CH372302A - Verfahren zur Herstellung von 17(20)-16a-Alkyl-20-acyloxy-steroiden der 5a- und5ss-Pregnanreihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     417(z )-15c@        ,Ukyl-20-acyloxy-steroiden    der 5a-     und          5ss-Pregnanreihe       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  neues Verfahren zur Herstellung von     J17(2o)_16a-          Alkyl-20-acyloxy-steroiden    der 5a- und     5f-Pregnan-          reihe.    Diese     Enolacylate    sind wichtige Zwischen  produkte zur Synthese von     Cortico-steroiden    mit  einem     16a-Alkylrest,    wie z.

   B.     16a-Methyl-9a-fluor-          prednisolon    und     -prednison,    ferner von     16a-Methyl-          17.r4-hydroxy-progesteron    und ihren Estern.  



  Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung  von     J17-20-Enolacylaten,    insbesondere     Enolacetaten,     welche als Ausgangsstoffe für die Synthese von     17a-          Hydroxy-20-keto-5a-    und     -5/3-pregnanen    dienen, be  stehen darin, dass man auf die entsprechenden     20-          Ketone    ein     Acylierungsmittel,    z. B.     Essigsäureanhy-          drid,    in Gegenwart eines stark sauren Katalysators,  z. B.     p-Toluolsulfonsäure,    Schwefelsäure oder Per  chlorsäure, einwirken lässt.

   Bei     20-Ketonen,    welche  in     16a-Stellung    einen     Alkyl-,    wie niedrigen     Alkyl-,     z. B. einen     Methylrest,    aufweisen, ist die     Enolacylie-          rung    wegen der Anwesenheit dieses Restes stark er  schwert, so dass die Reaktion auch unter energischen  Reaktionsbedingungen nur langsam und in schlechter  Ausbeute verläuft.  



  Es wurde nun     gefunden,    dass man     .j17-20-Enol-          acylate    von     16a-Alkyl-20-keto-steroiden    der 5a- und       5;3-Pregnanreihe    in äusserst einfacher Weise und in  hoher Ausbeute erhalten kann, wenn man     @116-20-          K.eto-steroide    der 5a- und     5f-Pregnanreihe    mit einem       Alkyl-magnesium-halogenid    in Gegenwart eines       Kupfer-(1)

  -halogenids    und von     Tetrahydrofuran    und  in Abwesenheit von     Alkylhalogenid    umsetzt und auf  die gebildeten     Metall-enolate        acylierende    Mittel ein  wirken lässt.  



  Als     Alkylmagnesiumverbindungen    verwendet man  in erster Linie niedere     Alkylmagnesiumhalogenide,       z. B.     Methylmagnesiumjodid.    Bei der     Durchführung     der verfahrensgemässen Reaktion ist darauf zu achten,  dass in der verwendeten     Alkyhnagnesiumhalogenid-          lösung    kein     Alkylhalogenid    mehr vorhanden ist, was  leicht durch     Ausdestillieren,    eventuell unter Verwen  dung eines zusätzlichen Lösungsmittels, z. B. Benzol,  oder durch Anwendung eines Überschusses an Ma  gnesium erreicht werden kann.

   Als     Kupfer-(1)-          halogenide    können die für diese Reaktion üblichen  Verbindungen, insbesondere     Kupfer-(1)-chlorid,    ver  wendet werden.  



  Die gebildeten     Metallenolate    werden     vorteilhaft     nicht isoliert,     sondern    in der Reaktionslösung mit       acylierenden    Mitteln, insbesondere mit reaktions  fähigen Derivaten von     Carbonsäuren,    umgesetzt.

   Von  solchen Derivaten kommen besonders die     Anhydride,          Halogenide    oder     quaternären        Amide    von     aliphati-          schen,        araliphatischen,    aromatischen und     hetero-          cyclischen        Carbonsäuren,    wie niedere Fettsäuren,  z. B.

   Ameisensäure, Essigsäure,     Propionsäure,    Butter  säure,     Phenylessigsäure,        p-Nitro-phenylessigsäure,          Benzoesäure,        p-Methoxy-benzoesäure,        2,4,6-Tribrom-          benzoesäure,        Furan-2-carbonsäure    usw.     in    Frage.

