CH372298A - Verfahren zur Herstellung von 9,11-ungesättigten Steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     9,11-ungesättigten    Steroiden    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  neues     Verfahren    zur Herstellung von     9,11-ungesät-          tigten    Steroiden aus     Sulfonsäureestern    von     lla-Hy-          droxy-steroiden.    Die in     9,11-Stellung    ungesättigten  Steroide sind wichtige Zwischenprodukte für die  Herstellung von hochwirksamen     9a-Halogen-llss-          hydroxy-steroiden,    z.

   B. für die Herstellung von       9a-Fluor-1        lss-hydroxy-17a-methyltestosteron,          9a-Fluor-hydrocortison,          9a-Fluor-prednisolon,          9a-Fluor-16a-methyl-hydrocortison,          9a-Fluor-16a-methyl-prednisolon    usw.  



  Es sind zwar schon verschiedene Verfahren zur  Abspaltung von     lla-Hydroxygruppen    in     Pregnanen     und     Androstanen    bekannt, z. B. durch     Bromsuccin-          imid-Einwirkung    und anschliessende Behandlung mit  Schwefeldioxyd in     Pyridin,    durch Einwirkung von       Phosphoroxychlorid    in     Pyridin,    durch Herstellung  von     Sulfonsäureestern,    z.

   B.     Tosylaten    oder     Mesy-          laten,    und anschliessende Abspaltung mit     Hilfe    von  verschiedenen     alkalischen    Mitteln, z. B. mit Natrium  acetat in     Dioxan,    Aceton, Alkoholen,     Dimethylform-          amid    oder Eisessig, sogar mit Alkoholen allein oder  in Gegenwart starker Basen, wie     Kaliumhydroxyd.     



  Zur Abspaltung von     11a-Sulfonestergruppen    sind  aber auch organische Basen, vor allem     Collidin,    und  auch Aluminiumoxyd verwendet worden. Es hat sich  nun aber gezeigt, dass die nach den genannten Ver  fahren erhaltenen rohen     Abspaltungsprodukte    sehr  schwierig zu reinigen sind, da sie gewisse Mengen  von Nebenprodukten enthalten, welche vermutlich       Doppelbindungsisomere    der gewünschten     9,11-unge-          sättigten    Verbindungen darstellen. Diese Nebenpro  dukte (welche z.

   B. die Doppelbindung in     11,12-          Stellung    enthalten können) haben derart     ähnliche     physikalische Eigenschaften wie die genannten 9,11-    ungesättigten Verbindungen, dass ihre Abtrennung  durch     Umkristallisieren    oder durch Verteilung zwi  schen zwei Phasen nur unter grossen Verlusten durch  geführt werden kann und für die technische Her  stellung     wirklich    reiner     9,11-ungesättigter    Steroide  nicht tragbar ist.

   Es wurden deshalb bisher meist  für die technische Umwandlung in     9,11-Halogen-          hydrine    Produkte verwendet, welche noch grössere  oder kleinere Mengen der genannten Nebenprodukte  enthielten, wobei dann aber die Ausbeuten bei der       Weiterverarbeitung    dieser Produkte     merklich    niedri  ger waren als bei Verwendung     hochgereinigter        9,11-          ungesättigter    Zwischenprodukte.  



  Es wurde nun ein Verfahren gefunden, nach wel  chem in ausgezeichneter Ausbeute aus den entspre  chenden     lla-Sulfonsäureestern        9,11-ungesättigte     Steroide     gewonnen    werden können, welche     völlig     frei von störenden Nebenprodukten sind. Die Ab  spaltung nach dem neuen Verfahren verläuft im all  gemeinen ausserordentlich rasch und ist oft bei einer       Temperatur    von 70-90  C schon in     weniger    als einer  Stunde beendet. Die für die technische     Durchführung     nachteilige Anwendung höherer Temperaturen ist  deshalb nicht notwendig.

   Das Verfahren besteht  darin, dass man     Sulfonsäureester    von     11a-Hydroxy-          steroiden    unter wasserfreien     Bedingungen    in einem  basischen     Lösungsmittel    mit einem     Lithiumhalogenid,     gegebenenfalls in Gegenwart eines     Alkalimetall-    oder       Erdalkalimetall-carbonats,    erhitzt.  



