CH369461A - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     5-Fluor-uracil       Gegenstand der     Erfindung    ist ein Verfahren zur  Herstellung von     5-Fluor-uracil,    das dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man ein     Alkalisalz    der     Flaoressig-          säure    mit einem     Alkylierungsmittel    umsetzt, den er  haltenen     Fluoressigsäurealkylester    in Gegenwart eines       Alkalimetalls    oder einer     Alkalimetallverbindung    als  Kondensationsmittel mit einem     Oxalsäurediester     kondensiert,

   das erhaltene Salz des     Fluoroxalessig-          säurediesters    mit einem Äther von     Isothiohamstoff     oder     Pseudoharnstoff        kondensiert    und das erhaltene,  in     2-Stellung    die entsprechende     Äthergruppe    tragende       5-Fluor-6-carbalkoxy-uracil        hydrolysiert    und     de-          carboxyliert.     



  In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird als     Alkalisalz    vorzugsweise das Na  trium- oder     Kaliumsalz    verwendet. Es ist zweck  mässig, als     Alkylierungsmittel    einen     Alkylester    einer  anorganischen Mineralsäure, wie z. B.     Diäthylsulfat,          Methylbromid    oder     Äthyljodid,    zu verwenden. Die  Reaktion kann sowohl mit als auch ohne Lösungs  mittel durchgeführt     werden.    Man kann das Alkali  salz der     Fluoressigsäure    z.

   B. mit     Diäthylsulfat    er  hitzen und den entstandenen     Fluoressigsäureäthyl-          ester    zwecks Reinigung     destillieren.     



  Bei der Umsetzung des erhaltenen     Fluoressig-          säurealkylesters    mit dem     Oxalsäurediester    ist es  zweckmässig, dieselben Ester der     Fluoressigsäure     einerseits und der     Oxalsäure    anderseits zu ver  wenden. Als Kondensationsmittel können z. B. Ka  lium oder Natrium, oder     Alkalimetallalkoholate,     wie z. B.     Kaliumäthanolat    oder     Natriummethanolat,     verwendet werden.

   Zweckmässig wird der erhaltene       Fluoressigsäurealkylester    zusammen mit dem     Oxal-          säureester    und dem Kondensationsmittel in einem  wasserfreien     inerten        Lösungsmittel,    wie z. B.     Diäthyl-          äther    oder     Toluol,    erhitzt. Die erhaltenen Verbin-         dungen    können ohne weitere Reinigung für die  nächste Verfahrensstufe verwendet werden.  



  In der dritten Stufe des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird, wie gesagt, das erhaltene     Salz    des       Fluoroxalessigsäurediesters    mit einem Äther von       Isothioharnstoff    oder von     Pseudoharnstoff        cyclisiert.     Bevorzugte Äther sind die     Alkyläther,    wie z.

   B. der       Methyl    oder     Äthyläther,    und der     Benzyläther    des       Isothioharnstoffes        resp.    des     Pseudoharnstoffes.    Die  Reaktion wird vorteilhaft unter wasserfreien Bedin  gungen, zweckmässig in Gegenwart eines wasserfreien       inerten        Lösungsmittels,    wie z. B. Methanol oder  Äthanol, durchgeführt. Es wird empfohlen, das     Salz     des     Fluoroxalessigsäurediesters    in frisch bereitetem  Zustande, vorzugsweise innerhalb von zwei bis drei  Tagen nach Herstellung, zu verwenden.

   Zweckmässig  wird das Salz des     Fluoroxalessigsäurediesters    zusam  men mit einem     Säureadditionssalz    des Äthers von       Isothiohamstoff        resp.        Pseudoharnstoff    gleichzeitig mit  der zur Neutralisierung der Mineralsäure berechneten  Menge Alkali erhitzt.  



  Beispielsweise erhält man aus dem Salz eines       Fluoroxalessigsäurediesters    und einem Äther von       Isothioharnstoff    den entsprechenden Äther eines       2-Thio-5-fluor-orotsäureesters.    Die Hydrolyse dieses  Äthers kann nach an sich bekannten Methoden, z. B.  durch Erhitzen mit einer     wässrigen    Lösung einer Mi  neralsäure, z. B. mit     konzentrierter    Chlorwasserstoff  säure,     durchgeführt    werden. Man kann auch so vor  gehen, dass man den     verätherten    Ester durch Behand  lung mit einer     wässrigen    Lösung starker     Alkalien,     z.

