Verfahren zur Herstellung von bis-tertiären Glykolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bis-tertiärer Glykole, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Bis-tertiäre Glykole der Formel
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worin Rt und R, Alkylreste mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und R3 einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen eine ausgezeichnete hypnotische und sedative Wirksamkeit. Überdies kommen sie als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller Stoffe in Betracht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Glykole ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Hydroxy-keton (a-Ketol) der Formel
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mit einer Metallacetylenverbindung kondensiert und das Kondensationsprodukt hydrolysiert. Man kann die Kondensation beispielsweise in flüssigem, trockenem Ammoniak oder in wasserfreien, organischen Lösungsmitteln, wie Methylal, Diäthyläther oder deren Gemisch, Formamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, durchführen. Als Metallacetylenverbindungen können beispielsweise Alkalimetallacetylide verwendet werden, welche zum Beispiel in situ entweder vor der Reaktion durch Umsetzung von Acetylen mit den in Ammoniak gelösten Metallen oder während der Reaktion gebildet werden.
Im letzteren Fall setzt man beispielsweise Acetylen mit dem a-Ketol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines fein suspendierten Alkalihydroxyds um.
Im weiteren kann man auch die a-Hydroxy-ketone mit Acetylenmonomagnesiumhalogeniden in einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel umsetzen. Eine Suspension der Grignardkomponente in Tetrahydrofuran wird zum Beispiel durch portionenweise Zugabe einer Lösung von iithylenmagne- siumbromid in Tetrahydrofuran zu einer gesättigten Lösung von Acetylen in Tetrahydrofuran unter ständigem weiterem Einleiten von Acetylen erhalten (E. R. H. Jones, L. Skatteböl und M. C. Whiting, J.
Chem. Soc. 1956, 4765-68). Dabei erfolgt die weitere Zugabe von Magnesiumverbindung zweckmässig erst nach beendigter Äthanentwicklung und erneuter Sättigung des Reaktionsgemisches mit Acetylen, so dass letzteres stets im Überschuss vorhanden ist.
Die Anwesenheit einer freien Hydroxylgruppe in der Ketonkomponente hat naturgemäss zur Folge, dass sowohl Metallacetylid wie Acetylenmagnesiumhalogenid in mindestens molarem Überschuss angewandt werden müssen.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II kann beispielsweise aus Ketonen der Formel R1-CO-R2 erfolgen. Diese werden zweckmässig zunächst in entsprechende Cyanhydrine übergeführt, deren Hydroxylgruppe zur Verschliessung beispielsweise acyliert oder mit Dihydropyran oder einem Vinyläther umgesetzt wird. Die so erhaltenen Verbindungen, also zum Beispiel a-Acyloxy-, a-Tetrahydropyranyloxy-oder a-(a' Alkoxy-äthoxy) -alkancarbonsäurenitrile lassen sich mit Alkylmagnesiumhalogeniden der Formel R3-Mg Halogen zu Iminen umsetzen, aus welchen durch Hydrolyse die a-Hydroxy-ketone der Formel II erhältlich sind.
Als Beispiele solcher Verbindungen seien das 4-Methyl-pentanol-(4)-on-(3), 4-Methylhexanol-(4)-on-(3), 4-Äthyl-hexanol-(4)-on-(3), 4 Methyl-heptanol- (4)-on- (3), 4,5-Dimethyl-hexanol- (4)-on-(3), 4-Methyl-octanol-(4)-on-(3) und 4,5,5- Trimethyl-hexanol-(4)-on-(3) genannt.
Beispiel 1 a) 11,3 g n-Propyl-methyl-keton-cyanhydrin werden mit 7,2 g Vinyläthyläther versetzt. Dann fügt man 3-5 Tropfen ätherische Chlorwasserstofflösung zu, worauf eine deutliche Temperatursteigerung eintritt.