    Man verwendet die     Acylierungsmittel    vorzugsweise  ungefähr in     äquimolaren    Mengen zum verwendeten       Alkylmagnesiumhalogenid.    Die     Acylierung    erfolgt  rasch und ist bei     Raumtemperatur    meist schon nach  wenigen Minuten beendet. Gelegentlich ist zur Ver  meidung einer     allzu    heftigen Reaktion sogar Kühlung  der Reaktionsmischung notwendig.

   Bei der     Acylie-          rung    entsteht meist ein Gemisch der beiden in     20-          Stellung        isomeren        Enolacylate.    In vielen Fällen kann  das     Gemisch    oder eine bzw. beide der Formen in  kristallisierter Form gewonnen werden. Beide     iso-          meren    Formen liefern nach     Persäure-oxydation    und      Hydrolyse der erhaltenen     17,20-Oxido-Verbindungen     dieselben     16a-Alkyl-17a-hydroxy-20-ketone.     



  Mit     Hilfe    des erfindungsgemässen Verfahrens  lassen sich nicht nur die bekannten     16a-Methyl-20-          enolacetate        in    weit besserer Ausbeute als nach den  bisher bekannten Verfahren herstellen, sondern es  sind nunmehr auch solche     Enolacylate        zugänglich     geworden, die nach den bekannten Verfahren über  haupt nicht hergestellt werden können. So gelang es  z.

   B.     bisher    nicht,     21-Acyloxy-20-ketone    in     20-Enol-          acylate        überzuführen;    ebenso war es bisher unmög  lich,     20-Enolacylate    von Verbindungen mit freier  oder     ketalisierter        J4-3-Ketogruppierung    herzustellen,  ohne dass diese gleichzeitig verändert wurde.

   Bei       11,20-Diketonen    ist es zwar möglich, mit den bisher  bekannten     Verfahren    eine selektive     Enolacylierung     der     20-Ketogruppe    zu erreichen, doch gelang die  selektive     Enolacylierung    von andern     Steroidpoly-          ketonen    nicht. Nach dem vorliegenden neuen Ver  fahren, welches die Anwendung eines sauren     Kataly-          sators    vollständig vermeidet, gelingt nun die Her  stellung von     16a-Alkyl-20-enolacylaten    auch bei An  wesenheit einer     21-Acyloxy-,    z.

   B.     Acetoxygruppe,     einer 44- oder     Q1,4-3-Ketogruppierung    oder einer       ketalisierten        Oxogruppe,    z. B.     in    3-, 6-, 7-     und/oder          12-Stellung.       Geeignete Ausgangsstoffe sind z. B.

         A16-3ss-    und     -3a-Hydroxy-20-keto-5a-    und       -5ss-pregnen,          J16-3ss-Hydroxy-11,20-diketo-5a-pregnen,          A16-3ss,        11a-Dihydroxy-20-keto-5a-pregnen,          d16-3a-Hydroxy-11,20-diketo-5ss-pregnen,          416-3ss-Hydroxy-12,20-diketo-5a-pregnen,          A16-3a-Hydroxy-12,20-diketo-5ss-pregnen,          J5,16-3ss-Hydroxy-20-keto-pregnadien,          J5,16-3ss-Hydroxy-11,20-diketo-pregnadien,          J5,16-3ss,11        a-Dihydroxy-20-keto-pregnadien,          J5,

  16-3ss-Hydroxy-12,20-diketo-pregnadien,          's        cl        1),1        6_3ss-Hydroxy-20-keto-5a-pregnadien,          Je        cl        1),16-3a-Hydroxy-20-keto-5ss-pregnadien,          .d4,16-3,20-Diketo-pregnadien,          ,5,i6-3        Äthylendioxy-20-keto-pregnadien,          A5,16-3-Äthylendioxy-11        a-hydroxy-20-keto-          pregnadien,          J5,16-3-Äthylendioxy-11,20-diketo-pregnadien,          J        1,4,

  16-3        ,20-Diketo-pregnatrien,          J        1,4,e        (11)        ,16-3        ,20-Diketo-pregnatetraen,          J3,5,16-3        Äthoxy-20-keto-pregnatrien       sowie die entsprechenden Verbindungen, in denen  eine oder mehrere vorhandene     Hydroxylgruppen     verestert oder     veräthert    sind.