   B. mit wässriger Kalilauge, verseift und anschlie  ssend durch Behandlung des entstandenen Alkali  salzes des entsprechenden Äthers der     2-Thio-5-fluor-          orotsäure        mit    einer     Mineralsäure,    z. B. konzentrierte       Chlorwasserstoff-    oder     Bromwasserstoffsäure,    hydro-           lysiert.        Man    erhält     5-Fluor-orotsäure,    die durch Um  kristallisierung aus Wasser oder aus einem     inerten     organischen Lösungsmittel gereinigt werden kann.

    Beim Erhitzen der     5-Fluor-orotsäure    bis zu ihrem       Schmelzpunkt    findet     Decarboxyherung    statt. Es ist  zweckmässig, die     Decarboxylierung    durch Lösen der       5-Fluor-orotsäure    in einem hochsiedenden Lösungs  mittel, wie     Diphenyl,        Diphenyloxyd    oder Mischun  gen davon, aufzulösen und die Lösung bis zur Be  endigung der Kohlendioxydbildung zu erhitzen. Das  erhaltene     5-Fluor-uracil    kann nach an sich bekann  ten Methoden, z. B. durch Umkristallisation aus  einem     inerten    Lösungsmittel oder durch Sublimation  im Vakuum, gereinigt werden.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren er  hältliche     5-Fluor-uracil    zeigt saure Eigenschaften und  lässt sich mit Basen in die entsprechenden     Salze    über  führen. Es ist     vorteilhaft,    solche Basen zu verwen  den, welche zu     nicht    toxischen     Salzen    führen, z. B.       Alkalimetallhydroxyde,        Erdalkalimetallhydroxyde,          Ammoniak    oder nicht toxische organische Basen, wie  z. B.     Äthanolamin.     



  Das erhaltene     5-Fluor-uracil    besitzt wertvolle  pharmakologische Eigenschaften, insbesondere keim  tötende, antimetabolische und     geschwürhemmende     Wirkungen.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Mischung von 200 g trockenem Natrium  salz der     Fluoressigsäure    und 442 g     Diäthylsulfat     werden     31/.z        Stunden    unter     Rückfluss    gekocht. Nach  Destillation der Reaktionsmischung erhält     man     177,3 g rohen     Äthylester    der     Fluoressigsäure    mit  einem Siedepunkt von 116-120 .

   Nach     nochmaliger     Destillation durch eine     Fraktionierkolonne    erhält  man den zwischen 114 und 118  siedenden     Äthyl-          ester    der     Fluoressigsäure.     



  47,6g     Kalium    werden in einem Gemisch von  880 ml     Toluol    und 190 ml Äthanol gelöst, und  300     ml    des     Toluol-Äthanol-Gemisches        abdestilliert.     Der eisgekühlten     Kaliumäthanolatlösung    werden  unter Stickstoff 355g     Diäthyloxalat    zugegeben. Zu  der entstandenen hellgelben Lösung werden inner  halb von 11/2 Stunden unter Kühlen und Rühren  135g     Äthylester    der     Fluoressigsäure        zugetropft.    Die  Mischung wird eine weitere Stunde unter Kühlung  gerührt und über Nacht stehengelassen.

   Nach dem       Abfiltrieren,    Waschen in     Diäthyläther    und Trocknen  im Vakuum erhält man das     Kaliumsalz    des Fluor  oxalessigsäure-diäthylesters.  



  Zu einer Lösung von 6,8g Natrium in 750 ml  Äthanol werden unter Stickstoff 72,5g     Kaliumsalz     des     Fluoroxalessigsäure    -     diäthylesters    und 54,6 g       S-Äthyl-isothioharnstoffbromid    gegeben. Die Mi  schung wird 2 Stunden in einer     Stickstoffatmosphäre     unter Rühren und     Rückfluss    gekocht und dann im  Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand  wird in 200     ml    Eiswasser gelöst und die Lösung mit  Kohle entfärbt und durch zweimalige Extraktion     mit     50 ml     Diäthyläther    von einem öligen Rückstand be  freit.

   Die     wässrige    Lösung wird     mit    Eis gekühlt und    durch Zusatz von 50 ml 19      /o        iger    wässriger Chlor  wasserstoffsäure auf     pH    2 gebracht. Das kristalli  sierte Produkt wird     abfiltriert,    mit Wasser chlorfrei  gewaschen und bei l00" getrocknet. Man erhält den       S-Äthyläther    des     2-Thio-5-fluor-orotsäureäthylesters     vom     Schmelzpunkt    166-167 . Durch     zweimalige     Umkristallisation aus     Toluol    erhält man eine reinere  Verbindung vom Schmelzpunkt 168-169 .  



