Verfahren zur Herstellung neuer 21-Hemidicarbonsäureester von im Ring A ungesättigten 3,20-Dioxo-21-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 21-Halbester von im Ring A ungesättigten 3,20-Dioxo-21-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe mit Dicarbonsäuren der Formel HOOC-(CH.- O-CH,)"-COOH, wobei n eine ganze Zahl von 1-10 bedeutet.
Besondere Bedeutung kommt den genannten 21- Hemidicarbonsäureestern von Desoxycorticosteron, Cortison, Hydrocortison, 9a-Fluor-cortison, 9a-Fluor-hydrocortison, Aldosteron, 1-Dehydro-cortison, 1-Dehydro-hydrocortison, 1-Dehydro-9a-fluor-hydrocortison und -cortison, 1-Dehydro-9a-iluor-16a-hydroxy-hydro- cortison und -cortison,
1-Dehydro-6a-methyl-hydrocortison und -cortison, 1-Dehydro-6a-chlor- und -6a-fluor-hydrocortison und -cortisan, 1-Dehydro-6a,9a-difluor- und -6a,9a-dichlor- 16a-methyl- und -161i-methyl-hydrocortison und -cortison, 1-Dehydro-6a-chlor-9a-fluor-16a-methyl- und -16/3-methyl-hydrocortison und -cortison,
6cx-Fluor-16a-methyl- und -16/3-methyl-hydro- cortison und -cortison, 6a-Chlor-16a-methyl- und -16;3-methyl-hydro- cortison und -cortison, 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl- und -16ss-me- thyl-hydrocortison und -cortison und 1-Dehydro-aldosteron zu.
Diese neuen Ester besitzen eine hohe Neben nierenhormonwirkung und sind bei der Behandlung zahlreicher pathologischer Zustände nützlich, unter andern von solchen, die eine entzündungsmildernde Therapie oder sogar eine lebenserhaltende Behand lung bei Ausfallerscheinungen erfordern. Ein beson derer Vorteil der Verfahrensprodukte besteht darin, dass sie mit organischen oder anorganischen Basen neutral reagierende, verhältnismässig stabile wässrige Lösungen der entsprechenden Salze bilden, und deshalb in wässriger Lösung appliziert werden kön nen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Dicarbonsäuren der Formel HOOC-(CH2 O-CHz)"-COOH, wobei n eine ganze Zahl von 1-10 bedeutet, oder ihre funktionellen Derivate, wie Halogenide, Ester, Anhydride und Salze, mit im Ring A ungesättigten 3,20-Dioxo-21-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe oder ihren reaktionsfähigen funktionellen 21-Deriva- ten, insbesondere Halogeniden, umsetzt.
Die Um setzung kann in An- oder Abwesenheit von Ver dünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln vor sich gehen, und die erhaltenen 21-Hemidicarbon- säureester können in ihre Salze übergeführt werden.
Für die Gewinnung der Salze können die 21- Halbester in an sich bekannter Weise, z. B. mit Al- kalimetall-hydroxyden, -karbonaten und -bikarbona- ten, insbesondere mit Natriumbikarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanol- amin, Triäthanolamin, Dibenzyl - äthylendiamin,
Ephedrin und a-1-Phenyl-2-methyl-amino-propan, umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring A ungesättigten 3,20-Dioxo-21-hydroxy-steroide der Pregnanreihe sind bekannt.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 7,2 g 1-Dehydro-hydrocortison, 10,0 g Diglykol- säureanhydrid und 100 cm3 Pyridin werden unter Stickstoff während 30 Minuten auf 90-100 er wärmt. Die erhaltene klare Reaktionslösung dampft man im Vakuum bei 40-60 Badtemperatur ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf, der etwas Methanol beigemischt enthält.
Der Essigester- Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 9,6 g 1-Dehydro- hydrocortison-21-hemidiglykolat, das bei 206-207 schmilzt; i Feinsprit = 243 mcc, E = 14 950. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 208-209 .
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium-. salzes des 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemidiglyko- lates werden 0,5 g 1-Dehydro hydrocortison-21- hemidiglykolat bei 0 in 11 cm3 n110 NaHCO" Lö sung gelöst.
Die Lösung wird blank filtriert und lyophilisiert. Man erhält 0,6 g Natriumsalz des 1 - Dehydro - hydrocortison-21-hemidiglykolates. Das lyophilisierte Natriumsalz des 1-Dehydro-hydro- cortison-21-hemidiglykolates löst sich sofort im Wasser.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro- hydrocortison-21-hemidiglykolat und Triäthanol- amin das wasserlösliche Triäthanolaminsalz des 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemidiglykolates.
