CH365372A

CH365372A - Verfahren zur Herstellung von bis-tertiären Glykolen

Info

Publication number: CH365372A
Application number: CH5381157A
Authority: CH
Inventors: G Dr Stoll Willy; Bruno Dr Hofer
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-12-17
Filing date: 1957-12-17
Publication date: 1962-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von bis-tertiären Glykolen Bis-tertiäre Glykole der Formel (I)
EMI1.1
worin R1 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R2 die Methyl-oder Athylgruppe oder R, und R2 auch zusammen einen Alkylenrest mit 4-5 Kohlenstoffatomen und 4 Kohlenstoffatomen zwischen den beiden freien Valenzen und Rs einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei R3 mindestens 2 Kohlenstoffatome besitzt, wenn Ri fiir einen unverzweigten Alkylrest mit 1-3 C-Atomen steht, bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen eine ausgezeichnete hypnotische, narkotische, sedative und antikonvulsive Wirksamkeit. Oberdies kommen sie als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller Stoffe in Betracht.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Glykole, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein a-Hydroxyketon (a-Ketol) der Formel (II)
EMI1.2
mit einer mono-metallorganischen Acetylenverbindung kondensiert. Als solche Acetylenverbindungen kann man Monometallacetylide verwenden und in diesem Fall die Kondensation beispielsweise in flüssi- gem, trockenem Ammoniak oder in wasserfreien, organischen Lösungsmitteln, wie Methylal, Diäthyl- äther oder deren Gemisch, Formamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, durchführen. Von den Monometallacetyliden können insbesondere Monoalkalimetallacetylide verwendet werden, welche z.

B. in situ entweder vor der Reaktion durch Umsetzung von Acetylen mit den im Ammoniak gelösten Metallen oder während der Reaktion gebildet werden. Im letzteren Fall setzt man beispielsweise Acetylen mit dem a-Ketol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines fein suspendierten Alkalihydroxyds unter gewöhnlichem oder leicht er höhtem Druck, z. B. bei 1-1, 33 Atmosphären, um.

Als mono-metallorganische Acetylenverbindung kann man ferner auch ein Acetylenmonomagnesiumhalogenid verwenden und dieses mit einem a-Hy- droxy-keton der vorstehend definierten Formel (II), z. B. in einem Ather als Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umsetzen. Eine Suspension der Grignardkomponente in Tetrahydrofuran wird z. B. durch portionenweise Zugabe einer Lösung von Athyl- magnesiumbromid in Tetrahydrofuran zu einer ge sättigten Lösung von Acetylen in Tetrahydrofuran unter ständigem weiterem Einleiten von Acetylen erhalten (E. R. H. Jones, L. Skatteböl und M. C.

Whiting, J. Chem. Soc. 1956, 4765-68). Dabei erfolgt die weitere Zugabe von Magnesiumverbindung am besten erst nach beendigter Athanentwicklung und erneuter Sättigung des Reaktionsgemisches mit Acetylen, so dass letzteres stets im Überschuss vorhanden ist.

Die Anwesenheit einer freien Hydroxylgruppe in der Ketonkomponente hat naturgemäss zur Folge, dal3 sowohl z. B. Mono-metallacetylid, wie z. B. Acetylenmonomagnesiumhalogenid, in mindestens molarem Überschuss angewandt werden müssen.

Zu den als Ausgangsstoffe benötigten a-Ketolen der Formel (II), worin R2 und Rg durch die Methylgruppe verkörpert sind, gelangt man beispielsweise durch Kondensation von in Frage kommenden Me- thylketonen der Formel R,-CO-CH3 mit Alkalimetallacetyliden und Wasseranlagerung, z. B. in Gegenwart von Quecksilberoxyd und Schwefelsäure, an die so erhaltenen Athinyl-R,-methyl-carbinole.

Ferner sei die (von Billimoria et al., J. Chem. Soc.

1951, 3067, beschriebene) Umsetzung von entspre chenden a-Hydroxy-carbonsäuren mit Methyllithium erwähnt. a-KetoIe der Formel (II) sind ferner aus Ketonen der Formel R1COR2 erhältlich.

Diese werden zunächst in entsprechende Cyanhydrine übergeführt, deren Hydroxylgruppe zur Verschliessung beispielsweise acyliert oder mit Dihydropyran oder einem Vinyläther umgesetzt wird. Die so erhaltenen a-Acyloxy-, a-Tetrahydropyranyloxy-oder a- (a'-Alkoxy-äthoxy)-alkancarbonsäurenitrile lassen sich mit Alkylmagnesiumhalogeniden der Formel R3-Mg-Halogen zu Iminen umsetzen, aus welchen durch Hydrolyse die a-Hydroxyketone der Formel (II) erhältlich sind.