  4 g des     S-Äthyläthers    von     2-Thio-5-fluor-orot-          säureäthylester    werden unter Stickstoff 4 Stunden  mit 70 ml konzentrierter wässriger Chlorwasser  stofflösung (37 /a) unter     Rückfluss    erhitzt. Nach  Abkühlen der Lösung wird die kristallisierte Säure       abfiltriert,    mit Wasser chlorfrei gewaschen und bei  100  getrocknet. Man erhält das Monohydrat der       5-Fluor-orotsäure,    welche unter     Decarboxylierung     bei 255      schmilzt.    Der Rückstand ist     5-Fluor-uracil,     das nach Verfestigung bei 278-279  schmilzt.

   Durch  Sublimation des     5-Fluor-orotsäuremonohydrates    bei  0,1 mm     erhält    man die wasserfreie Säure. Durch Um  setzung der     5-Fluor-orotsäure    (Monohydrat und freie  Säure) mit wässriger     Alkalilösung    erhält man das  entsprechende     Alkalisalz    dieser Säure.  



  Die     5-Fluor-orotsäure    kann auch wie folgt de  carboxyliert werden: Eine Suspension von 1 g des  Monohydrates von     5-Fluor-orotsäure    in 25 ml eines  Gemisches von     Diphenyl    und     Diphenyloxyd        ( Dow-          therm    AS>, Markenprodukt) wird so lange in     einer     Stickstoffatmosphäre unter     Rückfluss    erhitzt, bis kein       Kohlenstoffdioxyd    mehr entweicht. Nach Zusatz von  25 ml     Tetrachlorkohlenstoff    wird vom Gemisch ab  filtriert und mit     Tetrachlorkohlenstoff    gewaschen.

    Man erhält     5-Fluor-uracil    vom     Schmelzpunkt    281  bis 282 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Mischung von 100 g des nach Beispiel 1  erhältlichen     Kaliumsalzes    des     Fluoroxalessigsäure-          diäthylesters    und 57,2 g des Sulfates von     S-Methyl-          isothioharnstoff    wird in einer Stickstoffatmosphäre  mit einer Lösung von 44,3 g     Natriummethanolat    in  1100     ml    Methanol unter     Rückfluss    gekocht und wie  in Beispiel 1 aufgearbeitet.

   In diesem Fall findet eine       Umesterung    statt, und man erhält den     S-Methyl-          äther    des     2-Thio-5-fluor-orotsäuremethylesters    vom  Schmelzpunkt 195-197 . Das aus     Toluol    umkristal  lisierte Produkt schmilzt bei 199-20l . Die erhal  tene Verbindung wird in analoger Weise wie in  Beispiel 1 angegeben in     5-Fluor-uracil    übergeführt.

    <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 1,84g Natrium in 150 ml  Äthanol, 8,25 g des     Kaliumsalzes    von     Fluoroxal=          essigsäurediäthylester    und 5,57 g des Sulfates von       S-Methyl-isothioharnstoff    werden 2 Stunden unter       Rückfluss    gekocht und wie in Beispiel 1 aufgearbei  tet. Man erhält den     S-Methyläther    des     2-Thio-5-          fluor-orotsäureäthylesters    vom     Schmelzpunkt    177 bis  178 . Das aus     Toluol    umkristallisierte Produkt       schmilzt    bei 183-184 .

   Die erhaltene Verbindung  wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 angegeben  in     5-Fluor-uracil    übergeführt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz der Fluoressigsäure mit einem Alkylierungsmittelumsetzt, den erhaltenen Fluoressigsäurealkylester in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung als Kondensationsmittel mit einem Oxalsäurediester kondensiert,

   das erhaltene Salz des Fluoroxalessig- säurediesters mit einem Äther von Isothioharnstoff oder Pseudoharnstoff kondensiert und das erhaltene in 2-Stellung die entsprechende Äthergruppe tragende 5 - Fluor - 6 - carbalkoxy - uracil hydrolysiert und de- carboxyliert. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Natriumsalz der Fluor essigsäure mit einem Dialkylsulfat kocht. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den erhaltenen Alkylester der Fluoressigsäure mit einem Oxalsäureester in Ge genwart von Kalium in Diäthyläther erhitzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das frisch zubereitete Metall- salz von Fluoroxalessigsäurediester mit einem Säure additionssalz von Isothioharnstoff bzw. Pseudoharn stoff in Gegenwart von Alkali erhitzt.