<I>Beispiel 2</I> 7,2 g 1-Dehydro-cortison, 10,0 g Diglykolsäure- anhydrid und 100 cm3 Pyridin werden 20 Minuten auf dem siedenden Wasserbad unter Stickstoff er wärmt. Die leicht braunstichige Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum unter Stickstoff ein gedampft. Man löst den Rückstand in Essigester und wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure und Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die filtrierte Lösung eingedampft.
Man erhält 9,4 g 1-Dehydro-cortison-21-hemidiglykolat, das bei 211-212 schmilzt; A Feinsprit - 243 mu, F = 15 000.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1 - Dehydro - cortison-21-hemidiglykolates löst man unter Eiskühlung 0,5 g 1-Dehydro-cortison- 21-hemidiglykolat in 11,0 cms n;10 Natronlauge. Die Lösung wird blank filtriert und lyophilisiert. Man erhält 0,6 g Natriumsalz des 1-Dehydro- cortison-21-hemidiglykolates.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro- cortison-21-hemidiglykolat und Diäthanolamin das wasserlösliche Diäthanolaminsalz des 1-Dehydro- cortison-21-hemidiglykolates.
<I>Beispiel 3</I> 7,2 g Hydrocortison, 10,0 g Diglykolsäure- anhydrid und 100 cm3 Pyridin werden 30 Minuten unter Stickstoff auf dem siedenden Wasserbad er wärmt. Die leicht braunstichige klare Reaktions lösung dampft man im Vakuum weitgehend ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Der Essigester-Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Die blanke Essigesterlösung konzen triert man auf 150-200 cm3 und kühlt, wobei das Hydrocortison - 21 - hemidiglykolat auskristallisiert. Das Produkt wird abgenutscht, mit wenig Essigester ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 7,1 g Hydrocortison-21-hemidiglykolat, das bei 215-216 schmilzt; i Feinsprit - 240 m, t <I>=</I> tt, <B>16000.</B>
mat Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des Hydrocortison-21-hemidiglykolates löst man 0,5 g Hydrocortison - 21- hemidiglykolat in 11 cm3 n,110 NaHC03 Lösung. Die Lösung wird filtriert und nach üblichen Gefriertrocknungsver- fahren lyophilisiert. Man erhält 0,6 g Natriumsalz des Hydrocortison-21-hemidiglykolates.
<I>Beispiel 4</I> 6,6 g Desoxycorticosteron, 10,0 g Diglykolsäure- anhydrid und 100 cm3 Pyridin werden 30 Minuten unter Stickstoff auf siedendem Wasserbad erwärmt. Die klare, etwas braunstichige Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein. Der kristalline Rück stand wird in Essigester aufgenommen und die Lö sung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewa schen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat konzentriert man die filtrierte Lösung auf 100 bis: 200 cm3 und kühlt ab, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
Das Kristallisat wird abgenutscht, mit Essigester ausgewaschen und im Vakuum ge trocknet. Man erhält 8,2 g Desoxycorticosteron-21- hemidiglykolat, das zwischen 174-175 schmilzt; Feinsprit -<I>240</I> m/.c, E <I>=</I> 16 250.
mal Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des Desoxycorticosteron-21-hemidiglykolates werden 4,465 gDesoxycorticosteron-21-hemidiglykolat unter Eiskühlung mit 105 cm3 n,'10 NaHC03-Lösung versetzt. Die Lösung wird blank filtriert und nach bekannter Technik lyophilisiert. Man erhält 4,6 g Natriumsalz des Desoxycorticosteron-21-hemidigly- kolates.
In analoger Weise erhält man aus Triäthanol- amin und Desoxycorticosteron-21-hemidiglykolat das wasserlösliche Triäthanolaminsalz des Desoxy- corticosteron-21-hemidiglykolates. <I>Beispiel 5</I> 7,2 g Cortison, 10,0 g Diglykolsäureanhydrid und 100 cm3 Collidin werden unter Stickstoff 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 4 be schriebenen Weise.
Man erhält 8,7g Cortison- 21-hemidiglykolat, das zwischen 215-216 schmilzt; A, Feinsprit = 240 my, c = 16 050.
