CH366048A - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von     5-Fluor-uracil       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     5-Fluor-uracil,    das dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man ein     Alkalisalz    der     Fluoressig-          säure    mit einem     Alkylierungsmittel    umsetzt, den er  haltenen     Fluoressigsäureester    in Gegenwart eines       Alkalimetalls    oder einer     Alkalimetallverbindung    als  Kondensationsmittel mit einem     Ameisensäureester     kondensiert,

   das erhaltene     Salz    des     Hydroxymethy-          len-fluoressigsäureesters    mit einem Äther von     Isothio-          harnstoff    oder von     Pseudoharnstoff    kondensiert und  das erhaltene, in     2-Stellung    die entsprechende Äther  gruppe tragende     5-Fluor-uracil        hydrolysiert.     



  In der ersten Stufe des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens wird ein     Alkalisalz,    vorzugsweise das Na  trium- oder     Kaliumsalz    der     Fluoressigsäure,    mit  einem     Alkylierungsmittel    umgesetzt. Es ist zweck  mässig, als     Alkylierungsmittel    einen     Alkylester    einer  anorganischen Mineralsäure, wie z. B.     Diäthylsulfat,          Methylbromid    oder     Äthyljodid,    zu verwenden. Die  Reaktion kann sowohl mit als auch ohne Lösungs  mittel durchgeführt werden.

   Vorzugsweise wird das  erhaltene     Salz    der     Fluoressigsäure    mit     Diäthylsulfat     erhitzt und der entstandene     Fluoressigsäureäthylester     zwecks Reinigung destilliert.  



  Zweckmässig werden bei der die zweite Stufe des  erfindungsgemässen Verfahrens darstellenden Kon  densation die     Alkylester    der     Fluoressigsäure    einer  seits und der Ameisensäure anderseits mit gleichen       Alkylgruppen    verwendet. Als     Kondensationsmittel     können z. B. Kalium oder Natrium oder Alkali  metallalkoholate, wie z. B.     Kaliumäthanolat    oder       Natriummethanolat,    verwendet werden. Der erhaltene       Fluoressigsäureester    wird zweckmässig zusammen mit  dem     Ameisensäureester    und dem Kondensationsmittel  in einem wasserfreien     inerten    Lösungsmittel, wie  z.

   B.     Diäthyläther    oder     Toluol,        erhitzt.    Die erhaltenen    Verbindungen können ohne weitere Reinigung     für    die  nächste     Verfahrensstufe    verwendet werden.  



  In der dritten Stufe des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird das erhaltene     Alkahmetallsalz    des ent  sprechenden     Hydroxymethylen-fluoressigsäureesters,     wie gesagt,     mit    einem     Äther    von     Isothiohamstoff    oder  von     Pseudohamstoff        cyclisiert.    Bevorzugte Äther sind  die     Alkyläther,    wie z.

   B. der     Methyl-    oder     Äthyläther,     und der     Benzyläther    des     Isothiohamstoffes    respektive  des     Pseudoharnstoffes.    Die     Reaktionwird    unterwasser  freien Bedingungen zweckmässig in Gegenwart eines  wasserfreien     inerten    Lösungsmittels, wie z. B. Methanol  oder Äthanol, durchgeführt. Es wird empfohlen, das  erhaltene     Salz    des     Hydroxymethylen-fluoressigsäure-          esters        in    frisch bereitetem Zustande, vorzugsweise  innerhalb von zwei bis drei Tagen nach Herstellung,  zu verwenden.

   Zweckmässig wird das Salz des     Hy-          droxymethylen-fluoressigsäureesters    zusammen mit  einem     Säureadditionssalz    des Äthers von     Isothio-          harnstoff        resp.        Pseudoharnstoff    gleichzeitig mit der  zur Neutralisierung der Mineralsäure berechneten  Menge Alkali erhitzt.

   Die erhaltenen entsprechenden       2-Äther    oder     2-Thioäther    des     5-Fluor-uracils    kön  nen in üblicher Weise durch     Umkristallisieren    aus       inerten        Lösungsmitteln    oder durch Sublimation im  Vakuum gereinigt werden.  



