CH371811A

CH371811A - Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine

Info

Publication number: CH371811A
Application number: CH367763A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-10-02
Filing date: 1958-10-02
Publication date: 1963-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
EMI1.1
worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasser stoffrest und Rl einen niederen Alkylrest bedeuten.

Der gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R soll vor allem aliphatischer Natur sein, z. B. ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl oder Hexyl. Als niedere Alkylreste Ri sind die eben erwähnten, vor allem aber Methyl anzuführen.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie sollen dementsprechend als Medikamente verwendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, worin Ri und R niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
EMI1.2
worin R für einen niederen Alkylrest, insbesondere für einen Äthyl-, Propyl-oder Butylrest steht, und ihre Salze. Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N- (o-Methoxy-phenoxy- äthyl)-n-propylamin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel H2N-R kondensiert.

Als Reste X kommen insbesondere mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppen in Frage.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, ¯thansulfonsÏure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger- material enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
11, 55 g (0, 05 Mol) o-Methoxy-phenoxyäthyl- bromid und 7, 3 g (0, 1 Mol) prim.-Isobutylamin werden in einem Rundkolben mit Luftkühler 90 Minuten lang auf 1009 erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch in Chloroform auf und schüttelt die Lösung zunächst mit verdünntem Ammoniak und dann mit Wasser aus. Die Chloroformlösung hinterlässt nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessendem Eindampfen N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-isobutylamin der Formel
EMI2.1

Dieses wird in Essigester gelöst, mit einer 2n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert und die Lösung eingedampft.

Nach einmaligem Umkristallisieren aus Athanol-Essigester erhält man das Hydrochlorid als farblose Kristalle vom F. 147 bis 149 .

In analoger Weise kann man z. B. die folgende Verbindung herstellen : N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-methylamin-hydro- chlorid, F. 134-136 (aus AthanollEssigester).

Das als Ausgangsmaterial verwendete o-Methoxyphenoxyäthylbromid kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 11, 5 g (0, 5 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem Äthanol lässt man 62 g (0, 5 Mol) in 100 ml absolutem Athanol gelöstes Gujakol zufliessen. Nachdem der Kolbeninhalt auf 0 abgekühlt worden ist, werden 282 g (1, 5 Mol) Athylenbromid zugegeben. Unter kräftigem Rühren kocht man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, bis es neutral reagiert (etwa 4 Stunden). Nach dem Abkühlen filtriert man das entstandene Natriumbromid ab und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rück- stand wird in 200 cm3 Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 50 cm3 2n Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser neutralgewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kühlt man den Rückstand in Eis und filtriert das als Nebenprodukt entstandene 1, 2-Di- (o-Methoxy-phenoxy)-äthan (F. 148-150 ) ab. Das Filtrat wird am Vakuum destilliert. Das o-Methoxy-phenoxyäthylbromid ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp 141-142", welche nach einiger Zeit kristallinisch erstarrt und dann einen Schmelzpunkt von 40-42 aufweist.

Beispiel 2
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man aus 11, 55 g (0, 05 Mol) o-Methoxyphenoxyäthylbromid und 7, 3 g (0, 1 Mol) n-Butylamin das N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)-n-butylamin der Formel
EMI2.2
als gelbliches 01. Umsetzen mit methanolischer Salzsäure führt zum Hydrochlorid, das aus Essigester umkristallisiert bei 148-150 schmilzt.

Beispiel 3
Man erhitzt 10 g (0, 042 Mol) o-Methoxyphenoxyäthylbromid und 10 g (0, 22 Mol) Athylamin in 50 cm3 Athylalkohol im geschlossenen Rohr während 14 Stunden auf 100". Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in 100 cm3 2n Salzsäure aufgenommen, der Neutralteil durch Extraktion mit Ather entfernt und die wässrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Man macht durch Zugabe von ver dünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausfallende Base mit Chloroform. Das N- (o-Methoxy phenoxyäthyl)-äthylamin der Formel
EMI2.3
wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels als gelbes 01 erhalten.

Das auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 angegeben hergestellte Hydrochlorid kristallisiert aus Athanol-Essigester in farblosen Kristallen vom F. 105-107 .

Beispiel 4
10 g (0, 042 Mol) o-Methoxy-phenoxyäthyl- bromid und 15 g (0, 25 Mol) n-Propylamin werden in 20 cm3 Athanol 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man dampft das Lösungsmittel und das über- schüssige Amin im Wasserstrahlvakuum ab und arbeitet wie im Beispiel 3 angegeben auf. Das N- (o- Methoxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin der Formel
EMI3.1
wird als viskoses, fast farbloses bl erhalten. Das Hydrochlorid, auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt, kristallisiert aus Essigester Athanol in farblosen Kristallen vom F. 140-142 .