,nat <I>Beispiel 6</I> 0,346 g Corticosteron, 0,5 g Diglykolsäure- anhydrid und 10 cm- Pyridin werden 10 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Die Aufarbeitung geschieht gemäss Beispiel 4 und liefert 0,4 g Corticosteron-21 hemidiglykolat. <I>Beispiel 7</I> 0,37 g 1-Dehydro-6a-methyl-hydrocortison, 0,5 g Diglykolsäureanhydrid werden in 5 cm3 Pyridin während 20 Minuten unter Stickstoff auf dem sieden den Wasserbad erwärmt.
Man kühlt ab, giesst die Reaktionslösung in Eiswasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrock net, filtriert und eingedampft. Man erhält 0,41 g 1- Dehydro - 6a - methyl-hydrocortison-21-hemidigly- kolat; 2rre n prit - 243 my, E = 15 910; Äquivalent gewicht (Titration): 487.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-6a- methyl-cortison und Diglykolsäureanhydrid in Pyridin mit 851/o Ausbeute 1-Dehydro-6a-methyl-cortison- 21-hemidiglykolat; .? ryisprit = 243 m ;@z, E = 16 010; Äquivalentgewicht (Titration): 482.
<I>Beispiel 8</I> 7,56 g 1-Dehydro-9a-fluor-hydrocortison und 10,0 g Diglykolsäureanhydrid werden in 100 em3 Colidin während 30 Minuten unter Stickstoff auf 90 bis 100 erwärmt. Die klare Reaktionslösung wird im Vakuum bei 40-60 Badtemperatur eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf, der etwas Methanol beigemischt enthält. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser collidinfrei ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei das Reaktionsprodukt auskristalli siert.
Das Kristallisat wird abgenutscht, mit etwas gekühltem Essigester nachgewaschen und getrock net. Man erhält 6,2 g 1-Dehydro-9a-fluor-hydro- cortison - 21 - hemidiglykolat; h r eiwprit =<I>244</I> my, f = 16120; Äquivalentgewicht (Titration): 487.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-9a- fluor-cortison und Diglykolsäureanhydrid in Pyridin mit 821/o Ausbeute 1-Dehydro-9a-fluor-cortison-21- hemidiglykolat; ÄFeinsprit = 243 mp, a = 15 870.
<I>Beispiel 9</I> 7,9 g 1- Dehydro - 6a - chlor-hydrocortison und 10,0 g Diglykolsäureanhydrid werden in 150 cm3 Pyridin gelöst und 25 Minuten unter Stickstoff auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die klare Reak tionslösung wird im Vakuum bei 40-60 Badtempe- ratur eingedampft. Man löst den Rückstand in Essig ester auf, der etwas Methanol beigemischt enthält.
Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, bis das Reak tionsprodukt auskristallisiert. Nach Stehenlassen über Nacht im Eisschrank nutscht man das Kristallisat ab, wäscht mit etwas vorgekühltem Essigester nach und trocknet. Die Ausbeute beträgt 8,3 g 1-Dehydro- 6a-chlor-hydrocortison-21-hemidiglykolat.
. s"rit .- 243 my, s = 16100; Äquivalent- 11117 (Titration): 508.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-6a- fluor-hydrocortison und Diglykolsäureanhydrid mit 771/o Ausbeute 1-Dehydro-6a-fluor-hydrocortison- 21-hemidiglykolat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1- Dehydro - 6a - chlor-hydrocortison-21- hemidiglykolates werden 2,556 g 1-Dehydro-6a- chlor-hydrocortison-21-hemidiglykolat unter Kühlung in 55 cm3 n/10 NaHC03 Lösung gelöst. Die blank filtrierte Lösung lyophilisiert man nach bekannter Technik. Man erhält 2,6 g Natriumsalz des 1-De- hydro-6a-chlor-hydrocortison-21-hemidiglykolates.
<I>Beispiel 10</I> 7,9 g 1-Dehydro-6a-chlor-cortison, 10,0g Digly- kolsäureanhydrid und 120 em3 Pyridin werden unter Stickstoff während 20 Minuten auf 90-100 erwärmt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 9.
Die Ausbeute beträgt 7,9 g 1 Dehydro-6a-chlor- cortison - 21 - hemidiglykolat; # Mt Sprit - 243 m,u, E -= 16 000; Äquivalentgewicht (Titration) 501.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-66t- fluor-cortison und Diglykolsäureanhydrid in Pyridin mit 7511/o Ausbeute 1-Dehydro-6a-fluor-cortison-21- hemidiglykolat.
<I>Beispiel 11</I> Man löst 3,04 g 1-Dehydro-16a-hydroxy-9a- fluor-hydrocortison und 5 g Diglykolsäureanhydrid in 100 cm3 Pyridin und lässt 3 Tage bei Raum temperatur stehen. Die klare Reaktionslösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in. Essigester aufgenommen, der etwas Methanol bei gemischt enthält.
