CH371458A - Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
EMI1.1     
 worin R einen gesättigten niederen   Kohlenwasser-    stoffrest und Ri einen niederen Alkylrest bedeuten.



   Der gesättigte nied'ere Kohlenwasserstoffrest R soll vor allem aliphatischer Natur sein, z. B. ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,   sek.-Butyl,    Amyl oder Hexyl. Als niedere   Alkylreste Ri sind    die eben erwÏhnten, vor allem aber Methyl,   anzu-    führen.



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen   sympathicolytische    Wirkung mit einer    bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie    sollen dementsprechend als Medikamente verwendet werden.



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel   I,    worin   Rt    und R niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Salze und besonders diejenigen der Formel
EMI1.2     
 worin R für einen niederen Alkylrest, insbesondere f r einen Athyl-, Propyl-oder Butylrest, steht, und ihre Salze. Die sedative   Wirkungskomponente    ist besonders ausgeprägt beim N-(o-Methoxy-phenoxy  äthyl)-n-propylamin.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 worin X eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe, z. B. einen Acyl-, wie   Acetyl-    oder   Carbobenzyloxyrest,    oder einen Benzylrest darstellt, oder in Salzen dlieser Verbindungen den Rest X durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen sind dann noch, z. B. in an sich bekannter Weise, die freien Aminbasen zu gewinnen. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der HalogenwasserstoffsÏuren, Schwefelsäure,   Salpeter-    säure,   Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure,       Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäüre,    Weinsäure, BernsteinsÏure, Apfelsäure,   Methan-    sulfonsÏure, ¯thansulfonsÏure, OxyÏthansulfonsÏure,   Benzol-oder    Toluolsulfonsäure oder von   therapeu-    tisch wirksamen Säuren.



   Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen TrÏgermaterial enthalten. 



   In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen    in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   1   
Herstellung von   N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)-    methylamin a) Herstellung des Ausgangsstoffes
Zu einer Lösung von 11,   5g    (0, 5 Mol) Natrium in   250      cm3    absolutem Athanol lässt man 62 g   (0,    5 Mol) in 100 ml absolutem ¯thanol gelöstes Gujakol zufliessen. Nachdem der Kolbeninhalt auf 0¯ abgekühlt worden ist, werden   282 g    (1, 5 Mol) Äthylenbromid zugegeben. Unter kräftigem Rühren kocht man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, bis es neutral reagiert (etwa 4 Stunden). Nach   dem Ab-    kühlen filtriert man das entstandene Natriumbromid ab und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der R ckstand wird in 200 cm3 Chloroform aufgenommen, 2mal mit je 50 cm3   2-n.

   Natronlauge ausgezogen,    dann mit Wasser neutralgewaschen und schliesslich  ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmitels kühlt man den Rückstand in Eis und filtriert das als   Neben-    produkt entstandene 1,   2-Di- (o-Methoxy-phenoxy)-    Ïthan (F.   148-150 )    ab. Das Filtrat wird am Vakuum destilliert.

   Das   o-Methoxy-phenoxyäthylbromid    ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp.10 mm 141-142¯, welche nach einiger Zeit kristallinisch erstarrt und dann einen Schmelzpunkt von   40-420 aufweist.    8,   0    g (0, 035 Mol)   o-Methoxy-phenoxyäthylbromid    und 4, 2 g (0, 035 Mol) N-Methyl-benzylamin werden   dar-    auf im Ílbad 30 Minuten lang auf 150¯ erhitzt. b) Herstellung des Endstoffes
Das bei der obigen Reaktion entstandene N-Me   thyl-N-(o-methoxy-phenoxyäthyl)-benzylamin-hydro-    bromid wird nach dem Abkühlen in   50    cm3 Äthanol aufgelöst und nach Zugabe von 1, 0 g   10%      iger Palta-    diumkohle bei 40-45    katalytisch entbenzyliert.