  Die Hydrolyse des erhaltenen     2-Thioäthers    von       2-Thio-S-fluor-uracil    erfolgt z. B. durch     Erhitzen    mit  einer wässerigen Lösung einer Mineralsäure, wie z. B.  konzentrierte     Chlorwasserstoffsäure.    Das     anfallende          5-Fluor-uracil    kann z. B. durch     Umkristallisieren    aus       inerten        Lösungsmitteln    oder durch     Sublimation    im  Vakuum, gereinigt werden.  



  Der erhaltene Äther des     2-Oxy-5-fluor-uracils     wird ebenfalls z. B. durch     Erhitzen    mit einer wässe  rigen Lösung einer Mineralsäure, z. B. konzentrier  ter wässeriger     Chlorwasserstoffsäure,        hydrölysiert.         Zur Reinigung kann das gebildete     5-Fluor-uracil    aus  einem     inerten    Lösungsmittel umkristallisiert oder im  Vakuum     sublimiert    werden.  



  Das nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  hältliche     5-Fluor-uracil    zeigt saure Eigenschaften und  lässt sich mit Basen in die entsprechenden Salze über  führen. Es ist     vorteilhaft,    solche Basen zu verwen  den, welche zu nicht toxischen Salzen führen, z. B.       Alkalimetallhydroxyde,        Erdalkalimetallhydroxyde,     Ammoniak oder nicht toxische organische Basen, wie  z. B.     Äthanolamin.     



  Das erfindungsgemäss erhaltene     5-Fluor-uracil    be  sitzt     wertvolle    pharmakologische Eigenschaften, ins  besondere keimtötende, antimetabolische und     ge-          schwürhemmende    Wirkungen.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Mischung von 200 g trockenem Natrium  salz der     Fluoressigsäure    und 442 g     Diäthylsulfat    wer  den 31/2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Nach  Destillation der Reaktionsmischung erhält man  177,3 g rohen     Äthylester    der     Fluoressigsäure    mit  einem Siedepunkt bei 116-120 . Nach nochmaliger  Destillation durch eine     Fraktionierkolonne    erhält  man den zwischen 114 und 118  siedenden     Äthyl-          ester    der     Fluoressigsäure.     



  In einen mit     Rührer,    Tropftrichter und     Rückfluss-          kühler    versehenen Kolben gibt man 880 ml absoluten       Diäthyläther    und 47,6 g in 5 mm Stücke geschnit  tenes Kalium. Unter Rühren werden 220 ml abso  lutes Äthanol     zugetropft    und bis zur vollständigen  Auflösung des Kaliums am     Rückfluss    erhitzt. In die  eisgekühlte Lösung trägt man     innerhalb    von 21/2  Stunden unter Rühren und Kühlen 135 g des erhal  tenen     Fluoressigsäureäthylesters    und 96,4 g von  frisch     destilliertem        Ameisensäureäthylester    ein.

   Wenn       alles    eingetragen ist, wird unter Kühlen noch eine  Stunde     gerührt    und dann das     Reaktionsgemisch     über Nacht stehengelassen. Der gebildete kristalline  Rückstand wird     abgenutscht,    mit     Diäthyläther    ge  waschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält  das     Kaliumsalz    des     Hydroxymethylen-fluoressigsäure-          äthylesters.     



  Eine Mischung von 103,6 g frisch hergestelltem       h        aliumsalz    des     Hydroxymethylen    -     fluoressigsäure-          äthylesters,    83,4 g des Sulfats von     S-Methyl-isothio-          harnstoff    und 32,5g     Natriummethanolat    wird unter  Rühren in 1500 ml absolutem Methanol unter Rück  fluss erhitzt. Nach vorübergehender Lösung wird eine  Fällung beobachtet. Nach zweistündigem Erhitzen  unter     Rückfluss    wird das Reaktionsgemisch im Va  kuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand  mit 280 ml Wasser behandelt.

   Das entstandene Ge  misch wird durch Kohle     filtriert    und das entfärbte  Filtrat durch Zusatz von     37o/oiger    Chlorwasserstoff  säure schwach kongosauer gestellt. Die gebildeten  Kristalle werden     abfiltriert,    mit Wasser     sulfatfrei    ge  waschen und bei 100  getrocknet. Man erhält den  rohen     S-Methyl-thioäther    von     2-Thio-5-fluor-uracil     vom     Schmelzbereich    202-221 .