Man wäscht die Essigesterlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und engt sie ein, wobei das 1-Dehydro-16a- hydroxy - 9ce - fluor-hydrocortison-21 lhemidiglykolat auskristallisiert; aus den Mutterlaugen gewinnt man bei weiterem Konzentrieren 1-Dehydro-16a-hydroxy- 9a-fluor-hydrocortison-16,21-dihemidiglykolat.
<I>Beispiel 12</I> 0,36 g Aldosteron und 0,5 g Diglykolsäure- anhydrid werden in 5 cm3 Pyridin unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen, bis sich kein freies Aldosteron mehr nachweisen lässt. Man giesst auf Eiswasser und säuert mit verdünnter Phosphor säure an.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Essigester-Methanol (10:1) aufgenommen und der Extrakt mit verdünnter eiskalter Phosphorsäure und Wasser gewaschen. Anschliessend werden die sauren Reaktionsprodukte mit eiskalter, verdünnter Natriumbikarbonat-Lösung ausgezogen. Man säuert die Natriumbikarbonat-Extrakte sofort mit eiskalter, verdünnter Phosphorsäure an und nimmt die ausge fallenen sauren Reaktionsprodukte in Chloroform- Tetrahydrofuran (3 :2) auf.
Der gewaschene und ge trocknete Extrakt liefert nach Eindampfen 0,4 g Aldosteron-21-hemidiglykolat.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro- aldosteron durch Umsetzung mit Diglykolsäureanhy- drid in Pyridin mit 77()/o Ausbeute 1-Dehydro-aldo- steron-21-hemidiglykolat. <I>Beispiel 13</I> 3,6 g 1-Dehydro-hydrocortison, 3,
1g Äthylen- bis-glykolsäureanhydrid und 100 cm3 Pyridin wer den unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die erhaltene klare Reaktionslösung konzentriert man im Vakuum bei 40-60 Badtemperatur. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen. Man wäscht die Essigester lösung zuerst mit verdünnter Salzsäure und hernach mit Wasser. Die Essigesterlösung wird über Natrium- sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Man er hält 9,2 g 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemi-äthylen- bi-glykolat; .1 F eiisnrit - 243 mu, s - 15 010.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemi-äthylen- bis-glykolates werden 0,47 g 1-Dehydro-hydro- cortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat bei 0 in 11 cm?' n(10 Natriumbikarbonatlösung gelöst und lyophili- siert. Man erhält 0,5g Natriumsalz des 1-Dehydro- hydrocortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolesters.
In analoger Weise gewinnt man aus Äthylen-bis-glykolsäureanhydrid und 1-Dehydro- cortison 1-Dehydro-cortison-21-hemi-äthylen-bis- glykolat, aus Hydrocortison Hydrocortison-21-hemi-äthylen- bis-glykolat, aus Desoxycorticosteron Desoxycorticosteron-21- hemi-äthylen-bis-glykolat, aus Cortison Cortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat,
aus Corticosteron Corticosteron-21-hemi-äthylen-bis- glykolat, aus 1-Dehydro-6,@methyl-hydrocortison 1-Dehydro 6a-methyl-hydrocortison-21-hemi-äthylen-bis- glykolat, aus 1-Dehydro-6a-methyl cortison 1-Dehydro-6a- methyl-cortison=G 1-hemi-äthylen-bis-glykolat, aus 1-Dehydro-9a-fluor-hydrocortison 1-Dehydro-9a- fluor-hydrocortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat,
aus 1-Dehydro-9a-fluor-cortison 1-Dehydro-9a-fluor- cortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat, aus 1-Dehydro-6a-chlor-hydrocortison 1-Dehydro-6a- chlor-hydrocortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat, aus 1-Dehydro-6a-fluor-hydrocortison 1-Dehydro-6a- fluor-hydrocortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat, aus 1-Dehydro-6a-chlor-cortison 1-Dehydro-6a-chlor- cortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat,
aus 1-Dehydro-6a-fluor-cortison 1-Dehydro-6a-fluor- cortison-21-hemi-äthylen-bis-glykolat, aus 1-Dehydro-16a hydroxy-9a-fluor-hydrocortison 1-Dehydro-16a-hydroxy-9a-fluor-hydrocortison- 21-hemi-äthylen-bis-glykolat,
aus Aldosteron Aldosteron-21-hemi-äthylen-bis- glykolat und aus 1-Dehydro-aldosteron 1 Dehydro-aldosteron-21- hemi-äthylen-bis-glykolat. Das Äthylen-bis-glykolsäure-anhydrid wird er halten durch Umsetzen von Äthylen-bis-glykolsäure mit Acetylchlorid unter Rückfluss bis zum Aufhören der Chlorwasserstoff-Entwicklung,
Eindampfen der Reaktionslösung im Vakuum und Umkristallisieren des Destillationsrückstandes aus Chloroform-Methy- lenchlorid.