   Nach    Aufnahme von 795 cm3 Wasserstoff (Theorie : 800 cm3) wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt. Der Rückstand wird in   50    cm3 2-n. Salzsäure gelöst, einmal mit 50 cm3 Äther ausgezogen, schliesslich mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die mit wasser   freiem Natriumsulfat getrockneten Chloroformaus-    z ge hinterlassen nach dem Abd'ampfen des   Lösungs-    mittels ein farbloses Öl'. Das auf diese Weise gewonnene   N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)-methylamin der    Formel
EMI2.1     
 wird in Essigester gelöst, mit einer 2-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert, die L¯sung eingedampft und das erhaltene Hydrochlorid aus Athanol-Essigester umkristallisiert.

   Farblose Nadeln vom F.   134-136 .   



   Beispiel 2
10 g (0, 04 Mol) N-Acetyl-N-(o-methoxyphenoxyäthyl)-propylamin vom Kp.0.05: 132-134¯, welches durch Umsetzen des   Gujakol-natriumsalzes    mit N-Acetyl-N-propyl-N-(¯-chlorÏthyl)-amin gewonnen wird, kocht man 12 Stunden mit je 25 cm3 2-n. Natronlauge und Methanol. Nach dem Erkalten säuert man mit 50 cm3   2-n.    Salzsäure an und extrahiert die Neutralprodukte mit   Ather.    Die wässrige Phase sch ttelt man mit Aktivkohle und macht sie nach der Filtration durch Zugabe von verdünnter Natronlauge stark alkalisch. Die sich abscheidende Base nimmt man in Chloroform auf, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie  ber Natriumsulfat.

   Der R ckstand, welcher nach dem Verdampfen des   Lösungs-    mittels zurückbleibt, wird im Hochvakuum   destil-      liert.    Die Fraktion mit dem KP.0.05:82-84¯, ein farbloses 01, ist das   N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-n-pro-      pylamin    der Formel
EMI2.2     
 Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol-Essigester in farblosen Kristallen vom F.   140-142 .   



   In analoger Weise kann man z. B. die folgenden Verbindungen herstellen : N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-isobutylamin-hydro chlorid, F.   147-149     (aus Athanol/Essigester),   N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl-n-butylamin-hydlro-    chlorid, F.   148-150     aus Essigester),   N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)-äthylamin-hydro-    chlorid, F.   105-107     (aus   Abhanol/Essigester),    N- (o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-tert.-butylamin-hydro    ch-lorid,    F.   131-133     (aus Essigester/Äther).

   Kp. der freien Base   85-90 /0,    04 Torr., N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-isopropylamin-hydro chlorid, F.   93-95       (aus Essigester/Ather).    Kp. der freien Base   145-146 /11    Torr.,   N-(o-Äthoxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin-hydro-    chlorid, F. 111-112  (aus Äthanol/Äther). Kp. der freien Base 92-96 /0, 08   Torr.,      N-(o-Athoxy-phenoxyäthyl)-n-'butylamin-hydro-    chlorid, F.   122-123     (aus Essigester).

   Kp. der freien Base 98-102¯/0, 06   Torr.,      N- (o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-methylamin,    Kp. 105 bis   107 /0,    06 Torr., F. des Hydrochlorids 92 bis    93     (aus Essigester), N- (o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-äthylamin, Kp. 108 bis    112 /0,    07   Torr.,    F. des Hydrochlorids 101 bis
102  (aus Essigester/Ather),   N- (o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin,    Kp. 112 bis   114 /0,    08   Torr.,    F. des Hydrochlorids 131 bis   132     (aus Essigester).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine der Formel EMI3.1 worin R3 einen niederen Alkylrest und R einen ge sättigten niederen Kohlenwasserstoffrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI3.2 worin X einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest bedeutet, oder in Salzen dieser Verbindungen den Rest X durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet.

   UNTERANSPRtYCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Rj Methyl und R einen niederen Alkylrcst bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da¯ man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin Rt Methyl und R Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Amine in ihre Säureadditionssalze umwandelt.