   Weiter können als  Ausgangsstoffe die obengenannten Verbindungen ver  wendet werden, welche     zusätzlich    in     21-Stellung     eine freie,     veresterte    oder     verätherte        Hydroxylgruppe     aufweisen, also z. B.  



  das     J5.16-3ss,21-Dihydroxy-20-keto-pregnadien,     das     45#16-3        Äthylendioxy-21-hydroxy-20-keto-          pregnadien    oder    das     45.16-3-Äthylendioxy-lla,21-dihydroxy-          20-keto-pregnadien    und deren Ester.  



  Die Temperaturen sind in den nachfolgenden  Beispielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer     Grignard-Lösung,    hergestellt aus 0,4 g  Magnesium und 1,1 cm-     Methyljodid    in 25     cm3     Äther, werden unter Rühren 50     cm3        Tetrahydrofuran     hinzugefügt. Der grössere Teil der     Grignard-Verbin-          dung    wird dadurch als farbloses Pulver ausgefällt.  Durch Erwärmen unter Rühren werden 35 cm-' Lö  sungsmittel     abdestilliert,    wodurch der Äther aus dem  Reaktionsgemisch weitgehend entfernt wird.

   Die auf  20  abgekühlte Suspension wird in einer Stickstoff  atmosphäre unter kräftigem Rühren zuerst auf einmal  mit 0,1g     Kupfer-(1)-chlorid    und sofort danach bei  der gleichen Temperatur innerhalb von 3 Minuten  mit einer Lösung von 3,58 g     J16-3ss-Acetoxy-20-          keto-allopregnen    in 20 cm>     Tetrahydrofuran    ver  setzt. Das gelb gefärbte Reaktionsgemisch wird     1,     Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt und da  nach tropfenweise mit einer Lösung aus 1,1     cm3          Acetylchlorid    in 10     cm3        Tetrahydrofuran    behandelt.

    Das wieder farblos gewordene Reaktionsgemisch wird  nach einer halben Stunde Rühren bei Zimmertempe  ratur mit 50     cm3    Äther und 30     cms    wässriger,  gesättigter     Ammoniumchloridlösung        verrührt.    Die       wässrige    Schicht wird im Scheidetrichter abgetrennt.

    Die     Tetrahydrofuran-Äther-Lösungwird    mit     10o/aiger          Natriumthiosulfatlösung    und erneut mit Ammonium  chloridlösung gewaschen, mit     Magnesiumsulfat    ge  trocknet, eingedampft und durch     Erwärmen    auf 80   für 2 Stunden im Hochvakuum möglichst vollständig  vom Lösungsmittel befreit.  



  Der glasige amorphe Rückstand wiegt 4,17 g.  Das     IR-Spektrum    dieses Produktes sowie die     Enol-          titration    mit Brom zeigt, dass es zu     90-950/0    d.     Th.     aus einem Gemisch der in Stellung 20     isomeren          417(@-'o)-3ss,20-Diacetoxy-16a-methyl-allopregnene    be  steht. Die beiden     isomeren        Enolacetate    lassen sich  durch Kristallisation aus     Pentan    weitgehend trennen.

    Löst man die 4,17 g amorphe Substanz in 7     cm3     warmem     Pentan    und lässt für einige Stunden im  Kühlschrank stehen, so     kristallisiert    zunächst eine  Fraktion, die bei 102  schmilzt. Aus der eingeeng  ten Mutterlauge lässt sich eine andere Fraktion ge  winnen, die bei 140  schmilzt. Gemäss Analyse haben  diese beiden Fraktionen die gleiche Bruttoformel       ClsH4o04    und sind     1000/a    nach     Titration    mit Brom  reine     Enolacetate.    Im     Mischschmelzpunkt    zeigen sie  eine Depression von rund 20 .