  Als basische     Lösungsmittel    verwendet man ins  besondere tertiäre aromatische Basen, wie     Pyridin,          Collidin    usw., aber auch     Dialkylformamide,    z. B.     Di-          methylformamid.    Von den     Lithiumhalogeniden    sind  vor allem     Lithiumehlorid    und     Lithiumbromid    vor  teilhaft. Als     Alkalimetallcarbonate,    welche     zur    Neu  tralisation der gebildeten     Sulfonsäure    dienen, ver-      wendet man z.

   B.     Lithiumcarbonat,        Kaliumcarbonat,          Natriumbicarbonat,        Calciumcarbonat    usw.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     Sulfonsäure-          ester,    z. B.     p-Toluolsulfonsäureester,        Benzolsulfon-          säureester,        p-Chlorbenzolsulfonsäureester,    Methan-,       Äthan-    oder     Propansulfonsäureester,    leiten sich von  11 a -     Hydroxy    - Steroiden, z. B. der     Androstan-,          Pregnan-,        Spirostan-,        Cholestan-    oder     Ergostan-          Reihe    ab.

   Sie können weitere freie oder veresterte       Hydroxylgruppen    oder freie oder     ketalisierte        Oxo-          gruppen    aufweisen, ebenso wie Doppelbindungen,  z. B. in 1-     und/oder        4-Stellung.    Von den Ausgangs  stoffen seien vor allem genannt:

           Sulfonsäureester    von     lla-Hydroxy-17a-methyl-          testosteron,     l     la-Hydroxy-l-dehydro-17a-methyl-testosteron,     11     a-Hydroxy-testosteron,     11     a-Hydroxy-l-dehydro-testosteron,     11     a-Hydroxy-progesteron,          11-Epicorticosteron    und seine     21-Ester,          11-Epi-hydrocortison    und seine     21-Ester,          11-Epiprednisolon    und seine     21-Ester,     11     a,17a,

  21-Trihydroxy-16a-methyl-allopregnan-          3,20-dion    und seine     21-Ester,          d4-1        la,17a,21-Trihydroxy-16a-methyl-pregnen-          3,20-dion    und seine     21-Ester,          J1-1        la,17a,21-Trihydroxy-16a-methyl-allo-          pregnen-3,20-dion    und seine     21-Ester,          41,4-l        la,17.a,21-Trihydroxy-16a-methyl-          pregnadien-3,

  20-dion    und seine     21-Ester.       Die     Temperaturen    sind in den nachfolgenden  Beispielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  1,0 g     lla-Hydroxy-17a-methyl-testosteron    wer  den in 10     ml        Pyridin    gelöst. Die auf 0  abgekühlte  Lösung versetzt man mit 1,0 ml     Methansulfosäure-          chlorid    und lässt das Reaktionsgemisch 6 Stunden  bei 0  stehen. Dann giesst man die hellgelbe Lösung  auf Eis und schüttelt mit Essigester aus. Die Extrakte  werden mit In     Salzsäure,    Wasser, verdünnter Soda  lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und  im Vakuum eingedampft. Man erhält das     11a-Mesyl-          oxy-17a-methyl-testosteron    als farblosen kristallisier  ten Rückstand.  



  Das so hergestellte     Mesylat    löst man in einer  wasserfreien     l0o/oigen    Lösung von     Lithiumchlorid     in     Dimethylformanüd    und erwärmt 2 Stunden auf  dem Wasserbad. Das abgekühlte Reaktionsgemisch  wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter     Salzsäure,     mit Wasser, verdünnter     Sodalösung    und nochmals  mit Wasser gewaschen. Die     wässrigen    Lösungen  werden nochmals mit Äther     extrahiert,    die vereinigten  Ätherlösungen getrocknet und eingedampft.

   Man er  hält einen     kristallisierten    Rückstand, der nach     papier-          chromatographischer    Analyse aus reinem     9,11-De-          hydro-17a-methyl-testosteron    besteht. Man gewinnt  daraus durch Kristallisation aus Äther das reine Pro  dukt vom     Smp.    168-169 .

