Verfahren zur Herstellung von 417(z )-15c@ ,Ukyl-20-acyloxy-steroiden der 5a- und 5ss-Pregnanreihe Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von J17(2o)_16a- Alkyl-20-acyloxy-steroiden der 5a- und 5f-Pregnan- reihe. Diese Enolacylate sind wichtige Zwischen produkte zur Synthese von Cortico-steroiden mit einem 16a-Alkylrest, wie z.
B. 16a-Methyl-9a-fluor- prednisolon und -prednison, ferner von 16a-Methyl- 17.r4-hydroxy-progesteron und ihren Estern.
Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von J17-20-Enolacylaten, insbesondere Enolacetaten, welche als Ausgangsstoffe für die Synthese von 17a- Hydroxy-20-keto-5a- und -5/3-pregnanen dienen, be stehen darin, dass man auf die entsprechenden 20- Ketone ein Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhy- drid, in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Per chlorsäure, einwirken lässt.
Bei 20-Ketonen, welche in 16a-Stellung einen Alkyl-, wie niedrigen Alkyl-, z. B. einen Methylrest, aufweisen, ist die Enolacylie- rung wegen der Anwesenheit dieses Restes stark er schwert, so dass die Reaktion auch unter energischen Reaktionsbedingungen nur langsam und in schlechter Ausbeute verläuft.
Es wurde nun gefunden, dass man .j17-20-Enol- acylate von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden der 5a- und 5;3-Pregnanreihe in äusserst einfacher Weise und in hoher Ausbeute erhalten kann, wenn man @116-20- K.eto-steroide der 5a- und 5f-Pregnanreihe mit einem Alkyl-magnesium-halogenid in Gegenwart eines Kupfer-(1)
-halogenids und von Tetrahydrofuran und in Abwesenheit von Alkylhalogenid umsetzt und auf die gebildeten Metall-enolate acylierende Mittel ein wirken lässt.
Als Alkylmagnesiumverbindungen verwendet man in erster Linie niedere Alkylmagnesiumhalogenide, z. B. Methylmagnesiumjodid. Bei der Durchführung der verfahrensgemässen Reaktion ist darauf zu achten, dass in der verwendeten Alkyhnagnesiumhalogenid- lösung kein Alkylhalogenid mehr vorhanden ist, was leicht durch Ausdestillieren, eventuell unter Verwen dung eines zusätzlichen Lösungsmittels, z. B. Benzol, oder durch Anwendung eines Überschusses an Ma gnesium erreicht werden kann.
Als Kupfer-(1)- halogenide können die für diese Reaktion üblichen Verbindungen, insbesondere Kupfer-(1)-chlorid, ver wendet werden.
Die gebildeten Metallenolate werden vorteilhaft nicht isoliert, sondern in der Reaktionslösung mit acylierenden Mitteln, insbesondere mit reaktions fähigen Derivaten von Carbonsäuren, umgesetzt.
Von solchen Derivaten kommen besonders die Anhydride, Halogenide oder quaternären Amide von aliphati- schen, araliphatischen, aromatischen und hetero- cyclischen Carbonsäuren, wie niedere Fettsäuren, z. B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butter säure, Phenylessigsäure, p-Nitro-phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Methoxy-benzoesäure, 2,4,6-Tribrom- benzoesäure, Furan-2-carbonsäure usw. in Frage.
Man verwendet die Acylierungsmittel vorzugsweise ungefähr in äquimolaren Mengen zum verwendeten Alkylmagnesiumhalogenid. Die Acylierung erfolgt rasch und ist bei Raumtemperatur meist schon nach wenigen Minuten beendet. Gelegentlich ist zur Ver meidung einer allzu heftigen Reaktion sogar Kühlung der Reaktionsmischung notwendig.
Bei der Acylie- rung entsteht meist ein Gemisch der beiden in 20- Stellung isomeren Enolacylate. In vielen Fällen kann das Gemisch oder eine bzw. beide der Formen in kristallisierter Form gewonnen werden. Beide iso- meren Formen liefern nach Persäure-oxydation und Hydrolyse der erhaltenen 17,20-Oxido-Verbindungen dieselben 16a-Alkyl-17a-hydroxy-20-ketone.
Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich nicht nur die bekannten 16a-Methyl-20- enolacetate in weit besserer Ausbeute als nach den bisher bekannten Verfahren herstellen, sondern es sind nunmehr auch solche Enolacylate zugänglich geworden, die nach den bekannten Verfahren über haupt nicht hergestellt werden können. So gelang es z.
B. bisher nicht, 21-Acyloxy-20-ketone in 20-Enol- acylate überzuführen; ebenso war es bisher unmög lich, 20-Enolacylate von Verbindungen mit freier oder ketalisierter J4-3-Ketogruppierung herzustellen, ohne dass diese gleichzeitig verändert wurde.
Bei 11,20-Diketonen ist es zwar möglich, mit den bisher bekannten Verfahren eine selektive Enolacylierung der 20-Ketogruppe zu erreichen, doch gelang die selektive Enolacylierung von andern Steroidpoly- ketonen nicht. Nach dem vorliegenden neuen Ver fahren, welches die Anwendung eines sauren Kataly- sators vollständig vermeidet, gelingt nun die Her stellung von 16a-Alkyl-20-enolacylaten auch bei An wesenheit einer 21-Acyloxy-, z.
