CH369459A - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     5-Fluor-uracil       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     5-Fluor-uracil,    das dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man ein     Alkalisalz    der     Fluoressig-          säure    mit einem     Alkylierungsmittel    umsetzt, den er  haltenen     Fluoressigsäurealkylester    in     Gegenwart    eines       Alkalimetalls    oder einer     Alkalimetallverbindung    als  Kondensationsmittel mit einem     Ameisensäureester     kondensiert,

   das erhaltene Salz des     Hydroxymethy-          len-fluoressigsäureesters    mit einem Äther von     Iso-          thioharnstoff    kondensiert, das erhaltene, in     2-Stellung     die entsprechende     Thioäthergruppe    tragende     5-Fluor-          uracil    der Ätherspaltung unterwirft und das erhal  tene     2-Thio-5-fluor-uracil    mit einem Oxydationsmit  tel behandelt.  



  In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird als     Alkalisalz    vorzugsweise das Na  trium- oder     Kaliumsalz    verwendet. Es ist zweck  mässig, als     Alkylierungsmittel    einen     Alkylester    einer  anorganischen Mineralsäure, wie z. B.     Diäthylsulfat,          Methylbromid    oder     Äthyljodid,    zu verwenden. Die  Reaktion kann sowohl mit als auch ohne Lösungs  mittel durchgeführt werden. Man kann das Alkali  salz der     Fluoressigsäure    z.

   B. mit     Diäthylsulfat    er  hitzen und den entstandenen     Fluoressigsäureäthyl-          ester    zwecks Reinigung     destillieren.     



  Bei der Umsetzung des erhaltenen     Fluoressig-          säurealkylesters    mit dem     Ameisensäureester    ist es  zweckmässig, dieselben Ester der     Fluoressigsäure     einerseits und der Ameisensäure anderseits zu ver  wenden. Als Kondensationsmittel können z. B. Ka  lium oder Natrium, oder     Alkalimetallalkoholate,     wie z. B.     Kaliumäthanolat    oder     Natriummethanolat,     verwendet werden.

   Zweckmässig wird der erhaltene       Fluoressigsäurealkylester    zusammen mit dem     Amei-          sensäureester    und dem Kondensationsmittel in einem  wasserfreien     inerten    Lösungsmittel, wie z. B.     Diäthyl-          äther    oder     Toluol,    erhitzt. Die erhaltenen Verbin-         dungen    können ohne weitere     Reinigung    für die  nächste Verfahrensstufe verwendet werden.  



  In der dritten Stufe des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird, wie gesagt, das erhaltene     Metallsalz     des     Hydroxymethylenfluoressigsäureesters    mit einem  Äther von     Isothioharnstoff        cyclisiert.    Bevorzugte  Äther, sind die     Alkyläther,    wie z. B. der     Methyl-    oder       Athyläther    und der     Benzyläther    des     Isothioharnstoffs.     Die Reaktion wird     vorteilhaft    unter wasserfreien Be  dingungen, zweckmässig in Gegenwart eines wasser  freien,     inerten    Lösungsmittels, wie z.

   B.     Methanol     oder Äthanol, durchgeführt. Es wird empfohlen, das       Salz    des     Hydroxymethylen        fluoressigsäureesters        in     frisch bereitetem Zustande, vorzugsweise     innerhalb,     von zwei bis drei Tagen nach Herstellung, zu ver  wenden.

   Zweckmässig wird das     Salz    des     Hydroxy-          methylen-fluoressigsäureesters        zusammen    mit einem       Säureadditionssalz    des Äthers von     Isothioharnstoff     gleichzeitig mit der zur     Neutralisierung    der Mineral  säure berechneten Menge     Alkali    erhitzt.

   Die erhal  tenen Verbindungen sind     2-Thioäther    des     5-Fluor-          uracils.    Sie können in üblicher Weise durch     Um-          kristallisieren    aus     inerten        Lösungsmitteln    oder durch  Sublimation im Vakuum gereinigt werden.  



  In der vierten Stufe des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens wird der erhaltene     Äther    von     2-Thio-5-fluor-          uracil,    wie gesagt, der Ätherspaltung unterworfen.  Die Ätherspaltung kann durch Erwärmen mit wasser  freiem Halogenwasserstoff durchgeführt werden. Vor  teilhaft wird wasserfreier Jodwasserstoff verwendet.  Falls es sich um einen     Benzyläther    von     2-Thio-5-          fluor-uracil    handelt, kann auch wasserfreies     Alumi-          niumbromid    Verwendung finden.

   Das durch Äther  spaltung erhaltene     2-Thio-5-fluor-uracil    kann durch       Umkristallisieren    gereinigt werden.  



  Die Behandlung des erhaltenen     2-Thio-5-fluor-          uracils        mit    einem Oxydationsmittel     erfolgt    z. B. durch           Erhitzen    mit Wasserstoffperoxyd. Vorzugsweise  wird eine     konzentrierte        wässrige    Lösung von Wasser  stoffperoxyd verwendet. Das erfindungsgemäss erhal  tene     5-Fluor-uracil    kann z.