      <I>Beispiel 2</I>  9,0 g     lla-Tosyloxy-17a-methyl-testosteron    vom       Smp.    143-144  werden in 45 ml absolutem     Pyridin     gelöst und nach Zusatz von 3,0 g wasserfreiem     Li-          thiumchlorid    während 30 Minuten unter Stickstoff  am     Rückfluss    gekocht. Nach dem Abkühlen auf  Raumtemperatur wird mit einer Mischung von  400 ml Wasser, 195 ml Methanol und 48 ml     konz.          Salzsäure    verdünnt und die erhaltene Kristallsuspen  sion 2 Stunden bei 0  stehengelassen.

   Dann saugt  man die hellgelben Kristalle ab, wäscht mit Wasser  nach und trocknet den Rückstand im     Wasserstrahl-          vakuum    bei 60 . Man erhält 5,20 g     9,11-Dehydro-          17atmethyl-testosteron    vom     Smp.    163-165 . Durch  einmaliges     Umkristallisieren    aus Aceton gewinnt man  daraus leicht das reine Produkt vom     Smp.    168-l69 .

    <I>Beispiel 3</I>  Zu einer Lösung von 1,0 g 11     a,17a-Dihydroxy-          16a    -     methyl    - 21-     acetoxy-        allopregnan-3,20-dion    in  8,0 ml     Methylenchlorid    und 2,0 ml     Pyridin    gibt man  900 mg     p-Toluolsulfosäurechlorid    und lässt das Ge  misch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann  verdünnt man mit     Methylenchlorid,    wäscht mehrmals  mit 1n Salzsäure und mit Wasser, trocknet die orga  nischen Lösungen und dampft im Wasserstrahl  vakuum ein.

   Durch Kristallisation des Rückstandes  aus     Methylenchlorid-Äther    gewinnt man 1,10 g 11     a-          Tosyloxy    -17a -     hydroxy-16a-methyl-21-acetoxy-allo-          pregnan-3,20-dion    vom Schmelzpunkt 145-147   (unter Zersetzung).  



  637 mg dieses     Tosylats    werden in 7 ml     Dimethyl-          formamid,    welches etwa     101/o    wasserfreies     Lithium-          chlorid    enthält, 2 Stunden auf 80  erwärmt. Nach  kurzer Zeit beginnt sich das Reaktionsprodukt     kri-          stallin    abzuscheiden. Man verdünnt mit 70 ml  Wasser, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Wasser  nach.

   Durch     Umkristallisieren    aus     Aceton-Methylen-          chlorid-Äther    erhält man 454 mg reines     -A9(11)-16a-          Methyl    -17a -     hydroxy    -     21-acetoxy-allopregnen-3,20-          dion    vom     Smp.    216-224 .  



  <I>Beispiel 4</I>  Zu einer Lösung von 1,0 g reinem     11a,17a-Di-          hydroxy-16a-methyl-    21-     acetoxy-        allopregnan-3,20-          dion    in 8,0 ml     Methylenchlorid    und 2,0 ml     Pyridin     gibt man 0,5 ml     Methansulfosäurechlorid    und lässt  die Lösung 16 Stunden bei 0  stehen.

   Dann ver  dünnt man mit     Methylenchlorid,    wäscht mit verdünn  ter     Salzsäure    und mit Wasser und extrahiert die       wässrigen    Lösungen jeweils nochmals mit     Methylen-          chlorid.    Die getrockneten     Methylenchloridlösungen     werden eingedampft und bei 0,05 mm     Hg    von über  schüssigem     Methansulfosäurechlorid    befreit. Man er  hält 1,20 g     lla-Methansulfonyloxy-16a-methyl-17a-          hydroxy-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dion    als farb  losen Schaum.  



  Das rohe     Mesylat    wird in 10 ml einer wasser  freien     l0o/oigen    Lösung von     Lithiumchlorid    in     Di-          methylformamid    gelöst und 2 Stunden auf 80  er-      wärmt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktions  produkt teilweise aus. Man vervollständigt die Fäl  lung durch Zugabe von 60     ml    Wasser, saugt ab und  trocknet den mit Wasser gewaschenen Rückstand in  Vakuum über     Phosphorpentoxyd.    Man erhält  999 mg     d9(11)-16a-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-          allopregnan-3,20-dion    vom     Smp.    2l8-220 .  