Nach derselben Verfahrensweise erhält man aus 1-Dehydro-hydrocortison 1-Dehydro-cortison, Hydrocortison, Desoxycorticosteron, Cortison, Corticosteron, 1-Dehydro-6a-methyl-hydrocortison, 1-Dehydro-6a-methyl-cortison, 1-Dehydro-9a-fluor-hydrocortison, 1-Dehydro-9a-fluor-cortison, 1-Dehydro-6a-chlor-hydrocortison, 1-Dehydro-6a-fluor-hydrocortison, 1-Dehydro-6a-chlor-cortison,
1-Dehydro-6a-fluor-cortison, 1-Dehydro-16a-hydroxy-9a-fluor-hydrocortison, Aldosteron und 1-Dehydro-aldosteron durch Umsetzen mit Polyäthylenglykol- 500 -o,w - dicarbonsäureanhydrid, hergestellt aus Polyäthylen- glykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 500 durch Oxydation z.
B. mittels Salpetersäure und Zusatz von etwas Ammoniumvanadat bei 60-100 , und Umsetzung der gewonnenen Polyäthylenglykol- c500 -co,d-dicarbonsäure mit z. B. Acetylchlorid oder Acetanhydrid die entsprechenden Polyäthylen- glykol- 500 -o,ui-dicarbonsäure-halbester der ge nannten Steroide.
<I>Beispiel 14</I> 7 g 1- Dehydro - 9a - fluor - 16a - methyl-hydro- cortison, 10,0 g Diglykolsäureanhydrid und 100 cm3 Pyridin werden unter Stickstoff während 30 Minuten auf 90-100 erwärmt. Die erhaltene klare Reaktions lösung dampft man im Vakuum bei 40-60 Bad temperatur ein und nimmt den Rückstand in Essig ester auf, der etwas Methanol beigemischt enthält. Der Essigester-Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net, filtriert und eingedampft.
Man erhält 9,4 g 1-De- hydro -9a - fluor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi- diglykolat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1 - Dehydro - 9a - fluor-16a-methyl-hydro- cortison-21-hemidiglykolates werden 0,48 g 1-De- hydro - 9a -fluor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi- diglykolat bei 0 in 11 cm3 n!10 NaHCO.- Lösung gelöst.
Die Lösung wird blank filtriert und lyophili- siert. Man erhält 0,6 g Natriumsalz des 1-Dehydro- 9a-fluor-16a - methyl-hydrocortison-21-hemidiglyko- lates. Das lyophilisierte Natriumsalz des 1-Dehydro 9a-fluor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemidiglyko- lates löst sich sofort im Wasser.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-9a- fluor -16a - methyl - hydrocortison- 21-hemidiglykolat und Triäthanolamin das wasserlösliche Triäthanol- aminsalz des 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydro- cortison-21-hemidiglykolates.
<I>Beispiel 15</I> 4,09 g 6a-Chlor-16a-methyl-prednisolon und 5 g Diglykolsäureanhydrid werden in 20 cm3 Pyridin unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem sie- denden Wasserbad erwärmt. Die erhaltene klare Re aktionslösung dampft man im Vakuum bei 40-50 im rotierenden Dünnschichtverdampfer ein. Der Rückstand wird in Essigester, der etwas Methanol beigemischt enthält, aufgenommen.
Man wäscht die Essigesterlösung zuerst mit verdünnter Salzsäure und hernach mit Wasser, trocknet sie über calciniertem Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein. Die Aus beute beträgt 5,0 g 6a-Chlor-16a-methyl-prednisolon- 2I-hemidiglylcolat.
Zur Herstellung des Natriumsalzes des 6a-Chlor- 16a-methyl-prednisolon-21-hemidiglykolates werden 0,5 g 6a -Chlor - 16a - methyl-prednisolon-21-hemi- diglykolat bei 0 in 11 cm3 n;10 NaHC03-Lösung gelöst, die Lösung filtriert und lyophilisiert. Man er hält 0,5 g Natriumsalz des 6a-Chlor-16a-methyl- prednisolon - 21- hemidiglykolates, das sehr leicht wasserlöslich ist.