B. Acetoxygruppe, einer 44- oder Q1,4-3-Ketogruppierung oder einer ketalisierten Oxogruppe, z. B. in 3-, 6-, 7- und/oder 12-Stellung. Geeignete Ausgangsstoffe sind z. B.
A16-3ss- und -3a-Hydroxy-20-keto-5a- und -5ss-pregnen, J16-3ss-Hydroxy-11,20-diketo-5a-pregnen, A16-3ss, 11a-Dihydroxy-20-keto-5a-pregnen, d16-3a-Hydroxy-11,20-diketo-5ss-pregnen, 416-3ss-Hydroxy-12,20-diketo-5a-pregnen, A16-3a-Hydroxy-12,20-diketo-5ss-pregnen, J5,16-3ss-Hydroxy-20-keto-pregnadien, J5,16-3ss-Hydroxy-11,20-diketo-pregnadien, J5,16-3ss,11 a-Dihydroxy-20-keto-pregnadien, J5,
16-3ss-Hydroxy-12,20-diketo-pregnadien, 's cl 1),1 6_3ss-Hydroxy-20-keto-5a-pregnadien, Je cl 1),16-3a-Hydroxy-20-keto-5ss-pregnadien, .d4,16-3,20-Diketo-pregnadien, ,5,i6-3 Äthylendioxy-20-keto-pregnadien, A5,16-3-Äthylendioxy-11 a-hydroxy-20-keto- pregnadien, J5,16-3-Äthylendioxy-11,20-diketo-pregnadien, J 1,4,
16-3 ,20-Diketo-pregnatrien, J 1,4,e (11) ,16-3 ,20-Diketo-pregnatetraen, J3,5,16-3 Äthoxy-20-keto-pregnatrien sowie die entsprechenden Verbindungen, in denen eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen verestert oder veräthert sind.
Weiter können als Ausgangsstoffe die obengenannten Verbindungen ver wendet werden, welche zusätzlich in 21-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe aufweisen, also z. B.
das J5.16-3ss,21-Dihydroxy-20-keto-pregnadien, das 45#16-3 Äthylendioxy-21-hydroxy-20-keto- pregnadien oder das 45.16-3-Äthylendioxy-lla,21-dihydroxy- 20-keto-pregnadien und deren Ester.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 0,4 g Magnesium und 1,1 cm- Methyljodid in 25 cm3 Äther, werden unter Rühren 50 cm3 Tetrahydrofuran hinzugefügt. Der grössere Teil der Grignard-Verbin- dung wird dadurch als farbloses Pulver ausgefällt. Durch Erwärmen unter Rühren werden 35 cm-' Lö sungsmittel abdestilliert, wodurch der Äther aus dem Reaktionsgemisch weitgehend entfernt wird.
Die auf 20 abgekühlte Suspension wird in einer Stickstoff atmosphäre unter kräftigem Rühren zuerst auf einmal mit 0,1g Kupfer-(1)-chlorid und sofort danach bei der gleichen Temperatur innerhalb von 3 Minuten mit einer Lösung von 3,58 g J16-3ss-Acetoxy-20- keto-allopregnen in 20 cm> Tetrahydrofuran ver setzt. Das gelb gefärbte Reaktionsgemisch wird 1, Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt und da nach tropfenweise mit einer Lösung aus 1,1 cm3 Acetylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran behandelt.
Das wieder farblos gewordene Reaktionsgemisch wird nach einer halben Stunde Rühren bei Zimmertempe ratur mit 50 cm3 Äther und 30 cms wässriger, gesättigter Ammoniumchloridlösung verrührt. Die wässrige Schicht wird im Scheidetrichter abgetrennt.
Die Tetrahydrofuran-Äther-Lösungwird mit 10o/aiger Natriumthiosulfatlösung und erneut mit Ammonium chloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat ge trocknet, eingedampft und durch Erwärmen auf 80 für 2 Stunden im Hochvakuum möglichst vollständig vom Lösungsmittel befreit.
Der glasige amorphe Rückstand wiegt 4,17 g. Das IR-Spektrum dieses Produktes sowie die Enol- titration mit Brom zeigt, dass es zu 90-950/0 d. Th. aus einem Gemisch der in Stellung 20 isomeren 417(@-'o)-3ss,20-Diacetoxy-16a-methyl-allopregnene be steht. Die beiden isomeren Enolacetate lassen sich durch Kristallisation aus Pentan weitgehend trennen.
Löst man die 4,17 g amorphe Substanz in 7 cm3 warmem Pentan und lässt für einige Stunden im Kühlschrank stehen, so kristallisiert zunächst eine Fraktion, die bei 102 schmilzt. Aus der eingeeng ten Mutterlauge lässt sich eine andere Fraktion ge winnen, die bei 140 schmilzt. Gemäss Analyse haben diese beiden Fraktionen die gleiche Bruttoformel ClsH4o04 und sind 1000/a nach Titration mit Brom reine Enolacetate. Im Mischschmelzpunkt zeigen sie eine Depression von rund 20 .