  <I>Beispiel 5</I>  Zu einer Lösung von 3,46 g     dl-4-lla,17a-Di-          hydroxy-16a-methyl-21-acetoxy-pregnadien-3,20-dion     in 35     cm3        Pyridin    gibt man unter Rühren und  Kühlung mit einer     Eis-Kochsalzmischung    3     cm3        Me-          thansulfonsäurechlorid    und lässt anschliessend 6 Stun  den bei 0  stehen. Dann wird auf 130     cms    eiskalte  In     Salzsäure    gegossen und dreimal mit einem Essig  ester - Äther - (2 : 1) - Gemisch extrahiert.

   Die or  ganischen Lösungen wäscht man mit 100      m3     In Salzsäure, 100     cm3    Wasser, 50     cm3    0,5n Soda  lösung und Wasser. Dann wird getrocknet, im       Wasserstrahlvakuum    bei einer     Badtemperatur    von  30  eingedampft und der Rückstand bei 40  am  Hochvakuum getrocknet.

   Nach     Umlösen    aus einem       Methylenchlorid-Äther-Gemisch    unter Zugabe von  150 mg      Carboraffin     (Markenprodukt) und Filtra  tion erhält man 3,48 g     dl#4-lla-Mesyloxy-16a-          methyl    -17a -     hydroxy    -     21-acetoxy-pregnadien-3,20-          dion    vom     Zersetzungspunkt    etwa 178 .  



  1,155 g     41-4-lla-Mesyloxy-16a-methyl-17a-hy-          droxy    - 21 -     acetoxy-pregnadien-3,20-dion    und 1,2 g       Lithiumcarbonat    werden im Stickstoffstrom während  2 Stunden mit 15     cm3    einer     100/eigen    Lösung von       Lithiumchlorid    in     Dimethylformamid    bei einer Bad  temperatur von 120      gerührt.    Nach Abkühlen ver  setzt man mit<B>100</B>     cm3        Methylenchlorid,

      extrahiert  dreimal mit 100     em3    Wasser und schüttelt die     wässri-          gen    Lösungen noch zweimal mit 100     cm3        Methylen-          chlorid    aus. Dann wird bei     Wasserstrahlvakuum    ein  gedampft, mit     Xylol    versetzt, erneut im Vakuum ein  gedampft und diese Operation noch zweimal wieder  holt.

   Den Rückstand kristallisiert man aus einem       Methylenchlorid-Äther-Gemisch    nach Entfärben mit  50 mg      Carboraffin     um, wobei 858 mg     dl#4.s(rl)-          16a    -     Methyl    -17a -     hydroxy-21-        acetoxy-pregnatrien-          3,20-dion    in Form von schwach gelb gefärbten  Kristallen erhalten werden.

   Nach weiterem     Umlösen     schmilzt es bei 211,5-215 .     UV-Spektrum    in Me  thanol:     E239,ni <     = 15 300.     IR-Spektrum    in     Methylen-          chlorid:   <I>2,75</I>     ,u        (Hydroxyl);    5,70     /c    (Acetat); 5,75<I>,u</I>       (20-Keton);        5,98,u        (3-Keton);    6,12     /c    (44); 6,19     ,u          (A1)    und 8,13     ,u    (Acetat).

   Wird die     Mesylatabspal-          tung    ohne Zusatz von     Lithiumcarbonat    ausgeführt,  so erhält man in geringerer Ausbeute ein stärker ge  färbtes     Trien.     



  <I>Beispiel 6</I>  905 mg     3,20-Dioxo-lla,17a-dihydroxy-16a-me-          thyl-21-acetoxy-allopregnan    werden in 9     cm3        Pyri-          din    gelöst. Die auf 0  abgekühlte Lösung versetzt  man mit 0,9     cm3        Methansulfonsäurechlorid,    lässt sie  6 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen und    giesst sie dann auf Eis. Die erhaltene Suspension wird  mit einem     Essigester-Ather-Gernisch    1 : 2 ausgeschüt  telt.

   Die     Essigester-Äther-Lösung    wäscht man mit  verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter     Sodalösung     und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum  ein, wobei als Rückstand 1,354 g des amorphen  3,20 -     Dioxo-11        a-mesyloxy-16        a-methyl-17        a-hydroxy-          21-acetoxy-allopregnans    erhalten werden. Der erhal  tene     Rückstand    wird mit 9     cms    einer wasserfreien  <B>10 "/e</B>igen     Lithiumchloridlösung    in     Dimethylformamid     versetzt.

