CH369130A - Procédé de préparation d'esters d'acides pyridine-carboxyliques - Google Patents
Procédé de préparation d'esters d'acides pyridine-carboxyliquesInfo
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Description
Procédé de préparation d'esters d'acides pyridine-carboxyliques La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters d'acides pyridine-carboxyliques, notamment d'esters de l'acide nicotinique.
Les esters de l'acide nicotinique jouent un rôle important comme intermédiaires dans la préparation de la nicotinamide, qui est particulièrement utile dans de nombreuses compositions pharmaceutiques. Jusqu'ici, on a préparé les esters de l'acide nicotini- que en faisant réagir l'acide nicotinique avec un al cool en présence de divers catalyseurs tels que l'acide sulfurique, des acides sulfoniques, etc.
Ces procédés impliquent donc les opérations additionnelles et les frais supplémentaires liés à l'obtention et/ou la sépa ration du catalyseur.
Le procédé de l'invention permet de préparer des esters utiles de l'acide nicotinique de façon plus sim ple et plus économique, avec de hauts rendements, par estérification directe et en l'absence de cataly seur.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on chauffe à reflux, en l'absence d'un cataly seur, un mélange comprenant un acide pyridine carboxylique et un alcool aliphatique d'au moins 5 atomes de carbone, tout en chassant l'eau de réac tion sous forme d'un azéotrope avec un liquide orga nique inerte sensiblement non miscible à l'eau et pré sentant un point d'ébullition inférieur à celui de l'al cool employé.
Ce procédé peut être mis en couvre dans une zone de réaction à laquelle est reliée une colonne de frac tionnement et un séparateur d'eau alimenté en li quide organique inerte, non miscible à l'eau, apte à former avec l'eau un azéotrope à point d'ébullition constant, effectuant ainsi une extraction continue de l'eau formée au cours de la réaction.
Du fait que l'on effectue la réaction au reflux, l'alcool et l'eau de réaction passent dans la colonne de fractionne- ment de laquelle l'alcool à point d'ébullition plus élevé retourne à la zone de réaction, alors que l'eau formée poursuit son trajet sous forme d'azéotrope eau-liquide organique vers un condenseur. Après le condenseur, on sépare l'eau dans un séparateur d'eau et à une basse température, à laquelle l'eau n'est pas soluble dans le liquide organique.
On utilise de préférence les alcools n-aliphatiques dont le point d'ébullition est supérieur à 1300 C. Le liquide organique inerte, sensiblement non miscible à l'eau, peut être le benzène, le toluène, le xylène ou le cyclohexane. <I>Exemple 1</I> On ajoute<I>125 g (1</I> mole) d'acide nicotinique dans un ballon contenant environ 500 ml (5 moles)
d'alcool n-hexylique. On fait bouillir à reflux les réactifs réunis à travers un séparateur d'eau chargé de benzène. On chasse l'eau formée sous forme d'azéotrope avec le benzène.
L'azéotrope eau-ben- zène passe dans une partie plus froide du séparateur d'eau où l'eau se sépare et on renvoie le benzène dans la zone de réaction. On poursuit l'ébullition à reflux pendant environ 12 heures à une température comprise entre 165 et<B>1700C,
</B> ou jusqu'à ce qu'un prélèvement donne une réaction négative de l'acide nicotinique libre. On effectue l'épreuve de l'acide nicotinique libre par extraction d'un échantillon avec du carbonate Ide sodium dilué, acidification de l'échantillon à l'acide sulfurique et addition de sulfate de cuivre penta-hydraté. On ramène alors le pH de l'échantil lon entre 3,5 et 4,
0 au moyen d'une solution de soude caustique. L'absence d'une formation notable de précipité indique que la réaction est terminée et qu'il ne subsiste plus d'acide nicotinique libre. Après s'être assuré de l'absence d'acide nicotini- que libre, on refroidit le mélange jusqu'à environ 60(l C, on chasse l'excès de n-hexanol par distillation, puis on sépare le nicotinate de n-hexyle par distilla tion.
On obtient 167 g de nicotinate de n-hexile bouillant à 1400 C (5 mm), soit un rendement de 81 %.
<I>Exemple 2:</I> On ajoute 125 g (1 mole) d'acide nicotinique dans un ballon contenant environ 400 ml d'alcool éthylbutylique. On fait bouillir à reflux les réactifs réunis à travers un séparateur d'eau chargé de ben zène. On poursuit l'ébullition à reflux pendant envi ron 22 heures à une température d'environ 160o <B>C</B> de la manière décrite à l'exemple 1. Au cours du chauffage à reflux, on extrait environ 14 ml d'eau formée.