Im IR-Spektrum be sitzt das bei 140 schmelzende Isomere eine inten sive, breite Bande in der 5,75-/t-Region, eine weniger intensive Inflexion bei 5,87,u und eine Bande bei 8,45,u von mittlerer Intensität.
Das IR-Spektrum des bei 102 schmelzenden Isomeren zeigt in der 5,75-,cc-Region eine aufgespaltene Doppelbande, ebenfalls eine Inflexion bei 5,87 /, und eine relativ schwache Bande bei 8,45,a. <I>Beispiel 2</I> Setzt man zu einer wie im Beispiel 1 beschrie benen Grignard-Lösung aus 0,4 g Magnesium und 1,1 cm-' Methyljodid nach Zugabe von 0,1g Kupfer- (1)-chlorid eine Lösung von 3,56 g J5,
16-3ss-Acetoxy- 20-keto-pregnadien in 20 cm3 Tetrahydrofuran und acetyliert anschliessend mit 1,1 cms Acetylchlorid, so erhält man nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, 4,2 g amorphes Rohprodukt. Dieses wird in 8 cm3 Pentan gelöst.
Man lässt die Lösung 90 Stunden bei -3 stehen und gewinnt dann 3,82 g Kristalle (79% der Theorie), welche bei 95-98 schmelzen. Sie bestehen auf Grund der Analyse und des IR-Spektrums aus einem Gemisch der beiden in 20-Stellung isomeren d5,17(26)-3ss,20-Diacetoxy-16a- methyl-pregnadiene. Das IR-Spektrum dieses Ge misches zeigt unter anderem breite, intensive Banden bei 5,
75 ,u und 8,1,u, welche den Acetatgruppen zu geordnet werden, und weitere charakteristische Ban den bei 5,93 /."., 8,37 ,u und 8,46 /t von mittlerer Intensität.
Auf Grund des IR-Spektrums besteht die Mutterlauge der obigen Kristalle zu etwa 70-80% aus demselben Enolacetat, so dass die Gesamt ausbeute etwa 9511h, beträgt.
<I>Beispiel 3</I> Setzt man 3,1 g 16-Dehydroprogesteron, gelöst in 20 cm' Tetrahydrofuran, mit der Grignard-Ver- bindung aus 0,267 g Magnesium und 0,72 cm3 Me- thyljodid gemäss dem Verfahren beschrieben im Bei spiel 1 um und arbeitet dementsprechend auf, so er hält man ein Produkt, welches gemäss IR-Spektrum vorwiegend aus dem Gemisch der beiden in 20-Stel- lung isomeren d4#17(2o)
-3-Keto-16a-methyl-20-acet- oxy-pregnadiene besteht.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lö sung von Methylmagnesiumjodid in 80 ein- Äther gibt man 190 cm3 absolutes Tetrahydrofuran und destilliert anschliessend innert einer halben Stunde 150 cm3 Lösungsmittel ab.
Die auf 20 abgekühlte Restlösung wird zunächst mit 250 mg Kuprochlorid und dann bei einer Badtemperatur von 20 innert 11/_1 Minuten mit einer Lösung von 6,75 g d16- 3ss,lla-diacetoxy-20-keto-allopregnen in 50 cm3 ab solutem Tetrahydrofuran unter Nachspülen mit 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 290 und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb.
Nach 30minutigem Rühren lässt man wie der unter Kühlung mit einem Bad von 20 innert 13,i Minuten eine Mischung von 3 cm3 Acetylchlorid und 25 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen, wobei die Temperatur auf 28 steigt und die Farbe von gelb nach grau umschlägt. Dann lässt man 40 Minuten bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf 5 ab und lässt nacheinander 30 cm3 gesättigte Arnmonium- chloridlösung, 50 cm3 Äther und 30 cm3 Wasser zufliessen.
Der aus zwei klaren Schichten bestehende Kolbeninhalt wird mit 100 cm' Äther in einen Scheidetrichter gespült, worauf man gut durch schüttelt, die wässrige Phase abtrennt und diese er neut mit 75 cm3 Äther extrahiert.
Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 50 cms lm Natriumthiosulfatlösung, einer Mischung von 50 cms gesättigter Kochsalzlösung und 15 cm3 ge sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zwei mal mit 50 cms gesättigter Kochsalzlösung ausge schüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu nächst bei Normaldruck und dann bei Wasserstrahl- vakuum eingedampft.
Den Rückstand löst man in Xylol, dampft im Vakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Die Lösung des so erhaltenen Öls in 50 cm3 Hexan wird durch 8 g Aluminium oxyd (Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 250 cms Hexan nach, dampft das Eluat bei Wasserstrahl vakuum ein und trocknet den Rückstand während 11/i Stunden bei 80 und 0,05 mm Druck im Rota tionsverdampfer. Dabei destillieren erhebliche Men gen eines wohlriechenden Öls ab.
Der verbliebene, praktisch farblose Lack, dessen Gewicht 8,6 g be trägt, wird in 10 cms Pentan gelöst und mehrere Tage bei -15 stehengelassen. Dann wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert, mit kaltem Pentan gewaschen und bei 80 und 0,05 mm Druck während 4 Stunden getrocknet. Man erhält 4,7 g ,A 17 (26)-3ss 11 a,20-Triacetoxy-16a-methyl-allopregnen als Stereoisomerengemisch vom Smp. 123,5-129 .