   Die erhaltene Lösung erwärmt man 2 Stun  den unter Stickstoff auf einem siedenden Wasserbad,  verdünnt sie dann mit     Methylenchlorid,    wäscht die       Methylenchloridlösung    mit verdünnter     Salzsäure,     Wasser, verdünnter     Sodalösung    und Wasser,     trocknet     und dampft sie     im        Vakuum    ein. Die erhaltenen  1,007 g Rückstand werden in     Aceton-Methylen-          chlorid    gelöst und umkristallisiert.

   So werden 767 mg  <B><I>A9(11)</I></B> - 3,20 -     Dioxo    -16a -     methyl-17a        -hydroxy-21-          acetoxy-allopregnen    vom     Smp.    216-224  erhalten.  



  [a]     D,3    = + 72,4  (c = 1,2434     in    Chloroform).       IR-Spektrum:    Banden u. a. bei 2,76     ,u,    5,70     @t,     <I>5,77</I>     y    (Schulter),     5,82,u,   <I>7,24</I>     ,u    (Schulter), 7,30     @i,          8,75,u,        9,40,u,    9,55     ,u,    10,20     ,cc.     



  Aus den Mutterlaugen lässt sich noch etwas der  gleichen Verbindung, mit einem etwas tieferen     Smp.     erhalten.  



  <I>Beispiel 7</I>  Zu einer Lösung von 1,56 g     3ss-Acetoxy-lla-          hydroxy-5a-spirostan    in 30     ml        Methylenchlorid    und  3     ml        Pyridin    gibt man 0,8 ml     Methansulfosäure-          chlorid    und lässt die Lösung 48 Stunden bei 0  stehen.       Dann    verdünnt man mit 100 ml     Methylenchlorid     und wäscht die Lösung     mit        verdünnter        Salzsäure        und     mit Wasser.

   Aus der     getrockneten        Methylenchlorid-          lösung    erhält man nach Eindampfen im Wasserstrahl  vakuum 1,67 g rohes     3ss-Acetoxy-lla-methansulfo-          nyloxy-5        a-spirostan.     



  Dieses rohe     Mesylat    wird in 25 ml einer     1011/eigen     Lösung von     Lithiumchlorid    in     Dimethylformamid     unter Zugabe von 3,0 g trockenem     Calciumcarbonat     während 2 Stunden auf 80  erwärmt. Dann kühlt  man ab, verdünnt mit 200 ml     Methylenchlorid,    fil  triert die     unlöslichen    Salze ab und wäscht das Filtrat  nochmals mit Wasser.

   Die getrocknete     Methylen-          chloridlösung    wird eingedampft und durch Erwär  men     im    Hochvakuum (0,05     mm        Hg)    bei 90-l00   vom restlichen     Dimethylformamid    befreit. Der Rück  stand liefert nach     Kristallisation    aus Alkohol 1,32 g       A9,11-3ss    -     Acetoxy    - 5 a -     spirostan    vom F. 199-202 ,  [a]=     -54     (in Chloroform).  



  D

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von reinen 9,11-unge- sättigten Steroiden aus Sulfonsäureestern von 11 a- Hydroxy-steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonsäureester in Abwesenheit von Wasser in einem basischen Lösungsmittel mit einem Lithium- halogenid erhitzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Lithiumchlorid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Dimethylformamid als Lö sungsmittel verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Pyridin als Lösungsmittel ver wendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Lithiumcarbonat zusetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein lla-Oxy-17a-methyl- testosteron-lla-sulfonat als Ausgangsstoff verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 11a-Tosyloxy-17a-methyl- testosteron als Ausgangsstoff verwendet. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man lla-Tosyloxy-17a-hydroxy- 21- acetoxy -16a - methyl-allopregnan-3,20-dion als Ausgangsstoff verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man lla-Mesyloxy-17a-hydroxy- 21 -acetoxy- 16a-methyl-allopregnan-3,20-dion als Ausgangsstoff verwendet. 9.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man J1.-l-lla-Mesyloxy-17a-hy- droxy - 21 - acetoxy-16a-methyl-pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff verwendet. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man J1.-l-lla-Tosyloxy-17a-hy- droxy - 21 - acetoxy-16a-methyl-pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff verwendet.