   Nach dem Lösen    in 2035 ml siedendem     Äthylacetat    und Abkühlen  auf -20      schmilzt    das Produkt bei     230-237 .    Nach  weiterem     Umkristallisieren    aus Wasser steigt der  Schmelzpunkt auf 241-243 .  



  Eine Lösung von 10 g des so erhaltenen     S-Methyl-          thioäthers    von     2-Thio-S-fluor-uracil    vom Schmelz  punkt 230-237  in 150 ml     37o/oiger    wässeriger       Chlorwasserstoffsäure    wird unter Stickstoff vier  Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Das Reaktions  gemisch wird im Vakuum abgedampft und der bräun  liche kristalline Rückstand aus Wasser umkristalli  siert. Das Produkt wird durch Sublimation im Va  kuum bei etwa 190 /0,1 mm weitergereinigt. Man  erhält farbloses oder rötlich kristallines     5-Fluor-uracil     vorn Schmelzpunkt 282-283  (unter Zersetzung).

    <I>Beispiel 2</I>  In einen mit     Rührer,        Rückflusskühler,    Tropftrich  ter,     Thermometer    und     Zuführrohr,    durch welches ein  ständiger Stickstoffstrom zugeführt wird, versehenen  Kolben gibt man 880 ml     Toluol    und 47,6 g Kalium.  Die Mischung wird auf etwa 80  erhitzt, bis das  Kalium     schmilzt.    Durch Rühren wird das Metall  fein verteilt. 190 ml Äthanol werden so     zugetropft,     dass die Mischung leicht siedet. Wenn alles eingetra  gen ist, wird weitererhitzt, bis alles Kalium in Lö  sung gegangen ist.

   Etwa 250 ml des     Toluol-Äthanol-          Gemisches    werden abgedampft und die Lösung in  einem Eisbad gekühlt, wobei ein Teil des gebildeten       Kaliumäthanolats    ausfällt. Nach Zugabe von 146 g  über     Calciumcarbonat        destilliertem    Ameisensäure  methylester erhält man eine farblose Lösung. Unter  Kühlen und Rühren gibt man innerhalb von 2 Stun  den 135 g des nach Beispiel 1 erhaltenen     Fluoressig-          säureäthylesters    zu. Die Reaktionsmischung wird eine  weitere Stunde in einem Eisbad gerührt und dann  bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.

    Die beinahe farblosen Kristalle werden     abfiltriert,     mit     Äther    gewaschen und im Vakuum bei Zimmer  temperatur getrocknet. Man erhält das     Kaliumsalz     des     Hydroxymethyl,n-fluoressigsäureäthylesters.     



  Zu einer Lösung von 6,7g Natrium in 720 ml  absolutem Äthanol gibt man in einen mit     Rührer     und     Rückflusskühler    versehenen Kolben 50 g des       Kaliumsalzes    des     Hydroxymethylen-fluoressigsäure-          äthylesters    und 53,6 g des     Bromids    von     S-Äthyl-iso-          thioharnstoff.    Nach     vorübergehender    Lösung findet  Kristallisation statt. Die Mischung wird noch zwei  Stunden unter Rühren und     Rückfluss    auf einem  Wasserbad erhitzt.

   Der Alkohol wird im Vakuum       abgedampft    und der Rückstand in 140 ml Wasser  gelöst. Die Lösung wird durch Kohle     filtriert,    in  einem Eisbad gekühlt und mit 22 ml     konzentrierter          Chlorwasserstoffsäure    kongosauer gestellt. Die kristal  line Fällung wird     abfiltriert,    mit Wasser chlorfrei ge  waschen und bei     100^    getrocknet. Man erhält den       2-Äthvl-thioäther    des     2-Thio-5-fluor-uracils    vom       Schmelzpunkt    175-179 .

   Nach     Umkristallisieren    aus  heissem     Essigsäureäthvlester    erhält man Kristalle vom  Schmelzpunkt 189-190 . Durch     Verseifung    nach den      Angaben von Beispiel 1 erhält man das     5-Fluor-          uracil.     