Infolge der leichten Löslichkeit befinden sich in der Mutterlauge noch erhebliche Mengen des genannten Enolacetates. Das in Methylenchlorid aufgenom mene IR-Spektrum des kristallisierten Enolacetats zeigt unter anderem folgende charakteristische Ban den: bei 5,78 ,u mit Inflexion bei 5,73,u und schwa cher Schulter bei 5,86,u (Acetate und Enoldoppel- bindung); 8,11 ,u (Acetate).
Setzt man in völlig analoger Weise 6,70 g d5,16- 3,B,lla-Diacetoxy-20-keto-pregnadien mit Methyl- magnesiumjodid und anschliessend mit Acetylchlorid um, so erhält man ein schwer kristallisierbares Roh produkt, welches zu etwa 800/a aus den beiden Iso- meren d5.17 (26) - 3ss, 11a,20 - Triacetoxy-16a-methyl- pregnadienen besteht.
<I>Beispiel 5</I> Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lö sung von Methylmagnesiumjodid in 80 cm3 Äther gibt man 190 cm3 absolutes Tetrahydrofuran und destilliert anschliessend innert einer halben Stunde 150 cms Lösungsmittel ab.
Die auf 10 abgekühlte Restlösung wird zunächst mit 250 mg Kuprochlorid und dann bei einer Badtemperatur von 20 innert 45 Sekunden mit einer Lösung von 7 g dl6-3ss-Acet- oxy-11,20-diketo-allopregnen in 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran unter Nachspülen mit 10 cms Tetra- hydrofuran versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 3111 und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb.
Nach 30minutigem Rühren lässt man wieder unter Kühlung mit einem Bad von 20 innert 13/4 Minuten eine Mi schung von 3 cm3 Acetylchlorid und 25 cms Tetra- hydrofuran zutropfen, wobei die Temperatur auf 28 steigt und die Farbe von gelb nach grau umschlägt. Dann lässt man 40 Minuten bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf 10 ab und lässt nacheinander 30 eins gesättigte Ammoniumchloridlösung, 50 eins Äther und 30 cm3 Wasser zufliessen.
Der aus zwei klaren Schichten bestehende Kolbeninhalt wird mit <B>100</B> cm-' Äther in einem Scheidetrichter gespült, worauf man gut durchschüttelt, die wässrige Phase abtrennt und diese erneut mit 75 cm3 Äther extra hiert.
Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 50 em3 Im Natriumthiosulfatlösung, einer Mischung von 50 cm3 gesättigter Kochsalz lösung und 15 eins gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung und zweimal mit 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zunächst bei Normaldruck und dann bei Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Den Rück stand löst man in Xylol, dampft im Vakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Die Lösung des so erhaltenen Öls in 50 em3 Hexan wird durch 8 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 250 cm-3 Hexan nach, dampft das Eluat bei Wasserstrahlvakuum ein und trocknet den Rück stand während 11/2 Stunden bei 80 und 0,05 min Druck im Rotationsverdampfer. Dabei destillieren erhebliche Mengen eines wohlriechenden Öls ab.
Der verbliebene, praktisch farblose Lack wird in 14 cm?, Pentan gelöst, 20 Stunden bei 0 stehengelassen, worauf von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert und mit kaltem Pentan gewaschen wird. Man erhält 6,2 g 417(2o)-3ss,20-Diacetoxy-11-keto-16a-methyl- allopregnen als Stereoisomerengemisch vom Smp. 154-163 .
Erneutes Umlösen aus 34 eins Methanol erhöht den Sinp. auf 164-l65,5 . Das in Methylen- chlorid aufgenommene IR-Spektrum des kristallisier ten Enolacetates zeigt Banden bei 5,73,u <I>+</I> 5,77,u (Acetate); 5,85 /c (11-Keton) und 8,13,u <I>+ 8,24</I> /@ (Acetate).
In völlig analoger Weise erhält man aus dem A'6-3a-Acetoxy-11,20-diketo-pregnen das kristalli sierte Gemisch der beiden in 20-Stellung isomeren 417(2o) - 3a,20 - Diacetoxy - 11 - keto - 16a - methyl- pregnene.
<I>Beispiel 6</I> 12,75 g 16-Dehydro-progesteron werden in 200 cm3 abs. Toluol unter Stickstoff gelöst und auf 10 abgekühlt. Im Verlauf von 50 Minuten versetzt man bei 9 bis 11 unter Rühren mit 265 cm3 einer 0,39m Suspension von Methyhmagnesiumjodidkom- plex in Tetrahydrofuran, welche 500 mg Kupfer-(1)- chlorid enthält.
Die Gehaltsbestimmung an Grignard- Komplex erfolgt, wie bei der Herstellung von 16a- Methyl-progesteron beschrieben. Nach weiteren 5 Mi nuten Reaktionszeit liefert eine entnommene Probe des Reaktionsgemisches nach dem Zerlegen (mit Ammoniumchloridlösung unter Zusatz von wenig Na- triumthiosulfat, Aufnehmen in Benzol, Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum) ein Infrarotspektrum, welches das Verschwinden der 6,
33-/i-Bande des "116-20-Ketons zeigt, während die 6,18-/t-Bande des d-l-3-Ketons noch erhalten ist.