Als Beispiele solcher Verbindungen seien das 4-Methyl-4-hydroxy-pentanon- (3),
4-Methyl-4-hydroxy-hexanon- (3), 4-Athyl-4-hydroxy-hexanon- (3),
4-Methyl-4-hydroxy-heptanon- (3),
4,5-Dimethyl-4-hydroxy-hexanon- (3) sowie die 2-Cycloalkyl-2-hydroxy-butanone- (3) und 3-Cycloalkyl-3-hydroxy-pentanone- (4) mit 3-7 C-Atomen im Cycloalkylrest genannt.

Zu a-Ketolen der Formel (II), worin Ri und R2 zusammen einen der genannten Alkylenreste bedeuten und worin R3 durch die Methylgruppe verkörpert ist, gelangt man beispielsweise durch Kondensation von entsprechenden cycloaliphatischen Ketonen mit Alkalimetallacetyliden und Wasseranlagerung an die so erhaltenen Athinyl-cycloalkanole oder durch die (oben erwähnte) Umsetzung von entsprechenden K-Hydroxy-carbonsäuren mit Methyllithium ;

oder, falls R3 einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen verkörpert, durch Umsetzung von Cyanhydrinen geeigneter cycloaliphatischer Ketone (nach Verschlie ssung der Hydroxylgruppe wie oben beschrieben) mit entsprechenden niedermolekularen Alkylmagnesium- halogeniden zu Iminen, aus welchen durch Hydrolyse die entsprechenden a-Hydroxy-ketone der Formel (II) erhältlich sind. Als Beispiele solcher Verbindungen seien das 1-Acetyl-, 1-Propionyl-, 1-Buty- ryl-und l-Isobutyryl-cyclopentanol und das 1-Acetyl- 2-methyl-cyclopentanol genannt.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
In einen mit Kühler, Rührer, Toluolthermometer, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ausgerüsteten Rührkolben von 350 ml Inhalt fügt man zu 50 ml destilliertem Methylal und 50 ml trockenem Diäthyl- äther 50 g fein pulverisiertes Kaliumhydroxyd und leitet unter Rühren und Kühlen der Suspension auf -10 bis 0 Innentemperatur trockenes Acetylen bis zur Sättigung ein. Dann werden unter stärkerem Acetylanstrom innerhalb 10 Minuten 13,0 g 3,4-Di methyl-3-hydroxy-pentanon- (2) zutropfen gelassen, und anschliessend wird bei derselben Temperatur noch zwei Stunden unter weiterem Einleiten von Acetylen gerührt.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure lackmussauer gestellt, die Ather-Methylal Schicht abgetrennt und die saure, wässrige Lösung ausgeäthert. Die Atherextrakte und die Äther-Methylal-Schicht werden für sich allein oder vereinigt neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und von den Lösungsmitteln befreit. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes geht das 3,4,5-Trimethyl-3,4-dihydroxy-hexin- (1) unter 13 mm Druck bei 98-99 über.

Beispiel 2 a) 11,3 g n-Propyl-methyl-keton-cyanhydrin werden mit 7,2 g Vinyläthyläther versetzt. Dann fügt man 3-5 Tropfen ätherische Chlorwasserstofflösung zu, worauf eine deutliche Temperatursteigerung eintritt. Nach einstündigem Stehenlassen neutralisiert man die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumcarbonat und filtriert die anorganischen Salze ab.

b) In einem mit Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Stickstoff-tlberleitrohr versehenen Rührkolben von 350 ml Inhalt wird zum Athylmagnesiumbromid aus 2,9 g Magnesium und 15 g Athylbromid in 50 ml Äther in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren die nach a) erhaltene ätherische Lösung von a-Methyl-a-(cct-äthoxy-äthoxy)-valeronitri bei schwachem Sitherrückfluss zutropfen gelassen und das Reaktionsgemisch anschliessend fünf Stunden bei Siedetemperatur des Athers gerührt. Dann wird es unter Eiskühlung mit 50 ml Wasser zersetzt und mit 50 loiger Schwefelsäure kongosauer gestellt.

Hierauf destilliert man organische Anteile bis zu einem Siedepunkt von 60 ab und rührt die zurückbleibende Lösung 10-15 Stunden in einem Bad von 80 . Nach dem Erkalten äthert man aus, wäscht den Atherextrakt neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rück- stand wird im Vakuum destilliert.