In analoger Weise erhält man aus 6a-Fluor-16a- methyl-prednisolon und Diglykolsäureanhydrid in Pyridin das 6a-Fluor -16a-methyl-prednisolon-21- hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Na triumsalz des 6a-Fluor-16a-methyl-prednisolon-21- hemidiglykolates.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man durch Umsetzen von Diglykolsäureanhydrid in Pyridin mit 6a-Fluor-16ss-methyl-prednisolon das 6a-Fluor-16ss- methyl-prednisolon-21-hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 6a-Fluor-16ss- methyl - prednisolon - 21- hemidiglykolates,
mit 6a- Chlor-16ss-methyl-prednisolon das 6a-Chlor-16ss- methyl-prednisolon-21-hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 6a-Chlor-16ss- methyl-prednisolon-21-hemidiglykolates.
<I>Beispiel 16</I> 3,90 g 6a-Fluor-16a-methyl-prednison werden mit 5 g Diglykolsäureanhydrid in 30 cm-' Pyridin unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem sieden den Wasserbad erwärmt. Die erhaltene klare Reak tionslösung dampft man im Vakuum bei 40-50 Badtemperatur vermittels eines rotierenden Dünn schichtverdampfers ein. Der Rückstand wird in Essigester, der etwas Methanol beigemischt enthält, aufgenommen.
Die Essigesterlösung wäscht man zu nächst mit verdünnter Salzsäure pyridinfrei und hernach mit Wasser, trocknet sie über calciniertem Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein. Die Aus beute beträgt 4,9 g 6a-Fluor-16a-methyl-prednison- 21-hemidiglykolat.
Das wasserlösliche Natriumsalz des 6a-Fluor- 16cc-methyl-prednison-21-hemidiglykolates wird ge wonnen, indem man 0,5 g 6a-Fluor-16a methyl- prednison - 21 - hemidiglykolat in 11 cm3 n/10 NaHC03 Lösung auflöst und lyophilisiert.
In analoger Weise erhält man aus 6a-Chlor-16a- methyl-prednison und Diglykolsäureanhydrid in Pyri- din das 6a -Chlor -16a - methyl-prednison-21-hemi- diglykolat und daraus das wasserlösliche Natrium- salz des 6a-Chlor -16a - methyl-prednison-21-hemi- diglykolates.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man durch Umsetzen von Diglykolsäureanhydrid in Pyridin mit 6a-Chlor-16ss-methyl-prednison das 6a-Chlor-16ss- methyl-prednison-21-hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 6a-Chlor-16ss-methyl- prednison-21-hemidiglykolates,
mit 6a-Fluor-16ss- methyl-prednison das 6a-Fluor-16ss-methyl-prednison- 21-hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Na- triumsalz des. 6a -Fluor -16ss - methyl-prednison-21- hemidiglykolates.
<I>Beispiel 17</I> 3,90 g 9a-Fluor-16a-methyl-prednison werden mit 5 g Diglykolsäureanhydrid in 30 cm3 Pyridin unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem sie denden Wasserbad erwärmt. Die erhaltene klare Re aktionslösung dampft man im Vakuum bei 40-50 Badtemperatur vermittels eines rotierenden Dünn schichtverdampfers ein. Der Rückstand wird in Essigester, der etwas Methanol beigemischt enthält, aufgenommen. Man wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft die filtrierte Essigester lösung ein.
Die Ausbeute beträgt 4,8 g 9a-Fluor- 16a-methyl-prednison-21-hemidiglykolat.
Das wasserlösliche Natriumsalz des 9a-Fluor- 16a-methyl-prednison-21-hemidiglykolates wird ge wonnen, indem man 0,5 g 9a - Fluor -16a - methyl- prednison - 21 - hemidiglykolat in 11 cm3 n110 NaHC03 Lösung auflöst und lyophilisiert.