Das Reaktionsgemisch wird nun, 10-20 Minuten nach beendeter Zugabe der Grignard-Suspension, im Verlauf einer Minute, bei 10-15 mit einer Lösung von 6 cm3 Acetylchlorid in 50 cm- Tetrahydrofuran ver setzt,
nach weiteren 20 Minuten Reaktionszeit wieder auf 10 abgekühlt und durch Zugabe eines auf 5 vorgekühlten Gemisches von 80 cm3 25 /aiger Ammoniumchloridlösung und 25 cm- 25 %iger Na- triumthiosulfatlösung zerlegt. Nach wenigen Minu ten Rühren trennt man die wässrige Schicht ab und schüttelt diese einmal mit Benzol aus, welches auch zum Nachextrahieren der weiteren wässrigen Wasch lösungen dient.
Die organische Schicht wird noch mals mit Ammoniumchlorid-Natriumthiosulfat-Lö- sung (gleiche Menge wie oben) und danach mit 100 cm3 Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die schwach trüben, vereinten organischen Lösungen lassen sich durch zweimaliges Rühren mit wasser freiem Natriumsulfat klären und trocknen.
Das nach Filtrieren und Eindampfen im Vakuum zurück- gebliebene Rohprodukt, welches zu etwa 80% aus dem Gemisch der isomeren 16a-Methyl-progesteron- 20-enolacetate besteht, liefert auf Zusatz von Äther 2,6 g Kristalle des einen Isomeren, welche aus Äther umgelöst bei 178-l80 schmelzen. e""", = 15 500.
IR-Spektrum: 5,72 /t und<B>8,21</B> /i. (Acetat); 5,98 /a (3-Keton und Enol) und 6,17 /, (J1-Doppelbindung).
Durch Chromatographie an Florisil und Eluieren mit Hexan-Aceton-(95 :5)-Gemisch werden aus den mittleren Fraktionen 7,2 g des nach IR-Spektrum reinen Enolacetatgemisches gewonnen, welches je doch nur langsam und teilweise kristallisiert. Aus den späteren Fraktionen kann eine sehr geringe Menge nicht umgesetztes 16-Dehydro-progesteron isoliert werden.
Process for the preparation of 417 (z) -15c @, ukyl-20-acyloxy-steroids of the 5a and 5ss-pregnane series The present invention relates to a new process for the preparation of J17 (2o) _16a-alkyl-20-acyloxy-steroids the 5a and 5f-pregnan series. These enol acylates are important intermediate products for the synthesis of corticosteroids with a 16a-alkyl radical, such as.
B. 16a-methyl-9a-fluoro-prednisolone and -prednisone, also of 16a-methyl-17.r4-hydroxy-progesterone and its esters.
The previously known processes for the preparation of J17-20 enol acylates, in particular enol acetates, which serve as starting materials for the synthesis of 17a-hydroxy-20-keto-5a and -5 / 3-pregnanes, are that one can rely on the corresponding 20-ketones an acylating agent, e.g. B. acetic anhydride, in the presence of a strongly acidic catalyst, for. B. p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or per chloric acid, can act.
In the case of 20-ketones, which in the 16a position is an alkyl, such as lower alkyl, e.g. B. a methyl radical, the enolacylation is very difficult because of the presence of this radical, so that the reaction proceeds only slowly and in poor yield even under energetic reaction conditions.
It has now been found that .j17-20-enol acylates of 16a-alkyl-20-keto-steroids of the 5a and 5; 3-pregnane series can be obtained in an extremely simple manner and in high yield if @ 116- 20-keto-steroids of the 5a and 5f-pregnane series with an alkyl magnesium halide in the presence of a copper (1)
-halides and of tetrahydrofuran and in the absence of alkyl halide and reacts acylating agents on the metal enolates formed.
The alkyl magnesium compounds used are primarily lower alkyl magnesium halides, e.g. B. methyl magnesium iodide. When carrying out the reaction according to the method, care must be taken that the alkyl magnesium halide solution used no longer contains any alkyl halide, which can easily be achieved by distilling off, possibly using an additional solvent, e.g. B. benzene, or by using an excess of magnesium can be achieved.
The compounds customary for this reaction, especially copper (1) chloride, can be used as copper (1) halides.
The metal enolates formed are advantageously not isolated, but are reacted in the reaction solution with acylating agents, in particular with reactive derivatives of carboxylic acids.
The anhydrides, halides or quaternary amides of aliphatic, araliphatic, aromatic and heterocyclic carboxylic acids, such as lower fatty acids, e.g. B.
Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, phenylacetic acid, p-nitro-phenylacetic acid, benzoic acid, p-methoxy-benzoic acid, 2,4,6-tribromobenzoic acid, furan-2-carboxylic acid, etc. in question.
The acylating agents are preferably used in approximately equimolar amounts to the alkylmagnesium halide used. The acylation takes place quickly and is usually complete after a few minutes at room temperature. Occasionally it is even necessary to cool the reaction mixture to avoid an overly violent reaction.
Acylation usually results in a mixture of the two enol acylates isomeric in the 20-position. In many cases, the mixture or either or both of the forms can be obtained in crystallized form. Both isomeric forms give the same 16a-alkyl-17a-hydroxy-20-ketones after peracid oxidation and hydrolysis of the 17,20-oxido compounds obtained.