Nach zweimaliger Rektifikation erhält man 4-Methyl-4-hydroxy heptanon- (3) vom Kpl2 7071 . c) In einem mit Kühler, Rührer, Thermometer, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter versehenen Rührkolben von 350 ml Inhalt fügt man zu 50 ml destilliertem Methylal und 50 ml trockenem Diäthyl- äther 50 g fein pulverisiertes Kaliumhydroxyd und leitet unter Rühren und Kühlen der Suspension bei -10 bis 0 Innentemperatur trockenes Acetylen bis zur Sättigung ein. Dann werden unter stärkerem Acetylenstrom innerhalb 10 Minuten 13,0 g 4-Me thyl-4-hydroxy-heptanon- (3) (Kp lz 70-71 ) zu- tropfen gelassen, und anschliessend wird bei derselben Temperatur noch zwei Stunden unter weiterem Ein leiten von Acetylen gerührt.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure lackmussauer gestellt, die Ather-Methylal-Schicht abgetrennt und die saure wässrige Lösung mit Ather extrahiert. Die Ätherextrakte und die Sither-l\tethylal-Schicht werden vereinigt und neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und von den Lösungsmitteln befreit. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes geht das 3-Äthyl-4-methyl-3, 4-dihydroxy-heptin- (1) unter 12 mm Druck bei 105-106 über.

In analoger Weise gelangt man, ausgehend vom Aceton-cyanhydrin, zum 3-Athyl-4-methyl-3, 4-di hydroxy-pentin- (l) vom Kpt5 8889O.

Beispiel 3 a) 9,9 g Methyl-äthyl-keton-cyanhydrin werden mit 20 ml destilliertem Acetanhydrid und 0,5 ml Acetylchlorid im Wasserbad auf etwa 50-60 erwärmt und dann eine halbe Stunde stehengelassen. Hierauf destilliert man das überschüssige Acetanhydrid und das Acetylchlorid im Vakuum ab und rektifiziert den Rückstand. Das a-Methyl-a-acetoxy- butyronitril geht unter 12 mm Druck bei 74-76 liber. b) und c) Eine ätherische Lösung von 14,1 Teilen dieser Verbindung wird in der im Beispiel 2 unter b) angegebenen Grignardreaktion anstelle der Lösung des a-Methyl-a-(a'-äthoxy-äthoxy)-valero- nitrils eingesetzt.

Analog Beispiel 2, b) und c) erhält man daraus das 3-Athyl-4-methyl-3, 4-dihydroxyhexin- (l) vom Kpl2 97980, Smp. 33-35 .

Beispiel 4 a) 11,3 g Diäthylketon-cyanhydrin und 8,4 g Dihydropyran werden mit 5 Tropfen ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei Erwärmung eintritt. Nach 10-15stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Ather ver dünnt, mit Bicarbonatlösung geschüttelt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vom Ather befreit. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man das a-Athyl-a-tetrahydropyranyloxy-butyronitril vom Kp3 1101142. b) und c) Eine ätherische Lösung von 19,7 g dieser Verbindung wird in der Grignardreaktion von Beispiel 2 unter b) eingesetzt und das Reaktionsprodukt hierauf nach c) weiterverarbeitet.

Auf diese Weise erhält man das 3,4-Diäthyl-3,4-dihydroxy hexin- (l) vom Kp 12 106-107 , Smp. 36-38 .

Beispiel 5
In einem mit Kühler, Rührer, Toluolthermometer, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ausgerüsteten Rührkolben von 350 ml Inhalt, der in einem Kohlendioxyd-Acetonbad unter-40 gekühlt wird, bringt man 100 ml trockenes Ammoniak. Bei-40 bis -50 werden zunächst 0,1 g krist. Ferrinitrat zugegeben und darauf 0,4 g Natrium. Nachdem die zunächst auftretende tiefblaue Färbung in Grau übergegangen ist, werden weitere 4,6 g Natrium in feinen Stückchen zugegeben. Wenn die tiefblaue Färbung wiederum nach Grau umgeschlagen hat, wird noch eine halbe Stunde weitergerührt. Hierauf werden etwa 5 Liter trockenes Acetylengas eingeleitet und dann unter weiterem Einleiten von Acetylen innerhalb 10 Minuten 12,8 g 1-Acetyl-cyclo- pentanol in 20 ml absolutem Ather zutropfen gelassen.

Nach beendetem Zutropfen wird eine Stunde unter ständigem Einleiten von Acetylen weitergerührt. Dann lässt man innerhalb von 10-15 Stunden die Temperatur auf etwa 20 steigen, wobei durch Zugabe von absolutem Ather die Masse rührbar gehalten wird.

Nun wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden unter Erwärmen am Äther-Rückfluss gerührt, dann bei 0 mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lö- sung versetzt und hydrolysiert und hierauf mit 50' /oiger Schwefelsäure kongosauer'gestellt. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nach dem Neutralwaschen und Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man das 3-Methyl-4,4-tetramethylen-3,4-dihydroxy-butin (1) vom Kpl4 122-124 , Smp. 6667 .