   Im     IR-Spektrum    be  sitzt das bei 140  schmelzende     Isomere    eine inten  sive, breite Bande in der     5,75-/t-Region,    eine weniger       intensive        Inflexion    bei     5,87,u    und eine Bande bei       8,45,u    von mittlerer Intensität.

   Das     IR-Spektrum     des bei 102      schmelzenden        Isomeren    zeigt in der       5,75-,cc-Region    eine aufgespaltene Doppelbande,  ebenfalls     eine        Inflexion    bei 5,87     /,    und eine relativ  schwache Bande bei     8,45,a.         <I>Beispiel 2</I>  Setzt man zu einer wie im Beispiel 1 beschrie  benen     Grignard-Lösung    aus 0,4 g Magnesium und  1,1 cm-'     Methyljodid    nach Zugabe von 0,1g     Kupfer-          (1)-chlorid    eine Lösung von 3,56 g     J5,

  16-3ss-Acetoxy-          20-keto-pregnadien    in 20     cm3        Tetrahydrofuran    und       acetyliert    anschliessend mit 1,1     cms        Acetylchlorid,    so  erhält man nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 1  beschrieben, 4,2 g amorphes Rohprodukt. Dieses  wird in 8     cm3        Pentan    gelöst.

   Man lässt die Lösung  90 Stunden bei -3  stehen und gewinnt dann 3,82 g       Kristalle        (79%        der        Theorie),        welche        bei        95-98           schmelzen.    Sie bestehen auf Grund der Analyse und  des     IR-Spektrums    aus einem Gemisch der beiden in       20-Stellung        isomeren        d5,17(26)-3ss,20-Diacetoxy-16a-          methyl-pregnadiene.    Das     IR-Spektrum    dieses Ge  misches zeigt unter anderem breite, intensive Banden  bei 5,

  75     ,u    und     8,1,u,    welche den     Acetatgruppen    zu  geordnet werden, und weitere charakteristische Ban  den bei 5,93     /.".,    8,37 ,u und 8,46     /t    von mittlerer  Intensität.

   Auf     Grund    des     IR-Spektrums    besteht die       Mutterlauge        der        obigen        Kristalle        zu        etwa        70-80%     aus demselben     Enolacetat,    so dass     die    Gesamt  ausbeute etwa     9511h,    beträgt.  



  <I>Beispiel 3</I>  Setzt man 3,1 g     16-Dehydroprogesteron,    gelöst  in 20 cm'     Tetrahydrofuran,    mit der     Grignard-Ver-          bindung    aus 0,267 g Magnesium und 0,72     cm3        Me-          thyljodid    gemäss dem Verfahren beschrieben im Bei  spiel 1 um und arbeitet dementsprechend auf, so er  hält man ein Produkt, welches gemäss     IR-Spektrum     vorwiegend aus dem Gemisch der beiden in     20-Stel-          lung        isomeren        d4#17(2o)

  -3-Keto-16a-methyl-20-acet-          oxy-pregnadiene    besteht.  



  <I>Beispiel 4</I>  Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lö  sung von     Methylmagnesiumjodid    in 80     ein-    Äther  gibt man 190     cm3    absolutes     Tetrahydrofuran    und  destilliert anschliessend innert einer halben Stunde  150     cm3    Lösungsmittel ab.

   Die auf 20  abgekühlte  Restlösung wird zunächst mit 250 mg     Kuprochlorid     und dann bei einer     Badtemperatur    von 20      innert     11/_1 Minuten mit einer Lösung von 6,75 g     d16-          3ss,lla-diacetoxy-20-keto-allopregnen    in 50     cm3    ab  solutem     Tetrahydrofuran    unter Nachspülen mit  10     cm3        Tetrahydrofuran    versetzt. Die Temperatur  steigt dabei auf 290 und das Reaktionsgemisch färbt  sich gelb.

   Nach 30minutigem Rühren lässt man wie  der unter Kühlung mit einem Bad von 20  innert       13,i    Minuten eine Mischung von 3     cm3        Acetylchlorid     und 25     cm3        Tetrahydrofuran        zutropfen,    wobei die  Temperatur auf 28  steigt und die Farbe von gelb  nach grau umschlägt. Dann lässt man 40 Minuten  bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf     5     ab und  lässt nacheinander 30     cm3    gesättigte     Arnmonium-          chloridlösung,    50     cm3    Äther und 30     cm3    Wasser  zufliessen.