   B. durch Umkristallisa  tion aus einem     inerten        Lösungsmittel    oder durch  Sublimation im Vakuum gereinigt werden; dieses  zeigt saure Eigenschaften und lässt sich mit Basen  in die entsprechenden     Salze        überführen.    Es ist vor  teilhaft, solche Basen zu verwenden, welche zu nicht  toxischen Salzen führen, z. B.     Alkalimetallhydroxyde,          Erdalkalimetallhydroxyde,    Ammoniak oder nicht       toxische    organische Basen, wie z. B.     Äthanolamin.     



  Das erfindungsgemäss erhaltene     5-Fluor-uracil     besitzt     wertvolle    pharmakologische Eigenschaften,  insbesondere keimtötende,     antimetabolische    und     ge-          schwürhemmende    Wirkungen.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Mischung von 200 g trockenem Natrium  salz der     Fluoressigsäure    und 442 g     Diäthylsulfat     werden 31/2     Stunden    unter     Rückfluss    gekocht. Nach  Destillation der Reaktionsmischung     erhält        man     177,3 g rohen     Äthylester    der     Fluoressigsäure    mit  einem Siedepunkt von 116-120 . Nach nochmaliger  Destillation durch eine     Fraktionierkolonne    erhält  man den zwischen 114 und 118  siedenden     Äthyl-          ester    der     Fluoressigsäure.     



  In einen mit     Rührer,    Tropftrichter und Rück  flusskühler versehenen Kolben gibt man 880 ml ab  soluten     Diäthyläther    und 47,6 g     in        5-mm-Stücke     geschnittenes Kalium. Unter Rühren werden 220 ml  absolutes     Äthanol        zugetropft    und bis zur vollstän  digen Auflösung des     Kaliums    am     Rückfluss    erhitzt.

    In die eisgekühlte Lösung trägt man innerhalb von  21/2     Stunden    unter Rühren und Kühlen 135 g     Fluor-          essigsäureäthylester    und 96,4 g von frisch destillier  tem     Ameisensäureäthylester        ein.    Wenn alles einge  tragen ist, wird unter Kühlen noch eine Stunde ge  rührt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht  stehengelassen. Der gebildete     kristalline    Rückstand  wird     abgenutscht,        mit        Diäthyläther    gewaschen und  im Vakuum getrocknet.

   Man erhält das     Kaliumsalz     des     Hydroxymethylen-fluoressigsäureäthylesters.     



  Eine Mischung von 103,6 g frisch     hergestelltem          Kaliumsalz    des     Hydroxymethylen-fluoressigsäure-          äthylesters,    83,4 g des Sulfates von     S-Methyl-isothio-          harnstoff    und 32,5g     Natriummethanolat    wird unter  Rühren     in    1500     ml    absolutem Methanol unter       Rückfluss    erhitzt.

   Nach vorübergehender Lösung       wird    eine     Fällung        beobachtet.    Nach zweistündigem  Erhitzen unter     Rückfluss    wird das     Reaktionsgemisch     im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rück  stand mit 280     ml    Wasser behandelt. Das entstandene  Gemisch wird durch Kohle filtriert und das entfärbte  Filtrat durch Zusatz von     37'1/aiger    Chlorwasserstoff  säure schwach kongosauer gestellt. Die gebildeten  Kristalle werden     abfiltriert,    mit Wasser     sulfatfrei    ge  waschen und bei 100  getrocknet.

   Man erhält den  rohen     S-Methyläther    von     2-Thio-5-fluor-uracil    vom       Schmelzbereich    202-221 . Nach dem Lösen in    2035     ml    siedendem     Äthylacetat    und Abkühlen auf  -20      schmilzt    das Produkt bei 230-237 . Nach  weiterem     Umkristallisieren    aus Wasser steigt der       Schmelzpunkt    auf 241-243 .  



  Eine Lösung von 5 g des so erhaltenen     S-Methyl-          äthers    von     2-Thio-5-fluor-uracil    in 128 ml Essigsäure  und 32 ml     Essigsäureanhydrid    wird gerührt und  unter     Rückfluss    erhitzt. Man gibt tropfenweise eine  Lösung von 8 ml     55'11/uiger    wässeriger     Jodwasser-          stoffsäure    in 120 ml Essigsäure und 40 ml Essig  säureanhydrid zu. Wenn alles zugegeben ist, erhitzt  man noch eine Stunde unter     Rückfluss.    Dann engt  man die Reaktionsmischung im Vakuum bis zu  einem Volumen von 20 ml ein und kühlt das Kon  zentrat auf 0  ab.

