CH368499A

CH368499A - Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine

Info

Publication number: CH368499A
Application number: CH5308157A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-11-26
Filing date: 1957-11-26
Publication date: 1963-04-15
Also published as: ES245083A1; ES245308A1; ES245084A1; ES245280A1; ES245309A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter Pyrazolo-pyrianidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]pyri- midinen der Formel
EMI0001.0006
worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geraden oder verzweigten Butyl- oder Amylrest, oder einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeutet,

und worin R1 eine freie oder substituierte A minogruppe und R., dasselbe wie R1 oder Wasserstoff bedeuten.

Als Substituenten der Aminogruppen kommen vor allem gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gege benenfalls auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylreste, in Frage.

Die Reste R1 und R2 bedeuten vorzugsweise niedere Alkylamino-, wie Mono- oder Dialkylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogrcippen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften; vor allem wirken sie coronarerweitemd. Sie besitzen ferner zentralhem mende, diuretische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Die neuen Verbindungen können dem entsprechend als Medikamente Verwendung finden. Sie sind ferner Purin-antimetaboliten.

Besonders hervorzuheben in bezug auf ihre co- ronarerweiiernde, diuretische und analgetische Wir- kung sind 4-Amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der Formel
EMI0001.0045
worin R den Cyclohexyl- oder sek.-Butylrest bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge- kennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
EMI0001.0050
worin R3 die oben für R1 gegebene Bedeutung be sitzt oder einen gegen eine Aminogruppe austausch baren Rest darstellt und R4 die oben für R2 gegebene Bedeutung besitzt oder einen gegen eine Amino- gruppe austauschbaren Rest bedeutet,

und wobei mindestens einer der Reste R3 und R4 gegen eine freie oder substituierte Aminogruppe austauschbar ist, mit Verbindungen der Formel RAH bzw. R2H umsetzt.

Gegen R1 bzw. R2 austauschbare Reste sind ins besondere Halogenatome, wie Chlor, oder freie oder verätherte Merkaptogruppen, wie z. B. Alkyl- merkaptogruppen. Geht' man von einem 4,6-Di- halogen-l-R-pyrazol[3,4-d]pyrimidin aus, so wird unter milden Reaktionsbedingungen zunächst das Halogenatom in 4-Stellung ausgetauscht, worauf das Halogenatom in 6-Stellung, gegebenenfalls nach Überführung in eine verätherte Merkaptogruppe,

in einer zweiten Stufe durch die Aminogruppe R2 er setzt werden kann. Bei Anwendung stärkerer Bedin gungen hingegen werden beide Halogenatome in einem Arbeitsgang ausgetauscht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-R-4- oder 4,6-Halogeno-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine können in üblicher Weise aus den entsprechenden Hydroxy- verbindungen durch Behandlung mit halogenierenden Mitteln, besonders Halogeniden der Phosphorsäure, wie Phosphoroxychlorid oder -bromid oder Phosphor- pentachlorid oder -bromid, erhalten werden.

Als Ausgangsstoffe verwendbare 1-R-Pyrazolo- [3,4-d]pyrimidine, die in 4- oder 4,6-Stellung freie oder verätherte Merkaptogruppen aufweisen, werden zweckmässig in üblicher Weise aus den entsprechen den Halogenverbindungen, z.

B. durch Ersatz der Halogenatome durch freie oder verätherte Merkapto- gruppen mittels Umsetzung mit Thioharnstoff oder Metallmerkaptiden oder -merkaptanen, oder aus den entsprechenden Hydroxy-verbindungen durch Um setzung mit Sauerstoff durch Schwefel ersetzenden Mitteln, wie Phosphorpentasulfid, und gegebenenfalls nachträgliche Substitution entstandener Thiolgruppen, z.

B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel ROH gewonnen.

Die zur Herstellung der Halogenverbindungen verwendbaren 1-R-4- oder 4,6-Hydroxy-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidine können durch Kondensation von 3-Amino-2-R-pyrazol-4-carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer eine Carbonylgruppe aufweisenden reaktionsfähigen Derivate, wie ihrer Ester oder Amide, mit Kohlensäure oder Ameisensäure, vor zugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktio nellen Derivate, wie Formamid, Harnstoff, Urethan, Isocyanaten, Isothiocyanaten oder Phosgen derart ge wonnen werden,

dass mindestens einer der Reaktions teilnehmer in Form eines Anids vorliegt. So kann man z. B. 2 - R - 3 - amino-4-carbäthoxy-pyrazol mit Formamid oder 2-R-3-amino-4-carbonyl-pyrazol mit Harnstoff umsetzen.

Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Hy- droxy-pyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100 , gegebenenfalls in Anwe senheit von Verdünnungs- undloder Kondensations mitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.

Die dabei verwendeten 2-R-3-amino-pyrazol-4- carbonsäuren oder ihre Derivate können ihrerseits z. B. durch Umsetzung von a-Cyan-a-formyl-essig- säure oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden oder dem Nitril und!oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Merkaptalen mit Hydrazinen der Formel R-NH-NH2 erhalten werden.

Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formyl-essig- säure gelangen dabei vorzugsweise Enoläther der a - Cyan -a - formyl - essigsäurederivate, wie Alkoxy- methylencyanessigsäurederivate, z. B. der Äthoxyme- thyleneyanessigsäureäthylester oder das Äthoxyme- thylencyanessigsäurenitril, zur Anwendung. Die Kon densation zu den Pyrazolen verläuft schon unter milden Bedingungen.

Zweckmässig arbeitet man je doch bei höherer Temperatur, gegebenenfalls in An wesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. in Ge genwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Re aktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdün nungsmittels, wie eines Alkohols, Tohiol oder Chloro form, um. In den erhaltenen 3-Amino-pyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher Weise weiter verwandelt werden. So lässt sich eine freie Carboxylgruppe z. B.

verestern, halogenieren oder amidieren, eine Ester gruppe verseifen oder amidieren oder eine Nitril- gruppe verseifen.

Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbin dungen mit basischem Charakter kann man mit an organischen oder organischen Säuren Salze bilden. Als salzbildende Säuren kommen dabei beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure;

alipha- tische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxy- malein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Athansulfon-, Oxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil- säure.

Die oben beschriebenen neuen Pyrazolopyrimi- dine und ihre Salze oder entsprechende Gemische davon können, wie gesagt, als Arzneimittel Verwen dung finden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 15 g 1-Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din und 50 cm3 Diäthylamin werden zusammen in einem verschlossenen Gefäss während 5 Stunden auf 90-100 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 100 cm- Benzol herausgespült und der unlösliche Anteil abgenutscht. Das Filtrat wird mit 2n Natron lauge versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Äthers erhält man als Rück stand das 1- Cyclohexyl - 4 - diäthylamino - pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0133
vom F. 75-77 .

Nach einmaligem Umkristallisieren aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 78-79 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclohexyl- 4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt er halten.

Zu einer Lösung von 15,05 g Cyclohexylhydrazin- hydrochlorid in 50 cm3 abs. Äthanol wird eine Lö sung von 2,3g Natrium in 40 cm'. abs. Äthanol ge geben. Diese Reaktionslösung wird mit 16,9g Ath- oxymethylencyanessigsäureäthylester, gelöst in 20 cm?, Äthanol, versetzt und während 10 Stunden zum Sie den erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausge schiedenen Natriumchlorid abgenutscht und das Fil trat zur Trockne eingedampft.

Der kristalline Rück stand wird mit Wasser verrieben und abgenutscht. Man erhält so das 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carb- äthoxypyrazol der Formel
EMI0003.0020
vom F. 112-114 . Beim Umkristallisieren aus Petrol- äther steigt der Schmelzpunkt auf 115-116 .

20 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 50 g Formamid während 6 Stunden in einem Bade von 200-210 erhitzt. Nach dem Erkal ten kristallisiert das 1-Cyclohexyl-4-hydroxy-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0029
aus. Es zeigt einen F. von 245-246 .

21,8 g 1-Cyclohexyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eis-Wasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10 und zieht mit Äther aus. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 1-Cy- clohexyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0039
in weissen Kristallen vom F. 67-68 .

Beispiel 2 7 g 1-(sek.-Butyl)-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din werden in 50 cm3 Diäthylamin während 5 Stun den auf 90-100 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 100 cms Benzol herausgespült und der Nieder schlag abfiltriert. Man versetzt das Filtrat mit 2n Natronlauge, zieht mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand im Hochvakuum.

Das 1-(sek.-Butyl)- 4-diäthylan-ino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0051
destilliert unter 0,08 mm Hg-Druck bei 116-118 . Das in üblicher Weise gewonnene Monohydrochlorid schmilzt bei 162,5-163,5 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(sek.-Butyl)- 4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt er halten: 16,9 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 8,8 g sek.-Butyl-hydrazin werden in 100 cm-3 abs. Athanol während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-(sek.-Butyl)-3-amino- 4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0003.0066
siedet bei 0,09 mm Hg-Druck bei 105-107 .