With the aid of the process according to the invention, not only can the known 16α-methyl-20-enol acetates be produced in far better yields than by the previously known processes, but also those enol acylates have now become available which are not produced at all by the known processes can. So it succeeded z.
B. has not yet been able to convert 21-acyloxy-20-ketones into 20-enol acylates; likewise it was previously impossible to prepare 20-enol acylates of compounds with free or ketalized J4-3-keto grouping without this being changed at the same time.
In the case of 11,20-diketones it is possible to achieve a selective enolacylation of the 20-keto group with the previously known processes, but the selective enolacylation of other steroid polyketones was not successful. According to the present new process, which completely avoids the use of an acidic catalyst, the production of 16a-alkyl-20-enolacylates is now possible even when there is a 21-acyloxy, z.
B. acetoxy group, a 44- or Q1,4-3-keto group or a ketalized oxo group, e.g. B. in the 3-, 6-, 7- and / or 12-position. Suitable starting materials are, for. B.
A16-3ss- and -3a-hydroxy-20-keto-5a- and -5ss-pregnen, J16-3ss-hydroxy-11,20-diketo-5a-pregnen, A16-3ss, 11a-dihydroxy-20-keto- 5a-pregnen, d16-3a-hydroxy-11,20-diketo-5ss-pregnen, 416-3ss-hydroxy-12,20-diketo-5a-pregnen, A16-3a-hydroxy-12,20-diketo-5ss- pregnen, J5,16-3ss-hydroxy-20-keto-pregnadiene, J5,16-3ss-hydroxy-11,20-diketo-pregnadiene, J5,16-3ss, 11α-dihydroxy-20-keto-pregnadiene, J5 ,
16-3ss-hydroxy-12,20-diketo-pregnadiene, 's cl 1), 1 6_3ss-hydroxy-20-keto-5a-pregnadiene, each cl 1), 16-3a-hydroxy-20-keto-5ss- pregnadiene, .d4,16-3,20-diketo-pregnadiene,, 5, i6-3 ethylenedioxy-20-keto-pregnadiene, A5,16-3-ethylenedioxy-11α-hydroxy-20-keto-pregnadiene, J5, 16-3-ethylenedioxy-11,20-diketo-pregnadiene, J 1,4,
16-3, 20-diketo-pregnatrien, J 1,4, e (11), 16-3, 20-diketo-pregnatetraen, J3,5,16-3 ethoxy-20-keto-pregnatrien as well as the corresponding compounds, in where one or more existing hydroxyl groups are esterified or etherified.
Next, the above compounds can be used as starting materials, which additionally have a free, esterified or etherified hydroxyl group in the 21-position, ie z. B.
the J5.16-3ss, 21-dihydroxy-20-keto-pregnadiene, the 45 # 16-3 ethylenedioxy-21-hydroxy-20-keto-pregnadiene or the 45.16-3-ethylenedioxy-lla, 21-dihydroxy-20- keto-pregnadiene and its esters.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 50 cm3 of tetrahydrofuran are added with stirring to a Grignard solution made from 0.4 g of magnesium and 1.1 cm-methyl iodide in 25 cm3 of ether. The greater part of the Grignard compound is precipitated as a colorless powder. By heating with stirring, 35 cm solvent are distilled off, whereby the ether is largely removed from the reaction mixture.
The suspension, cooled to 20, is mixed in a nitrogen atmosphere with vigorous stirring first all at once with 0.1 g of copper (1) chloride and immediately thereafter at the same temperature within 3 minutes with a solution of 3.58 g of J16-3ss- Acetoxy-20-keto-allopregnen in 20 cm> tetrahydrofuran ver sets. The yellow colored reaction mixture is stirred for a further 1. hour at room temperature and then treated dropwise with a solution of 1.1 cm 3 of acetyl chloride in 10 cm 3 of tetrahydrofuran.
The reaction mixture, which has become colorless again, is stirred after half an hour of stirring at room temperature with 50 cm3 of ether and 30 cms of aqueous, saturated ammonium chloride solution. The aqueous layer is separated off in a separatory funnel.
The tetrahydrofuran-ether solution is washed with 10% sodium thiosulfate solution and again with ammonium chloride solution, dried with magnesium sulfate, evaporated and freed from the solvent as completely as possible by heating to 80 for 2 hours in a high vacuum.
The glassy amorphous residue weighs 4.17 g. The IR spectrum of this product and the enol titration with bromine shows that it is 90-950 / 0 d. Th. From a mixture of the isomeric 417 (@ - 'o) -3ss, 20-diacetoxy-16a-methyl-allopregnene be in position 20. The two isomeric enol acetates can be largely separated by crystallization from pentane.
If the 4.17 g of amorphous substance is dissolved in 7 cm3 of warm pentane and left to stand in the refrigerator for a few hours, a fraction that melts at 102 first crystallizes. Another fraction can be obtained from the concentrated mother liquor, which melts at 140. According to the analysis, these two fractions have the same gross formula ClsH4o04 and are 1000 / a after titration with bromine pure enol acetates. At the mixed melting point they show a depression of around 20.