  <I>Beispiel 3</I>  Einer Mischung von 17,3 g von nach den An  gaben in Beispiel 2 frisch hergestelltem     Kaliumsatz     von     Hydroxymethylen-fluoressigsäureäthylester,    18,5 g       Bromid    von     S-Äthyl-isothioharnstoff    und einer Lö  sung von 2,3g Natrium in 250 ml absolutem Äthanol  wird unter Rühren und     Rückfluss    zwei Stunden er  hitzt. Die Reaktionsmischung ist eine Suspension von  gelblichen Kristallen und wird im Vakuum     zur     Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird in 80 ml  warmem Wasser gelöst, die Lösung durch Kohle fil  triert, das Filtrat eisgekühlt und durch Zusatz von  konzentrierter     Chlorwasserstoffsäure    schwach kongo  sauer gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden ab  filtriert, mit Wasser     bromidfrei    gewaschen und bei  100  getrocknet. Man erhält den     S-Äthyl-thioäther     von     2-Thio-5-fluor-uracil,    der zwischen 164 und  175      schmilzt.    Nach Reinigung durch Umkristallisa  tion aus     Toluol    weist das reine Produkt einen  Schmelzpunkt von 181-185  auf.

   Nach weiterem       Umkristallisieren    aus     Essigsäureäthylester    steigt der       Schmelzpunkt    auf     192-193 .     



  Eine Lösung von 0,52 g des erhaltenen     Thio-          äthers    in 10 ml konzentrierter wässeriger Chlor  wasserstoffsäure wird     41/2    Stunden unter     Rückfluss     gekocht. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum  abgedampft und der kristalline Rückstand aus 4 ml  Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wer  den nacheinander mit kaltem Wasser und mit Metha  nol gewaschen. Man erhält     5-Fluor-uracil    vom  Schmelzpunkt 281-282  (unter Zersetzung). Nach  Sublimation im Vakuum (0,1 mm, 190      Badtempe-          ratur)    steigt der Schmelzpunkt auf 282-283 .  



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung von 11 g des nach Beispiel 1 er  haltenen Kaliumsatzes von     Hydroxymethylen-fluor-          essigsäureäthylester,    7,05g Hydrochlorid von     O-Me-          thyl-pseudoharnstoff    und 3,78g     Natriummethanolat     in 200 ml Methanol werden zwei Stunden unter  Rühren und     Rückfluss    erhitzt.

   Die entstehende trübe  Lösung wird im Vakuum     zur    Trockne eingedampft,  der Rückstand in 18 ml Wasser aufgenommen, die  Lösung von ungelöstem Material     abfiltriert,    in Eis    gekühlt und durch     Zusatz    von 2,2 ml     konzentrierter          Chlorwasserstoffsäure    kongosauer gestellt. Die gebil  deten Kristalle werden     abfiltriert    und nacheinander  mit Wasser und mit     Diäthyläther    gewaschen. Man  erhält den     2-Methyläther    von     5-Fluor-uracil    vom       Schmelzpunkt    190-192 .

   Nach zweimaligem Um  kristallisieren aus Wasser steigt der     Schmelzpunkt    auf  206-207 .  



  50 g des so erhaltenen     2-Methyläthers    von       2-Oxy-5-fluor-uracil    werden vier Stunden in einer  Stickstoffatmosphäre mit 5 ml konzentrierter wässe  riger     Chlorwasserstoffsäure    erhitzt. Die Lösung     wird     zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser  aufgenommen und wieder eingedampft. Man erhält       5-Fluor-uracil    vom     Schmelzpunkt    282-283 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil, da durch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz der Fluoressigsäure mit einem Alkylierungsmittel um setzt, den erhaltenen Fluoressigsäureester in Gegen wart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallver- bindung als Kondensationsmittel mit einem Ameisen säureester kondensiert,

   das erhaltene Salz des Hy- droxymethylen-fluoressigsäureesters mit einem Äther von Isothioharnstoff oder von Pseudoharnstoff kon densiert und das erhaltene, in 2-Stellung die entspre chende Äthergruppe tragende 5-Fluor-uracil hydro- lysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Thioäther von 2-Thio-5- fluor-uracil mit wässeriger Mineralsäure behandelt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Natriumsalz der Fluor essigsäure mit einem Dialkylsulfat kocht. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den erhaltenen Alkylester der Fluoressigsäure mit einem Ameisensäureester in Ge genwart von Kalium in Diäthyläther erhitzt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das frisch gebildete Salz des FIydroxymethylen-fluoressigsäureesters mit einem Säureadditionssalz von Isothioharnstoff bzw. Pseudo- harnstoff in Gegenwart von Alkali erhitzt.