In analoger Weise gewinnt man durch Umsetzen von Diglykolsäureanhydrid in Pyridin mit 9a-Chlor-16a-methyl-prednison das 9a -Chlor -16d- methyl-prednison-21-hemi- diglykolat und ,daraus das wasserlösliche Na- triumsalz des 9a-Chlor-16a-methyl-prednison-21- hemidiglykolates,
mit 9a Fluor-16ss methyl-prednison das 9a -Fluor - 16ss - methyl-prednison-21-hemi- diglykolat und daraus das wasserlösliche Na triumsalz des 9a-Fluor-16ss-methyl-prednison-21- hemidiglykolates, mit 9a-Chlor-16ss-methyl-prednison das 9a -Chlor -16ss - methyl-prednison-21-hemi- diglykolat und daraus das wasserlösliche Na triumsalz des 9a-Chlor-16ss-methyl-prednison-21- hemidiglykolates,
mit 9a-Fluor-16ss-methyl-prednisolon das 9a-Fluor -16ss - methyl-prednisolon-21-hemi- diglykolat und daraus das wasserlösliche Na triumsalz des 9a-Fluor-16ss-methyl-prednisolon- 21-hemidiglykolates,
mit 9a-Chlor-16ss-methyl-prednisolon das 9a-Chlor-16ss-methyl-prednisolon-21-hemi- diglykolat und daraus das wasserlösliche Na- triumsalz des 9a-Chlor-16ss-methyl-prednisolon- 21-hemidiglykolates und mit 9a-Chlor-16a-methyl-prednisolon das 9a-Chlor-16a-methyl-prednisolon-21-hemi- diglykolat und daraus das wasserlösliche Na triumsalz des 9a-Chlor-16a-methyl-prednisolon- 21-hemidiglykolates.
<I>Beispiel 18</I> 4,10 g 6a,9a - Difluor -16a - methyl-prednisolon und 5 g Diglykolsäureanhydrid werden in 40 cm3 Pyridin unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die erhaltene klare Reaktionslösung wird im Vakuum und bei 40 bis 50 mittels eines rotierenden Dünnschichtver- dampfers weitgehend eingeengt.
Man löst den Rück stand in Essigester, der etwas Methanol beigemischt enthält, auf, wäscht die Lösung mit verdünnter Salz säure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung ein. Die Ausbeute be trägt 5,0 g 6a,9a-Difluor-16a-methyl-prednisolon-21- hemidiglykolat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium- salzes des 6a,9a-Difluor-16a-methyl-prednisolon-21- hemidiglykolates wird das 6a,9a-Difluor-16a-methyl- prednisolon-21-hemidiglykolat in verdünnter Na triumbikarbonatlösung gelöst und lyophilisiert.
In analoger Weise erhält man aus 6a,9a-Difluor- 16ss-rnethyl-prednisolon und Diglykolsäureanhydrid das 6a,9a-Difluor-16ss-methyl-prednisolon-21-hemi- diglykolat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 6a,9a-Difluor-16ss-methyl-prednisolon-21-hemi- diglykolates.
Analog den obigen Angaben gewinnt man ferner aus Diglykolsäureanhydrid in Pyridin und 6a,9a-Difluor-16a-methyl-prednison das 6a,9a-Difluor-16a-methyl-prednison-21- hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 6a,9a - Difluor - 16a - methyl- prednison-21-hemidiglykolates und mit 6a,9a-Difluor-16ss-methyl-prednison das 6a,
9a - Difluor -16ss - methyl-prednison-21- hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 6a,9a - Difluor - 16ss - methyl- prednison-21-hemidiglykolates.
Nach derselben Arbeitsweise erhält man aus Di- glykolsäureanhydrid und 6a,9 a-Difluor-16a-methyl-, 6a,9a Dichlor-16a-methyl-, 6a,9a-Difluor-16ss-methyl-, 6a,9a-Dichlor-16ss-methyl-cortison und -hydrocortison die entsprechenden Halbester der Diglykolsäure so wie ihre wasserlöslichen Natriumsalze.
<I>Beispiel 19</I> 4,27 g 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-prednisolon und 5 g Diglykolsäureanhydrid werden in 50 ems Pyridin unter Stickstoff während 60 Minuten auf 95 bis 100 erwärmt. Die erhaltene klare Reaktions lösung wird im Vakuum vermittels eines Rotations- Dünnschichtverdampfers bei 40-50 konzentriert. Man löst den Rückstand in Essigester, der etwas Me thanol beigemischt enthält, und wäscht diese Essig esterlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein.
Die Ausbeute beträgt 5,1 g 6a-Chlor-9a - fluor-16a-methyl-prednisolon-21-hemi- diglykolat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-prednisolon- 21-hemidiglykolates löst man 6a-Chlor-9a-fluor-16a- methyl-prednisolon-21-hemidiglykolat in der äquiva lenten Menge verdünnter Natriumbikarbonatlösung und lyophilisiert.