In the IR spectrum, the isomer melting at 140 has an intense, broad band in the 5.75 / t region, a less intense inflection at 5.87, u and a band at 8.45, u of medium intensity .
The IR spectrum of the isomer melting at 102 shows a split double band in the 5.75, cc region, also an inflection at 5.87 /, and a relatively weak band at 8.45, a. <I> Example 2 </I> is added to a Grignard solution of 0.4 g of magnesium and 1.1 cm- 'methyl iodide, as described in example 1, after adding 0.1 g of copper (1) chloride Solution of 3.56 g of J5,
16-3ss-acetoxy-20-keto-pregnadiene in 20 cm3 of tetrahydrofuran and then acetylated with 1.1 cms of acetyl chloride, this gives 4.2 g of amorphous crude product after work-up as described in Example 1. This is dissolved in 8 cm3 of pentane.
The solution is left to stand for 90 hours at -3 and then 3.82 g of crystals (79% of theory) which melt at 95-98 are obtained. Based on the analysis and the IR spectrum, they consist of a mixture of the two isomeric in the 20-position d5,17 (26) -3ss, 20-diacetoxy-16a-methyl-pregnadienes. The IR spectrum of this mixture shows, among other things, broad, intense bands at 5,
75, u and 8.1, u, which are assigned to the acetate groups, and further characteristic bands at 5.93 /. "., 8.37, u and 8.46 / t of medium intensity.
Based on the IR spectrum, the mother liquor of the above crystals consists of about 70-80% of the same enol acetate, so that the total yield is about 9511 h.
Example 3 If 3.1 g of 16-dehydroprogesterone, dissolved in 20 cm of tetrahydrofuran, are combined with the Grignard compound of 0.267 g of magnesium and 0.72 cm3 of methyl iodide according to the method described in Example 1 around and works up accordingly, if you have a product which, according to the IR spectrum, is mainly composed of the mixture of the two isomers in the 20 position d4 # 17 (2o)
-3-keto-16a-methyl-20-acet-oxy-pregnadiene.
<I> Example 4 </I> 190 cm3 of absolute tetrahydrofuran are added to a solution of methyl magnesium iodide in 80 units of ether made from 1 g of magnesium, and 150 cm3 of solvent are then distilled off within half an hour.
The remaining solution, cooled to 20, is first treated with 250 mg of cuprochloride and then at a bath temperature of 20 within 11 / _1 minutes with a solution of 6.75 g of d16-3ss, IIIa-diacetoxy-20-keto-allopregnene in 50 cm3 of absolute tetrahydrofuran 10 cm3 of tetrahydrofuran were added while rinsing. The temperature rises to 290 and the reaction mixture turns yellow.
After stirring for 30 minutes, a mixture of 3 cm3 of acetyl chloride and 25 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise within 13.1 minutes, while cooling with a bath of 20, the temperature rising to 28 and the color changing from yellow to gray. Then the mixture is stirred for 40 minutes at room temperature, cooled to 5 and 30 cm3 of saturated ammonium chloride solution, 50 cm3 of ether and 30 cm3 of water are allowed to flow in one after the other.
The contents of the flask, consisting of two clear layers, are rinsed with 100 cm of ether into a separating funnel, whereupon it is shaken well, the aqueous phase is separated off and this is extracted again with 75 cm3 of ether.
The organic phases are successively shaken twice with 50 cms of sodium thiosulphate solution, a mixture of 50 cms of saturated sodium chloride solution and 15 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution and twice with 50 cms of saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulphate and initially at normal pressure and then under a water jet vacuum evaporated.
The residue is dissolved in xylene, evaporated in vacuo and this operation is repeated again. The solution of the oil thus obtained in 50 cm3 of hexane is filtered through 8 g of aluminum oxide (activity III). It is rewashed with 250 cms of hexane, the eluate is evaporated in a vacuum using a water jet and the residue is dried for 11/1 hours at 80 and 0.05 mm pressure in a rotary evaporator. Considerable amounts of a fragrant oil are distilled off.
The remaining, practically colorless paint, the weight of which is 8.6 g, is dissolved in 10 cms of pentane and left to stand for several days at -15. Then the precipitated crystals are filtered off, washed with cold pentane and dried at 80 and 0.05 mm pressure for 4 hours. 4.7 g of A 17 (26) -3ss 11 a, 20-triacetoxy-16a-methylallopregnene are obtained as a mixture of stereoisomers with a melting point of 123.5-129.
As a result of its easy solubility, the mother liquor still contains considerable amounts of the enol acetate mentioned. The IR spectrum of the crystallized enol acetate recorded in methylene chloride shows the following characteristic bands: at 5.78, u with inflection at 5.73, u and weak shoulder at 5.86, u (acetates and enol double bond) ; 8.11, u (acetates).
If 6.70 g of d5,16-3, B, lla-diacetoxy-20-keto-pregnadiene are reacted in a completely analogous manner with methyl magnesium iodide and then with acetyl chloride, a crude product that is difficult to crystallize is obtained / a consists of the two isomers d5.17 (26) - 3ss, 11a, 20 - triacetoxy-16a-methyl-pregnadienes.
<I> Example 5 </I> 190 cm3 of absolute tetrahydrofuran are added to a solution of methyl magnesium iodide in 80 cm3 of ether made from 1 g of magnesium, and 150 cms of solvent are then distilled off within half an hour.