Beispiel 6
In einen mit Rührer, Kühler, Toluolthermometer, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter ausgerüsteten Kolben von 350 ml Inhalt, der in einem Kohlendioxyd-Aceton-Bad unter-40 gekühlt wird, gibt man 100 ml trockenes Ammoniak. Die nachfolgenden Umsetzungen werden bei Innentemperaturen zwischen-40 und-50 durchgeführt. Unter Rühren werden zuerst 0,1 g krist. Ferrinitrat, dann 0,4 g Natrium zugegeben. Nachdem die zunächst auftretende, tiefblaue Färbung in Grau übergegangen ist, werden nochmals 4,6 g Natrium in feinen Stückchen zugegeben. Nachdem wieder der Farbumschlag von Blau nach Grau eingetreten ist, wird eine halbe Stunde nachgerührt.

Hierauf werden etwa 5 Liter acetonfreies, trockenes Acetylen eingeleitet und darauf unter weiterem Einleiten von Acetylen innerhalb 15 Minuten 12,8 g 2-Cyclopropyl-2-hydroxy-butanon- (3), hergestellt aus Cyclopropyl-methyl-äthinyl-carbinol durch übliche Wasseraddition in Gegenwart von Quecksilbersalzen und Schwefelsäure (Siedepunkt ii : 60 ), in 20 ml absolutem Ather zugetropft. Nach beendeter Ketol-Zugabe wird während einer Stunde unter ständigem Einleiten von Acetylen nachgerührt.

Nun versetzt man das Reaktionsgemisch mit 20 g festem Ammoniumchlorid in fünf Portionen und lässt innert 10-15 Stunden die Temperatur auf etwa 20 steigen, wobei durch Zugabe von Äther die Masse rührbar gehalten wird. Dann werden die anorganischen Salze durch Zugabe der dazu nötigen Menge Wasser gelöst und die organische Schicht nach dem Neutralwaschen und Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert und die Fraktion vom Kp 11 97-104 mit Hilfe einer guten Kolonne rekti fiziert, wobei man das 3-Methyl-4-cyclopropyl-3, 4 dihydroxy-pentin- (l) vom Kplo 10311, n26o : 1,4822 erhält.

Beispiel 7
Eine Lösung von Athylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wird in üblicher Weise aus 7,0 g Magnesiumspänen, 32,0 g dest. Äthylbromid und 200 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff hergestellt. Die noch warme Grignardlösung wird in inerter Atmosphäre in einen Tropftrichter eines trockenen Rührkolbens von 11/2 1 Inhalt (ausgerüstet mit Kühler, Rührer, Thermometer und Acetyleneinleitrohr) dekantiert. In den Kolben gibt man 120 ml trockenes Tetrahydrofuran und leitet unter gutem Rühren acetonfreies Acetylengas bis zur Sättigung ein. Unter weiterem Acetyleneinleiten lässt man die Grignardlösung in ewa 5-ml-Portionen zufliessen, wobei jedesmal ein starkes Aufschäumen auftritt.

Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei 25 mit Acetylen gesättigt, worauf beim Abkühlen mit Hilfe eines Eisbades eine leicht rührbare Suspension des Athinylmagnesiumbromids in Tetrahydrofuran entsteht.

Hierauf wird unter Eiskühlung die Lösung von 14,4 g 3-Methyl-3-hydroxy-heptanon- (4) vom Kpl2 70-71 in 15 ml abs. Tetrahydrofuran innert 1, Stunde zugetropft. Die Acetyleneinleitung wird abgebrochen und der Kolbeninhalt während etwa 12-15 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 20") gerührt. Nun wird mit Ammoniumchlorid in üblicher Weise zersetzt, und nach der Vakuumdestillation des vom Tetrahydrofuran befreiten Rückstandes erhält man das 3-Methyl-4-äthinyl-3, 4-dihydroxy-heptan vom Kp 1 105-108 .

In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl-3- hydroxy-octanon- (4) vom Kp 2 85860 nach einer der vorstehend beschriebenen Athinylierung das 3-Methyl-4-äthinyl-3, 4-dihydroxy-octan vom Kip 12 117-120 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von bis-tertiären Glykolen der Formel (I) EMI4.1 worin Rl einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R2 die Methyl-oder Äthylgruppe oder Ri und R2 auch zusammen einen Alkylenrest mit 4-5 Kohlenstoffatomen und 4 Kohlenstoffatomen zwischen den beiden freien Valenzen und R3 einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei Rs ; mindestens 2 Kohlenstoffatome besitzt, wenn Ri für einen unverzweigten Alkylrest mit 1-3 C-Atomen steht, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Hydroxy-keton der Formel (II) EMI4.2 mit einer mono-metallorganischen Acetylenverbindung kondensiert.

UNTERANSPRUCHE l. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als mono-metallorganische Acetylenverbindung ein Monometallacetylid, insbesondere ein Monoalkalimetallacetylid, verwendet.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als mono-metallorganische Acetylenverbindung ein Acetylenmonomagnesiumhalogenid verwendet und die Umsetzung in einem Ather als Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran, durchführt.