   Die entstandenen Kristalle werden       abfiltriert    und mit einem Gemisch von Essigsäure  und     Petroläther    und nachher mit     Petroläther    gewa  schen. Man erhält 2 -     Thio    - 5 -     fluor-uracil    vom       Schmelzpunkt    219-221 . Nach     zweimaligem        Um-          kristallisieren    aus Wasser steigt der     Schmelzpunkt     auf     225-22611.     



  Einer Lösung von 0,614 g des so erhaltenen       2-Thio-5-fluor-uracils    in 19 ml Wasser werden 3 ml       30 /aigen    Wasserstoffperoxyds zugesetzt. Die Mi  schung wird in Eis gekühlt und langsam mit 3     ml     5n     Natriumhydroxyd    versetzt. Nach dem allmähli  chen Erwärmen bis zu Zimmertemperatur wird die  Reaktionsmischung für 11/2 Stunden unter     Rückfluss     erhitzt, auf ein Volumen von 4 ml eingeengt, ge  kühlt, mit 0,5     ml        konzentrierter        Chlorwasserstoff-          säure    sauer gestellt und zur Trockne eingedampft.

    Der kristalline Rückstand     wird    viermal mit 5 ml       Methanol        extrahiert,    die     Methanolextrakte    einge  dampft und der Rückstand in 0,5     mi    heissem Wasser  gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert rohes     5-Fluor-          uracil    vom Schmelzpunkt 258 . Nach Umkristallisa  tion steigt der Schmelzpunkt auf 274 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 43 g von nach den Angaben  in Beispiel 1 frisch hergestelltem     Kaliumsalz    von       Hydroxymethylen-fluoressigsäureäthylester,    50,6 g  des     Chlorides    von     S-Benzyl-isothioharnstoff    und  13,5g     Natriummethanolat    in 640 ml Methanol wird  2 Stunden unter Rühren und     Rückfluss    erhitzt. Die  Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne  eingedampft und der Rückstand in 220 ml Wasser  aufgenommen.

   Es entsteht eine trübe Lösung, die  durch Zusatz von 12 ml 2n Natronlauge     phenol-          phthaleinalkalisch    gemacht und anschliessend     dreimal     mit 60 ml     Diäthyläther    ausgezogen wird. Die wässe  rige Schicht wird     mit    16     ml    konzentrierter wässeriger       Chlorwasserstoffsäure        angesäuert    und     mit    Eis ge  kühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden     abfiltriert     und nacheinander mit Wasser und     Diäthyläther     chlorfrei gewaschen.

   Der entstehende     S-Benzyläther     von     2-Thio-5-fluor-uracil        schmilzt    zwischen 180 bis  189 . Nach zweimaligem     Umkristallisieren    aus  Äthanol steigt der     Schmelzpunkt    auf 216-218 .  



  Einer Lösung von 4,3 g wasserfreiem Alumi-           niumbromid    in 28 ml trockenem     Toluol    werden unter  Rühren 3,65 g des so erhaltenen     S-Benzyläthers    von       2-Thio-5-fluor-uracil    zugegeben. Die Mischung wird  unter ständigem Rühren 6 Stunden auf 60  erhitzt,  dann auf 25  abgekühlt. Nach Zusatz von 5     ml     Wasser entsteht eine ölige Schicht, die nach 30 Mi  nuten Rühren kristallisiert. Die     Kristalle    werden ab  filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in 30     ml     heisser     1n        Chlorwasserstoffsäure    gelöst.

   Die     Lösung     wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal  mit je 16 ml     Butanol    extrahiert. Die vereinigten  Extrakte werden abgedampft. Man erhält     2-Thio-5-          fluor-uracil    vom     Schmelzpunkt    209-211o. Nach       zweimaligem        Umkristallisieren    aus Wasser steigt der  Schmelzpunkt auf 221-223 . Das     2-Thio-5-fluor-          uracil    kann nach den Angaben in Beispiel 1 in       5-Fluor-uracil    übergeführt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz der Fluoressigsäure mit einem Alkylierungsmittelumsetzt, den erhaltenen Fluoressigsäureester in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung als Kondensationsmittel mit einem Ameisensäureester kondensiert, das erhaltene Salz des Hydroxymethylen- fluoressigsäureesters mit einem Äther von Isothio- harnstoff kondensiert,

   das erhaltene, in 2-Stellung die entsprechende Thioäthergruppe tragende 5 Fluor- uracil der Ätherspaltung unterwirft und das erhaltene 2-Thio-5-fluor-uracil mit einem Oxydationsmittel be handelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das Natriumsalz der Fluor essigsäure mit einem Dialkylsulfat kocht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den erhaltenen Alkylester der Fluoressigsäure mit einem Ameisensäureester in Ge genwart von Kalium in Diäthyläther erhitzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das frisch zubereitete Salz des Hydroxymethylen-fluoressigsäureesters mit einem Säureadditionssalz von Isothioharnstoff in Gegen wart von Alkali erhitzt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den erhaltenen Äther von 2-Thio-5-fluor-uracil durch Erwärmen mit wasser freiem Halogenwasserstoff spaltet.