10,4 g 2 - (sek. - Butyl) - 3 - amino-4-carbäthoxy- pyrazol werden mit 25 cm3 Formamid während 6 Stunden auf 200-210 erhitzt. Aus der auf eine Temperatur von 0' gekühlten Reaktionslösung erhält man das kristalline 1-(sek.-Btityl)-4-hydroxy-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0003
vom F. 174-175 .

9,6 g 1-(sek.-Butyl)-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 50 cm- Phosphoroxychlorid während 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10, zieht mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand im Vakuum. 1-(sek-Butyl)-4-chlor- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0012
siedet bei 10 mm Hb Druck bei 137-138 .

Beispiel 3 15g 1-[Y- Methyl - butyl-(2@]-4-chlor-pyr azolo- [3,4-d]pyrimidin und 50 cm3 Diäthylamin werden zusammen in einem verschlossenen Gefäss während 6 Stunden auf 90-100 erhitzt. Das Reaktionspro dukt wird mit Äther versetzt, der unlösliche Anteil abgenutscht und das ätherische Filtrat mit 2n Na tronlauge ausgewaschen.

Der Ätherrückstand destil liert unter 0,2 mm Hg-Druck bei 149-l51 . 1-[3'- Methyl - butyl - (2')]'-4-diäthyl amino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0004.0030
wird so als gelbliches Öl erhalten. Das in üblicher Weise gewonnene Hydrochlorid schmilzt bei 184 bis 185 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-[3' -Methyl- butyl-(2')]-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 50 g Hydrazinhydrat in 500 cm3 2n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 86 g Methylisopropylketon versetzt. Man hydriert dann bei Zimmertemperatur und einem Druck von 19 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Inner halb einer Stunde werden 22,4 Liter Wasserstoff auf genommen, was einem Mol H., entspricht.

Man putscht dann vom Katalysator ab, dampft im Va kuum zur Trockne und versetzt den Rückstand mit 500 cm konz. Natronlauge, wobei sich 3-Hydrazino- 2-methyl-butan als Öl abscheidet. Zur Reinigung wird das im Scheidetrichter abgetrennte Öl destilliert. 3-Hydrazino-2-methyl-butany geht bei einem Druck von 11 mm 1-Ig bei 39-44,' über.

Eine Lösung von 24,4 g Äthoxymethylen-malon- säure-dinitril in 250 cm? Äthanol wird mit 21 g 3-Hydrazino-2-methyl-butan versetzt. Man erhitzt dann das Reaktionsgemisch während 12 Stunden am Rückfluss, lässt erkalten und putscht von dem aus gefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2-[3'-Methyl-butyl-(2')]-3- amino-4-cyan-pyrazol der Formel
EMI0004.0052
in weissen Kristallen vom F. 167-168 .

18 g 2 - [3' - Methyl - butyl-(2')]-3-amino-4-cyan- pyrazol werden mit 200 cm3 2n Natronlauge und 100 ein- Alkohol versetzt, und die Lösung während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. plan dampft den Al kohol im Vakuum ab, lässt erkalten und putscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2-[3'-Methyl- butyl-(2')]-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel
EMI0004.0060
in weissen Kristallen vom F. 227-228 .

10 g 2-[3'-Methyl-butyl-(2')]-3-amino-4-carbamyl- pyrazol werden mit 30 g Formamid während 5 Stun den in einem Bade von 200-210 erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert das 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]-4- hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0001
aus; F. 190-192 .

20 g 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]-4-hydroxy-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden mit 100 cm3 Phosphoroxy- chlorid während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Phosphoroxychlorid im Vakuum ab, bringt den Rückstand in Eis-Wasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10 und zieht mit Äther aus.

Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 1 - [3' - Methyl - butyl - (2')] - 4 - chlor- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0016
in weissen Kristallen vom F. 45-46 . Beispiel 4 11,4 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin werden in 250 ein- 8n alkoholischem Ammo niak während 5 Stunden auf 140-150 erhitzt.

Nach dem Abkühlen dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindamp fen der Methylenchlorid-Lösung erhält man als Rückstand das 1-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0005.0025
vom F. 128-130 . Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther steigt der Schmelzpunkt auf 131-132 .

Für die Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,86 g der obigen Base in 15 cm3 abs. Alkohol, ver- setzt mit 7,46 cm3 2,7n alkoholischer Salzsäure und engt anschliessend auf ein Volumen von etwa 10 cm3 ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Mono- hydrochlorid von F. 163-164 aus.

Beispiel 5 8 g 1- sek. - Butyl - 4 - methylmercapto-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden mit 7 cm3 Hydrazinhydrat in 36 cm3 abs. Alkohol während 4 Stunden am Rück fluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reak tionslösung im Vakuum ein, versetzt den kristallinen Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloro form.