The remaining solution, cooled to 10, is first mixed with 250 mg of cuprochloride and then at a bath temperature of 20 within 45 seconds with a solution of 7 g of dl6-3ss-acetoxy-11,20-diketo-allopregnen in 50 cm3 of absolute tetrahydrofuran while rinsing with 10 cms of tetrahydrofuran were added. The temperature rises to 3111 and the reaction mixture turns yellow.
After stirring for 30 minutes, a mixture of 3 cm 3 of acetyl chloride and 25 cm of tetrahydrofuran is added dropwise again within 13/4 minutes while cooling with a bath of 20, the temperature rising to 28 and the color changing from yellow to gray. Then the mixture is stirred for 40 minutes at room temperature, cooled to 10 and 30 units of saturated ammonium chloride solution, 50 units of ether and 30 cm3 of water flow in one after the other.
The contents of the flask, consisting of two clear layers, are rinsed with <B> 100 </B> cm- 'ether in a separating funnel, whereupon it is shaken well, the aqueous phase is separated off and this is extracted again with 75 cm3 of ether.
The organic phases are extracted one after the other twice with 50 cm3 of sodium thiosulfate solution, a mixture of 50 cm3 of saturated sodium chloride solution and 15 units of saturated sodium hydrogen carbonate solution and twice with 50 cm3 of saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated first at normal pressure and then under a waterpump vacuum.
The residue is dissolved in xylene, evaporated in vacuo and this operation is repeated again. The solution of the oil thus obtained in 50 cubic meters of hexane is filtered through 8 g of aluminum oxide (activity III). It is rewashed with 250 cm -3 of hexane, the eluate is evaporated in a water jet vacuum and the residue is dried for 11/2 hours at 80 and 0.05 min pressure in a rotary evaporator. Considerable amounts of a fragrant oil are distilled off.
The remaining, practically colorless varnish is dissolved in 14 cm ?, pentane, left to stand for 20 hours at 0, whereupon the precipitated crystals are filtered off and washed with cold pentane. 6.2 g of 417 (2o) -3ss, 20-diacetoxy-11-keto-16a-methylallopregnene are obtained as a mixture of stereoisomers with a melting point of 154-163.
Renewed redissolution from 34 units of methanol increases the Sinp. to 164-165.5. The IR spectrum of the crystallized enol acetate recorded in methylene chloride shows bands at 5.73, u <I> + </I> 5.77, u (acetates); 5.85 / c (11-ketone) and 8.13, u <I> + 8.24 </I> / @ (acetates).
In a completely analogous manner, the A'6-3a-acetoxy-11,20-diketo-pregnen is obtained from the crystallized mixture of the two isomeric 417 (2o) -3a, 20-diacetoxy-11-keto-16a - methyl pregnene.
<I> Example 6 </I> 12.75 g of 16-dehydro-progesterone are in 200 cm3 abs. Toluene dissolved under nitrogen and cooled to 10. In the course of 50 minutes, at 9 to 11, 265 cm3 of a 0.39 m suspension of methyl magnesium iodide complex in tetrahydrofuran, which contains 500 mg of copper (1) chloride, are added, with stirring.
The content of the Grignard complex is determined as described for the production of 16a-methyl-progesterone. After a further 5 minutes of reaction time, a sample of the reaction mixture taken after decomposition (with ammonium chloride solution with the addition of a little sodium thiosulphate, taking up in benzene, drying and evaporation of the solvent in vacuo) provides an infrared spectrum which shows the disappearance of the 6,
33- / i-band of "116-20-ketone shows, while the 6.18- / t-band of d-l-3-ketone is still preserved.
The reaction mixture is now, 10-20 minutes after the addition of the Grignard suspension, over the course of one minute, at 10-15 with a solution of 6 cm3 of acetyl chloride in 50 cm of tetrahydrofuran.
after a further 20 minutes of reaction time it was cooled again to 10 and decomposed by adding a mixture of 80 cm3 of 25% ammonium chloride solution and 25 cm-25% sodium thiosulphate solution, which was precooled to 5. After a few minutes of stirring, the aqueous layer is separated off and shaken out once with benzene, which is also used to re-extract the further aqueous washing solutions.
The organic layer is washed again with ammonium chloride-sodium thiosulphate solution (same amount as above) and then with 100 cm3 of ammonium chloride solution. The slightly cloudy, combined organic solutions can be clarified and dried by stirring twice with anhydrous sodium sulfate.
The crude product remaining after filtration and evaporation in vacuo, which consists of about 80% of the mixture of the isomeric 16a-methyl-progesterone-20-enol acetates, provides 2.6 g of crystals of one isomer, which are made of ether, on addition of ether redissolved melt at 178-180. e "" "= 15,500.
IR spectrum: 5.72 / t and 8.21 / i. (Acetate); 5.98 / a (3-ketone and enol) and 6.17 /, (J1 double bond).
By chromatography on Florisil and eluting with hexane-acetone (95: 5) mixture, 7.2 g of the enol acetate mixture, which is pure according to the IR spectrum, are obtained from the middle fractions, which, however, only slowly and partially crystallizes. A very small amount of unreacted 16-dehydro-progesterone can be isolated from the later fractions.