Après s'être assuré de l'absence d'acide nicotini que par l'épreuve analytique de l'exemple 1, on re froidit le mélange jusqu'à environ 600 C et on chasse l'excès d'alcool éthylbutylique par distillation. On sé pare du résidu par distillation le nicotinate d'éthyl- butyle produit et on en obtient 42 g ou 66 % de la théorie.
<I>Exemple 3:</I> On ajoute 80g (0,65 mole) d'acide nicotinique dans un ballon contenant environ 250 ml d'alcool éthylhexylique et on fait bouillir à reflux les réactifs réunis à travers un séparateur d'eau chargé de ben zène, en procédant comme décrit à l'exemple 1. On poursuit l'ébullition à reflux pendant environ 8 heu res à une température d'environ 1700 C. Au cours de cette période, on extrait 12 ml d'eau formée.
Après que l'épreuve analytique décrite à l'exem ple 1 ait démontré l'absence d'acide nicotinique, on refroidit le mélange jusqu'à environ 60o C et on chasse par distillation l'excès d'alcool éthylhexylique. On sépare du résidu par distillation le nicotinate d'éthylhexyle produit, dont le point d'ébullition est de 150 C (5 mm), et on en obtient 130 g ou 89 % de la théorie.
<I>Exemple 4:</I> On ajoute 123 g (1 mole) d'acide nicotinique dans un ballon contenant environ 400 ml de n-octa- nol et on fait bouillir les réactifs réunis à travers un séparateur d'eau chargé de benzène, en procédant comme décrit à l'exemple 1. On poursuit l'ébullition à reflux pendant environ 22 heures à une tempéra ture d'environ<B>1700</B> C. Au cours de cette période de chauffage à reflux, 19 ml d'eau formée par l'estérifi cation sont extraits.
L'épreuve analytique de l'acide nicotinique libre, exécutée comme décrit à l'exemple 1, indique que pratiquement tout l'acide nicotinique est estérifié par le n-octanol, pour former le nicoti- nate de n-octyle. , <I>Exemple 5:
</I> On ajoute 27,2 kg d'acide nicotinique dans un distillateur électrique de 1331 contenant 1021 d'al cool 2-éthylhexylique. On fait bouillir à reflux les réactifs réunis pendant environ 30 heures à une tem pérature d'environ 160o C, à travers un séparateur d'eau chargé de benzène.
Lorsque la quantité théori que d'eau a été extraite et que l'épreuve analytique dénote l'absence d'acide nicotinique libre, on refroi dit le distillateur à 90 C et on chasse le benzène et l'excès d'alcool 2-éthylhexylique par distillation sous vide. On sépare du résidu par distillation le nicoti- nate de 2-éthylhexyle. On obtient 49,4 kg de pro duit (95 % de la théorie) bouillant à 1500 C (5 mm).
Dans les exemples ci-dessus, on détermine la du rée de la réaction d'estérification de l'acide nicotini- que par l'épreuve analytique, qui montre qu'il n'y a plus d'acide nicotinique libre. On peut cependant poursuivre l'ébullition à reflux pendant une durée plus longue sans porter préjudice à l'ester formé ou au rendement.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'esters d'acides pyridine- carboxyliques, caractérisé en ce que l'on chauffe à reflux, en l'absence d'un catalyseur, un mélange com prenant un acide pyridine carboxylique et un alcool aliphatique d'au moins 5 atomes de carbone, tout en chassant l'eau de réaction sous forme d'un azéotrope avec un liquide organique inerte sensiblement non miscible à l'eau et présentant un point d'ébullition inférieur à celui de l'alcool employé. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que, après le chauffage à reflux, on distille l'alcool non transformé et on isole du résidu l'ester d'acide pyridine carboxylique. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on utilise les matières de départ dans le rap port d'environ une mole dudit acide pour 5 moles dudit alcool. 3.Procédé selon la revendication, de préparation du nicotinate de n-hexyle, caractérisé en ce que ledit acide est l'acide nicotinique, en ce que ledit alcool est le n-hexanol, et en ce que ledit liquide organique est le benzène. 4.Procédé selon la revendication de préparation du nicotinate d'éthylbutyle, caractérisé en ce que le dit acide est l'acide nicotinique, en ce que ledit alcool est un éthyl-butanol, et en ce que ledit liquide orga nique est le benzène. 5. Procédé selon la revendication de préparation du nicotinate de 2-éthylhexyle, caractérisé en ce que ledit acide est l'acide nicotinique, en ce que ledit al cool est l'alcool 2-éthylhexylique, et en ce que ledit liquide organique est le benzène. 6.Procédé selon la revendication, de préparation du nicotinate d'octyle, caractérisé en ce que ledit acide est l'acide nicotinique, en ce que ledit alcool est le n-octanol, et en ce que ledit liquide organique est le benzène.
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