Aus der eingedampften Chloroformlösung er hält man als Rückstand das 1-sek.-Butyl-4-hydrazino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0052
das nach Umkristallisieren aus Äther bei 126-127 schmilzt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-sek.-Butyl-4- methyl-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt erhalten: 19,2 g 1-sek.-Butyl - 4 - hydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden in 110 cm3 Pyridin mit 26,7 g Phosphorpentasulfid während 5 Stunden am Rück fluss gekocht. Anschliessend wird die noch heisse Re aktionslösung in 800 cm3 In Salzsäure eingetragen und das pH der Lösung durch eventuelle Zugabe von Salzsäure auf 3-4 eingestellt.

Man lässt etwa 12 Stun den stehen und putscht dann die ausgefallenen Kri- stalle ab. Diese werden mit 400 cms In Natronlauge versetzt, der unlösliche Anteil wird abfiltriert. In das klare Filtrat trägt man 5n Salzsäure ein, bis das pH 2-3 beträgt, worauf sich das 1-sek.-Butyl-4-mercapto- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0075
vom F. 152-153 abscheidet.

Zu 10,4 g 1- sek.-Butyl - 4 - mercapto-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin in 60 cms In Natronlauge gibt man innerhalb drei Minuten tropfenweise 6, r cm3 Di- methylsulfat und lässt 1 Stunde weiterrühren, dabei entstehen in der Reaktionslösung zwei Schichten. Die Lösung wird nun mit 300 cm3 Chloroform während 2 Stunden geschüttelt.

Nach Eindampfen der Chloro- form-Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, und man erhält so das 1-sek.-Butyl-4-me- thylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0006.0012
vom Kp. (0,2 mm) l02-105 . Beispiel 6 15 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din, in 50 cm?, abs. Alkohol, werden mit 166 cm3 einer 4n alkoholischen Äthylaminlösung versetzt und während 5 Stunden im geschlossenen Rohr auf 90 bis 100 erhitzt.

Anschliessend wird die Reaktions lösung im Vakuum eingedampft. Den festen Rück stand versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylen- chloridlösung erhält man das 1-sek.-Butyl-4-äthyl- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0006.0025
vom F. 106-107 .

Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 3,29 g der oben beschriebenen Base in 25 cm-' abs. Alkohol gelöst und mit 5,55 cm3 2,7n alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach Einengen am Vakuum und auf Zusatz von Äther kristallisiert das Monohydrochlorid des 1---sek. - Butyl-4-äthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin vom F. 142-l43 aus.

Beispiel 7 13,2 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin werden mit 130 cm3 einer 7n alkoholischen Dimethylaminlösung im geschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 90-100 erhitzt.

Anschliessend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den festen Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylen- chloridlösung erhält man als Rückstand das 1-sek.- Butyl-4-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0006.0044
vom F. 86-87 .

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 4,38 g der obigen Base in 25 cm3 Alkohol, versetzt mit 7,4 cm3 2,7n alkoholischer Salzsäure und engt im Vakuum stark ein. Auf Zusatz von Äther kristalli siert das Hydrochlorid des 1-sek.-Butyl-4-dimethyl- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 228-229 aus.

Die oben beschriebene Base lässt sich auch auf folgendem Wege bereiten: 8,6 g 1-sek.-Butyl - 4 - methylmercapto-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden in 130 ein- Dimethylamin im geschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 100 erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionslösung ver setzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Aus der eingedampften Chloroform- Lösung erhält man als Rückstand das oben beschrie bene 1-sek.-Butyl-4-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin vom F. 86-87 .

Beispiel 8 10,5 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin werden mit einer Lösung von 29,5 g Isopropyl- amin in 130 cm3 Alkohol im geschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 95-100 erhitzt.

Nach Ein dampfen der Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylen- chlorid. Aus der eingedampften Methylenchlorid- lösung erhält man das 1-sek.-Butyl-4-isopropylamino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0006.0072
vom F. 119,5-121 .

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 4,66 g der oben beschriebenen Base in 25 cm' abs. Alkohol, und gibt 7,4 cms 2,7n alkoholische Salz säure zu und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Monohydrochlorid des 1-sek.- Butyl - 4 - isopropylamino - pyrazolo [3,4-d]pyrimidins vom F. 181-182 aus.

Beispiel 9 10,5 g 1-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin werden mit einer Lösung von 29,5 g n-Propyl- amin in 130 cm-' Alkohol im geschlossenen Rohr während 5 Stunden im Bombenrohr auf 95-100 er hitzt.