Nach einstündigem Stehenlassen neutralisiert man die Reaktionslösung mit wasserfreiem Natriumcarbonat und filtriert die anorganischen Salze ab. b) In einem mit Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Stickstoffüberleitrohr versehenen Rührkolben von 350 ml Inhalt wird zum Athylmagnesium- bromid aus 2,9 g Magnesium und 15 g Athylbromid in 50 ml Äther in Stickstoffatmosphäre und unter Rühren die nach a) erhaltene ätherische Lösung von a-Methyl-a-(a'-äthoxy-äthoxy)-valeronitril bei schwachem Ätherrückfluss zutropfen gelassen und das Reaktionsgemisch anschliessend fünf Stunden bei Siedetemperatur des Ethers gerührt. Dann wird es unter Eiskühlung mit 50 ml Wasser zersetzt und mit 50prozentiger Schwefelsäure kongosauer gestellt.
Hierauf destilliert man organische Anteile bis zu einem Siedepunkt von 600 ab und rührt die zurückbleibende Lösung 10-15 Stunden in einem Bad von 800. Nach dem Erkalten äthert man aus, wäscht den 2ither- extrakt neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Nach zweimaliger Rektifikation erhält man 4-Methyl-heptanol-(4)-on-(3) vom Kpl2 70-71". c) In einem mit Kühler, Rührer, Thermometer, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter versehenen Rührkolben von 350 ml Inhalt fügt man zu 50 ml destilliertem Methylal und 50 ml trockenem Diäthyl äther 50 g feinpulverisiertes Kaliumhydroxyd und leitet unter Rühren und Kühlen der Suspension bei -10 bis 0" Innentemperatur trockenes Acetylen bis zur Sättigung ein.
Dann werden unter stärkerem Acetylenstrom innerhalb 10 Minuten 13,0 g 4-Methylheptanol-(4)-on-(3) (kit2 70710) zutropfen gelassen, und anschliessend wird bei derselben Temperatur noch zwei Stunden unter weiterem Einleiten von Acetylen gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure lackmussauer gestellt, die Ather-Methylal- Schicht abgetrennt und die saure wässrige Lösung mit Ather extrahiert. Die Ätherextrakte und die Ather Methylal-Schicht werden vereinigt und neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und von den Lösungsmitteln befreit.
Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes geht das 3-=aithyl-4-methyl-heptin- (1)-diol-(3,4) unter 12 mm Druck bei 105-106" über.
In analoger Weise gelangt man, ausgehend vom Acetoncyanhydrin, zum 3 -Athyl-4-methyl-pentin-( 1)- diol-(3,4) vom Kpt5 88890.
Beispiel 2
9,9 g Methyl-äthyl-keton-cyanhydrin werden mit 20 ml destilliertem Acetanhydrid und 0,5 ml Acetylchlorid im Wasserbad auf etwa 50600 erwärmt und dann eine halbe Stunde stehengelassen. Hierauf destilliert man das überschüssige Acetanhydrid und das Acetylchlorid im Vakuum ab und rektifiziert den Rückstand. Das a-Methyl-a-acetoxy-butyronitril geht unter 12 mm Druck bei 7/1 760 über.
Eine ätherische Lösung von 14,1 Teilen dieser Verbindung wird in der im Beispiel 1 angegebenen Grignardreaktion anstelle der Lösung des a-Methyl-a (a'-äthoxyäthoxy)-valero-nitrils eingesetzt. Analog Beispiel 1, b) und c) erhält man daraus das 3-Äthyl- 4-methyl-hexin-(l)-diol-(3,4) vom Kp12 97980 Smp. 33-35".
Beispiel 3
11,3 g Diäthylketon-cyanhydrin und 8,4 g Dihydropyran werden mit 5 Tropfen ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei Erwärmung eintritt. Nach l0-15stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Äther verdünnt, mit Bicarbonatlösung geschüttelt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vom Ather befreit.
Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man das a-Sithyl-a-tetrahydropyranyloxy-butyronitril vom Kp 110-114".
Eine ätherische Lösung von 19,7 g dieser Verbindung wird in der Grignardreaktion von Beispiel 1 unter b) eingesetzt und das Reaktionsprodukt hierauf nach c) weiterverarbeitet. Auf diese Weise erhält man das 3,4-Diäthyl-hexin-( 1)-diol-(3,4) vom Kpl9 106 bis 107 , Smp. 36380.