   Der aus zwei klaren Schichten bestehende  Kolbeninhalt wird mit 100 cm' Äther in einen    Scheidetrichter gespült, worauf man gut durch  schüttelt, die     wässrige    Phase abtrennt und diese er  neut mit 75     cm3    Äther extrahiert.

   Die organischen  Phasen werden nacheinander zweimal mit 50     cms     lm     Natriumthiosulfatlösung,    einer Mischung von  50     cms    gesättigter Kochsalzlösung und 15     cm3    ge  sättigter     Natriumhydrogencarbonatlösung    und zwei  mal mit 50     cms    gesättigter     Kochsalzlösung    ausge  schüttelt, mit     Magnesiumsulfat    getrocknet und zu  nächst bei     Normaldruck    und dann bei     Wasserstrahl-          vakuum    eingedampft.

   Den Rückstand löst man in       Xylol,    dampft im Vakuum ein und wiederholt diese  Operation noch einmal. Die Lösung des so erhaltenen  Öls in 50     cm3        Hexan    wird durch 8 g Aluminium  oxyd (Aktivität     III)    filtriert. Man wäscht mit 250     cms          Hexan    nach, dampft das     Eluat    bei Wasserstrahl  vakuum     ein    und trocknet den Rückstand während       11/i    Stunden bei 80  und 0,05 mm Druck im Rota  tionsverdampfer. Dabei     destillieren    erhebliche Men  gen eines wohlriechenden Öls ab.

   Der verbliebene,  praktisch farblose Lack, dessen Gewicht 8,6 g be  trägt, wird in 10     cms        Pentan    gelöst und mehrere  Tage bei -15  stehengelassen. Dann wird von den  ausgeschiedenen Kristallen     abfiltriert,    mit kaltem       Pentan    gewaschen und bei 80  und 0,05     mm    Druck  während 4     Stunden        getrocknet.    Man erhält 4,7 g       ,A    17     (26)-3ss    11     a,20-Triacetoxy-16a-methyl-allopregnen     als     Stereoisomerengemisch    vom     Smp.    123,5-129 .

    Infolge der leichten     Löslichkeit    befinden sich     in    der  Mutterlauge noch erhebliche Mengen des     genannten          Enolacetates.    Das in     Methylenchlorid    aufgenom  mene     IR-Spektrum    des kristallisierten     Enolacetats     zeigt unter anderem folgende charakteristische Ban  den: bei 5,78     ,u    mit     Inflexion    bei     5,73,u    und schwa  cher Schulter bei     5,86,u    (Acetate und     Enoldoppel-          bindung);    8,11     ,u    (Acetate).  



  Setzt man in völlig analoger Weise 6,70 g     d5,16-          3,B,lla-Diacetoxy-20-keto-pregnadien    mit     Methyl-          magnesiumjodid    und anschliessend mit     Acetylchlorid     um, so erhält man ein schwer     kristallisierbares    Roh  produkt, welches zu etwa     800/a    aus den beiden     Iso-          meren        d5.17        (26)    -     3ss,    11a,20 -     Triacetoxy-16a-methyl-          pregnadienen    besteht.  



  <I>Beispiel 5</I>  Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lö  sung von     Methylmagnesiumjodid    in 80     cm3    Äther  gibt man 190     cm3    absolutes     Tetrahydrofuran    und       destilliert    anschliessend     innert    einer halben Stunde  150     cms    Lösungsmittel ab.

   Die auf 10  abgekühlte  Restlösung wird zunächst     mit    250 mg     Kuprochlorid     und dann bei einer     Badtemperatur    von 20      innert     45 Sekunden mit einer Lösung von 7 g     dl6-3ss-Acet-          oxy-11,20-diketo-allopregnen    in 50     cm3    absolutem       Tetrahydrofuran    unter Nachspülen mit 10     cms        Tetra-          hydrofuran        versetzt.    Die Temperatur steigt dabei auf       3111    und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb.