Beispiel 5
8, 0 g (0, 035 Mol) o-Methoxy-ph, enoxyäthyl- bromid und 30 cm3 tert.-Butylamin werden in 50 cm3 Athanol über Nacht unter Rückfluss gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Amin dampft man im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 100 cm3 verdünnter Salzsäure aufgenommen. Durch Ausschütteln mit Ather entfernt man etwaige Neutralprodukte, filtriert dann die wässrige Phase durch Aktivkohle und macht das Filtrat durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Chloroform und anschliessende Destillation im Hochvakuum liefern das N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)- tert.-butylamin der Formel
EMI3.2
als gelbliches öl vom Kp. 0,08
Hydrochlorid : Farblose Kristalle aus Essigester Ather vom F. 131-133 .

Beispiel 6
Man kocht 8, 0 g (0, 035 Mol) o-Methoxyphenoxyäthylbromid und 30 cm3 Isopropylamin in 50 cm3 Athanol über Nacht unter Rückfluss und arbeitet dann wie im Beispiel 5 beschrieben auf. So erhält man das N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-isopro pylamin der Formel
EMI3.3
vom Kp. 11 : 145-146 .

Hydrochlorid : Farblose Kristalle aus Essigester Ather vom F. 93-95".

Beispiel 7
12, 8 g (0, 052 Mol) o-Athoxy-phenoxyäthyl- bromid, 40 cm3 n-Propylamin und 50 cm3 Methanol lässt man. über Nacht unter Rückfluss kochen und arbeitet dann das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise auf. Dabei erhält man das N- (o-Athoxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin der Formel
EMI3.4
als farbloses 01 vom Kp. in : 92-96". Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Athanol-Ather in feinen Nädelchen vom F. 111-112 .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 46 g (2, 0 Mol) Natrium in 1000 cm3 absolutem Athanol lässt man 276 g (2, 0 Mol) Guäthol (o-Athoxy-phenol) zufliessen. Man kühlt auf 10 , gibt 564 g (3, 0 Mol) Äthylenbromid zu und kocht anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss. Die Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, ergibt 130, 3 g (0, 53 Mol) o-, 2ithoxy-phenoxyäthylbromid vom Kp. il : 142 bis 145 .

Beispiel 8
Man setzt 12, 8 g (0, 052 Mol) o-Athoxy-phenoxy äthylbromid nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode mit 40 cm3 n-Butylamin um. Es wird das N- (o-Athoxy-phenoxyäthyl)-n-butylamin der Formel
EMI3.5
als farblose Flüssigkeit vom Kp. 0, 06 : 98-102 erhalten. Sein Hydrochlorid bildet aus Essigester Kristalle vom F. 122-123 .

Beispiel 9
19 g (0, 066 Mol) o-Amyloxy-phenoxyäthyl- bromid werden während 12 Stunden im Druckrohr mit einer Lösung von 30 g Methylamin 0,04: 85-90¯. 100 cm3 Athanol auf 100 erhitzt. Die Aufarbeitung ist gleich wie im Beispiel 1 beschrieben und führt zum N- (o Amyloxy-phenoxyäthyl)-methylamin der Formel
EMI4.1

Farblose Flüssigkeit vom Kp. g : 105-107 .

Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigester bei 92-93 .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 15, 5 g (0, 067 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem ¯thanol lässt man 120 g (0, 67 Mol) o-Amyloxy-phenol in 150 cmo absolutem Athanol zufliessen und erhitzt anschliessend mit 376 g (2, 0 Mol) Athylenbromid 3 Stunden unter Rück- fluss. Man erhält so nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsverfahren das o-Amyloxy- phenoxyäthylbromid vom Kp. o, ls : 97-103 .

Beispiel 10
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 11 beschrie- ben, bereitet man aus 19 g (0, 066 Mol) o-Amyloxy phenoxyäthylbromid und 30 g Athylamin das N- (o- Amyloxy-phenoxyäthyl)-äthylamin der Formel
EMI4.2
ein farbloses öl vom Kp. 0, 07 : 108-112 . Hydrochlorid : Farblose Schuppen aus Essigester-Ather vom F. 101-102 .

Beispiel 11
19 g (0, 066 Mol) o-Amyloxy-phenoxyäthyl- bromid setzt man mit einem grossen Uberschuss von n-Propylamin auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise um. Man erhält das (o-Amyloxy-phenoxy äthyl)-N-n-propylamin der Formel
EMI4.3

Farblose Flüssigkeit vom Kp. 0,08: 112-114¯.Hydrochlorid : Schuppen aus Essigester vom F. 131 bis 132 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine der Formel EMI4.4 worin R einen niederen Alkylrest und R einen ge sättigten niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.5 worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel H2N-R (III) kondensiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest X die mit einer Halogenwasserstoffsäure oder mit einer organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II und III ausgeht, worin R1 Methyl und R einen niederen Alkylrest bedeuten.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daf3 man von Verbindungen der Formel II und III ausgeht, worin Ri Methyl und R Methyl, ¯thyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeuten.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Amine bzw. Säureadditionssalze ineinander umwandelt.