In analoger Weise gewinnt man aus Diglykol- säureanhydrid in Pyridin und 6a-Chlor-9c < -fluor-16ss- methyl-prednisolon das 6a-Chlor-9rt-fluor-16ss-me- thyl-prednisolon-21-hemidiglykolat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 6a-Chlor-9a-fluor- 16ss-methyl-prednisolon-21-hemidiglykolates, mit 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-,
6a-Chlor-9a-fluor-16ss-methyl-cortison und -cortisol die entsprechenden 21-Hemidiglykolate und ihre wasserlöslichen Natriumsalze.
<I>Beispiel 20</I> 4,08 g 6a-Chlor-6a-methyl-cortison und 5 g Di- glykolsäureanhydrid werden in 40 cm'3 Pyridin unter Stickstoff während 60 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die abgekühlte klare Reaktions lösung wird im Vakuum mittels eines Rotations- Dünnschichtverdampfers bei 40-45 konzentriert. Man löst den Rückstand in Essigester, der etwas Methanol beigemischt enthält, und wäscht diese Essigesterlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung ein.
Die Ausbeute beträgt 4,9 g 6a-Chlor-16a-methyl-cortison-21-hemi- diglykolat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 6a -Chlor -16a - methyl-cortison-21-hemi- diglykolates löst man 6a-Chlor-16ri-methyl-cortison- 21-hemidiglykolat in einem Äquivalent verdünnter, wässriger Natriumbikarbonatlösung und lyophilisiert.
Nach derselben Weise erhält man durch Um setzen von Diglykolsäureanhydrid in Pyridin mit 6a-Chlor-16a-methyl-cortisol, 6a-Fluor-16a-methyl-cortison, 6a-Fluor-16a-methyl-cortisol, 6a-Chlor-1 6ss-methyl-cortison, 6a-Chlor-1 6ss-methyl-cortisol, 6a-Fluor-16ss-methyl-cortison und 6a-Fluor-16ss-methyl-cortisol, die entsprechenden 21-Hemidiglykolate und ihre wasserlöslichen Natriumsalze.
<I>Beispiel 21</I> 3,92g 9a - Fluor -16a - methyl-prednisolon und 10 g Äthylen-bis-glykolsäure-anhydrid werden in 30 cm 3 Pyridin unter Stickstoff während 45 Mi nuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die erhaltene klare Reaktionslösung konzentriert man bei 40-50 Badtemperatur in einem rotierenden Dünn schichtverdampfer. Der Rückstand wird in Essig ester aufgenommen, der etwas Methanol beigemischt enthält.
Man wäscht die Essigesterlösung mit ver dünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei, trocknet sie über calciniertem Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung ein. Die Ausbeute beträgt 5,0 g 9a-Fluor -16a - methyl-prednisolon-21-hemi-äthylen- bis-glykolat.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 9a-Fluor-16a-methyl-prednisolon-21-hemi- äthylen-bis-glykolates werden 0,55 g 9a-Fluor-16a- methyl-prednisolon - 21- hemi-äthylen-bis-glykolat in 11 cm-' n/10 NaHC03 Lösung gelöst und lyophili- siert.
In analoger Weise gewinnt man aus Äthylen- bis-glykolsäure-anhydrid in Pyridin und 9 a-Fluor-16ss-methyl-prednisolon, 9a-Chlor-1 6a-methyl-prednisolon, 9a-Chlor-1 6ss-methyl-prednisolon, 9a-Fluor-16a-methyl- und -16ss-methyl-prednison, 9a-Chlor-16a-methyl- und 16ss-methyl-prednison, 6a,9a-Difluor-16a-methyl-prednisolon und -prednison, 6a,
9a-Dichlor-16a-methyl-prednisolon und -prednison und 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-prednisolon und -prednison, die entsprechenden 21-Hemi-äthylen-bis-glykolate und ihre wasserlöslichen Natriumsalze.
Nach derselben Verfahrensweise erhält man aus 9a-Fluor-1 6a-methyl-prednisolon, 9a-Fluor- 16ss-methyl-prednisolon, 9a-Chlor-1 6a-methyl-prednisolon, 9a-Chlor-16ss-methyl-prednisolon, 6a,9a-Difluor-16a-methyl-prednisolon, 6a,9a-Dichlor-16a-methyl-prednisolon und 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-prednisolon durch Umsetzen mit Polyäthylenglykol- 500 -w,
W = dicarbonsäure-anhydrid in Pyridin die entsprechen den Halbester der Polyäthylenglykol- 500 -o,),o)'-di- carbonsäure.