   Nach       30minutigem    Rühren lässt man wieder unter Kühlung  mit einem Bad von 20      innert    13/4 Minuten eine Mi  schung von 3     cm3        Acetylchlorid    und 25     cms        Tetra-          hydrofuran        zutropfen,    wobei die Temperatur auf 28       steigt und die Farbe von gelb nach grau umschlägt.  Dann lässt man 40     Minuten    bei Zimmertemperatur  rühren, kühlt auf 10  ab und lässt nacheinander  30 eins gesättigte     Ammoniumchloridlösung,    50     eins     Äther und 30     cm3    Wasser zufliessen.

   Der aus zwei  klaren Schichten bestehende Kolbeninhalt wird mit  <B>100</B> cm-' Äther in einem Scheidetrichter gespült,  worauf man gut durchschüttelt, die     wässrige    Phase  abtrennt und diese erneut mit 75     cm3    Äther extra  hiert.

   Die organischen Phasen werden nacheinander  zweimal     mit    50     em3    Im     Natriumthiosulfatlösung,     einer Mischung von 50     cm3    gesättigter Kochsalz  lösung und 15     eins        gesättigter        Natriumhydrogen-          carbonatlösung    und zweimal     mit    50     cm3    gesättigter       Kochsalzlösung    ausgeschüttelt, mit     Magnesiumsulfat     getrocknet und zunächst bei Normaldruck und     dann     bei     Wasserstrahlvakuum    eingedampft.

   Den Rück  stand löst man in     Xylol,    dampft im Vakuum ein und  wiederholt diese Operation noch einmal. Die Lösung  des so erhaltenen Öls in 50     em3        Hexan    wird durch  8 g     Aluminiumoxyd    (Aktivität     III)    filtriert. Man  wäscht     mit    250     cm-3        Hexan    nach, dampft das     Eluat     bei     Wasserstrahlvakuum    ein und trocknet den Rück  stand während 11/2 Stunden bei 80  und 0,05     min     Druck im Rotationsverdampfer. Dabei destillieren  erhebliche Mengen eines wohlriechenden Öls ab.

   Der  verbliebene, praktisch farblose Lack wird in 14 cm?,       Pentan    gelöst, 20     Stunden    bei     0     stehengelassen,  worauf von den ausgeschiedenen Kristallen     abfiltriert     und mit kaltem     Pentan    gewaschen wird. Man erhält  6,2 g     417(2o)-3ss,20-Diacetoxy-11-keto-16a-methyl-          allopregnen    als     Stereoisomerengemisch    vom     Smp.     154-163 .

   Erneutes     Umlösen    aus 34     eins    Methanol  erhöht den     Sinp.    auf     164-l65,5 .    Das in     Methylen-          chlorid    aufgenommene     IR-Spektrum    des kristallisier  ten     Enolacetates    zeigt Banden bei     5,73,u   <I>+</I>     5,77,u     (Acetate); 5,85 /c     (11-Keton)    und     8,13,u   <I>+ 8,24</I>     /@     (Acetate).  



  In völlig analoger Weise erhält man aus dem       A'6-3a-Acetoxy-11,20-diketo-pregnen    das kristalli  sierte Gemisch der beiden in     20-Stellung        isomeren          417(2o)    - 3a,20 -     Diacetoxy    - 11 -     keto    - 16a -     methyl-          pregnene.     



  <I>Beispiel 6</I>  12,75 g     16-Dehydro-progesteron    werden in  200     cm3        abs.        Toluol    unter Stickstoff gelöst und auf  10  abgekühlt. Im Verlauf von 50 Minuten versetzt  man bei 9 bis 11  unter Rühren mit 265     cm3    einer  0,39m Suspension von     Methyhmagnesiumjodidkom-          plex    in     Tetrahydrofuran,    welche 500 mg     Kupfer-(1)-          chlorid    enthält.

   Die Gehaltsbestimmung an     Grignard-          Komplex        erfolgt,    wie bei der Herstellung von     16a-          Methyl-progesteron    beschrieben. Nach weiteren 5 Mi  nuten Reaktionszeit     liefert    eine entnommene Probe  des Reaktionsgemisches nach dem Zerlegen (mit       Ammoniumchloridlösung    unter Zusatz von wenig     Na-          triumthiosulfat,    Aufnehmen in Benzol, Trocknen  und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum) ein       Infrarotspektrum,    welches das Verschwinden der         6,

  33-/i-Bande    des     "116-20-Ketons    zeigt, während die       6,18-/t-Bande    des     d-l-3-Ketons    noch erhalten ist.  



  Das Reaktionsgemisch wird nun, 10-20 Minuten  nach beendeter Zugabe der     Grignard-Suspension,    im  Verlauf einer Minute, bei 10-15  mit einer Lösung von  6     cm3        Acetylchlorid    in 50 cm-     Tetrahydrofuran    ver  setzt,

   nach weiteren 20 Minuten Reaktionszeit wieder  auf 10  abgekühlt und durch Zugabe eines auf 5   vorgekühlten Gemisches von 80     cm3    25      /aiger          Ammoniumchloridlösung        und        25        cm-        25        %iger        Na-          triumthiosulfatlösung    zerlegt. Nach wenigen Minu  ten Rühren trennt man die     wässrige    Schicht ab und  schüttelt diese einmal mit Benzol aus, welches auch  zum     Nachextrahieren    der weiteren     wässrigen    Wasch  lösungen dient.

   Die organische Schicht wird noch  mals mit     Ammoniumchlorid-Natriumthiosulfat-Lö-          sung    (gleiche Menge wie oben) und danach mit  100     cm3        Ammoniumchloridlösung    gewaschen. Die  schwach trüben, vereinten organischen Lösungen  lassen sich durch zweimaliges Rühren mit wasser  freiem     Natriumsulfat    klären und trocknen.

   Das nach  Filtrieren und Eindampfen im Vakuum     zurück-          gebliebene        Rohprodukt,        welches        zu        etwa        80%        aus     dem Gemisch der     isomeren        16a-Methyl-progesteron-          20-enolacetate    besteht, liefert auf Zusatz von Äther  2,6 g Kristalle des einen     Isomeren,    welche aus Äther  umgelöst bei 178-l80      schmelzen.        e""",    = 15 500.

         IR-Spektrum:    5,72     /t    und<B>8,21</B>     /i.    (Acetat); 5,98     /a          (3-Keton    und     Enol)    und 6,17     /,        (J1-Doppelbindung).     



  Durch     Chromatographie    an     Florisil    und     Eluieren     mit     Hexan-Aceton-(95        :5)-Gemisch    werden aus den  mittleren Fraktionen 7,2 g des nach     IR-Spektrum     reinen     Enolacetatgemisches    gewonnen, welches je  doch nur langsam und teilweise kristallisiert. Aus den  späteren Fraktionen kann eine sehr geringe Menge  nicht umgesetztes     16-Dehydro-progesteron    isoliert  werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von d17 (2o)-16a-Alkyl- 20-acyloxy-steroiden der<I>5a-</I> und 5i3-Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein J16-20-Keto- steroid der 5a- oder 513-Pregnanreihe mit einem Alkylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Kupfer- (1)

   -halogenids und von Tetrahydrofuran und in Ab wesenheit von Alkylhalogenid umsetzt und auf das gebildete Metall-enolat ein acylierendes Mittel ein wirken lässt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man auf das gebildete Metall- enolat ein Carbonsäurehalogenid einwirken lässt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das gebildete Metall-enolat ein niederes Fettsäure halogenid einwirken lässt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das gebildete Metall-enolat Acetylchlorid einwirken lässt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mittels lulethylmagnesiumjodid in Gegen wart von Kupfer-(1)-chlorid durchführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man A16-3ss-Hydroxy-11,20-diketo-5a-pregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man A16 - 3ss,11 a - Dihydroxy - 20 - keto-5a-pregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man d16-3a-Hydroxy-11,20-diketo-5ss-pregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. B.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man d16-3ss-Hydroxy-20-keto-5a-pregnen oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man d s,16 - 3ss - Hydroxy-20-keto - pregnadien oder einen Ester davon als Ausgangsstoff verwendet. 10.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 44,16-3,20-Diketo-pregnadien als Ausgangsstoff ver wendet.