Nach Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylen- chloridlösung erhält man als Rückstand das 1-sek.- Butyl-4-n-propylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0007.0018
vom F. 70-7111.

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 4,68 g der obigen Base in abs. Alkohol und gibt 7,4 g 2,7n alkoholische Salzsäure zu, engt im Va kuum stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des 1-sek.-Butyl-4-n-propylamino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 148-150 aus.

Beispiel 10 7 g 1-Pentyl-(3')-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din werden mit 50 cm3 Diäthylamin im geschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 90-100 erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt und der unlösliche Anteil abfiltriert. Das Filtrat wird mit ver dünnter Natronlauge versetzt und mit Äther extra hiert. Nach dem Abdampfen der organischen Lö sungsmittel wird das zurückbleibende öl im Hoch vakuum destilliert.

Man erhält so das 1-Pentyl-(3')- 4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0007.0033
vom Kp 0,i5 118-1200.

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 5,9 g der obigen Base in Alkohol, versetzt mit 3,95 cm3 5,7n alkoholischer Salzsäure und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des 1- Pentyl - (3') - 4 - diäthylamino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 167-168 aus.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Pentyl- (3')-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 528 cm3 7,57n Salzsäure wird unter Rühren und Eis kühlung mit 344 g Diäthylketon versetzt. Nach Zu gabe von 270 cm3 Äthanol wird noch 30 Minuten gerührt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 130 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 15 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenommen.

Man putscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristalli sation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Na triumhydroxyd dazu, bis sich das Isopentyl-hydrazin als Öl abscheidet. Das Öl wird abdekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert. Pentyl-3- hydrazin geht zwischen 102 und l09 über.

84,5 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 51 g Pentyl-3-hydrazin werden in 500 cm3 abs. Alkohol während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-Pentyl-(3')-3-amino-4- carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0007.0068
siedet bei 11 mm Hg-Druck bei 175 .

22,5 g 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden in 50 cm3 Formamid während 10 Stunden auf 200-210 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mit Methylenehlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenchloridlösung zweimal mit Wasser und dampft dann ein. Den dabei erhaltenen Rückstand löst man in 2n Natronlauge auf. Durch Ansäuern mit 2n Salzsäure erhält man das 1-Pentyl- (3')-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0007.0079
vom F. 140-14l .

Durch Umkristallisieren aus Äther- Petroläther steigt der F. auf 142-143 .

10,3 g 1-Pentyl-(3')-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 50 cm3 Phosphoroxychlorid während 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10, zieht mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand im Vakuum. 1-Pentyl-(3')-4-chlor- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0008.0014
siedet bei 11 mm Hg Druck bei 139-140 .

Beispiel 11 10 g 1-Pentyl-(3')-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din werden mit einer Lösung von 29,5 g n-Propyl- amin in 130 cm3 abs. Alkohol im geschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 90-100 erhitzt.

Nach Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylen- chlorid. Der aus der Methylenchloridlösung erhalte'ne Rückstand wird destilliert. 1-Pentyl-(3')-4-n-propyl- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0008.0029
siedet bei 0,15 mm 1-1g-Druck bei 137 .

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 6,62 g der obigen Base in 40 cm-' Alkohol, gibt 4,68 cm3 5,7n alkoholische Salzsäure zu und engt im Vakuum etwas ein. Auf Zusatz von Äther kristal- lisiert aus der Lösung das Hydrochlorid des 1-Pentyl- (3')-4-n-propylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin vom F. 118-12l . Die Verbindung ist stark hygroskopisch. Beispiel 12 10 g 1-Cyclopentyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin werden in 70 cm3 Diäthylamin im geschlosse nen Rohr während 5 Stunden auf 90-100 erhitzt.

Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktions lösung mit Benzol und nutscht die ausgefallenen Kri stalle ab. Das Filtrat wird mit 2n Natronlauge ver setzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen der organischen Lösungsmittel destilliert man das zu rückbleibende Öl im Hochvakuum. 1-Cyclopentyl- 4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0008.0046
siedet bei 0,05 mm Hg-Druck bei 136-l38 .

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 7,65 g der obigen Base in 30 em3 abs. Alkohol und gibt 7,12 cm3 4,1n alkoholische Salzsäure zu und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristal lisiert aus der Lösung das Hydrochlorid des 1-Cyclo- pentyl-4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 177-1790 aus.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Cyclo- pentyl - 4 -chlor - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm- 7n Salzsäure wird unter Rühren und Eis kühlung mit 336g Cyclopentanon versetzt. Man hy driert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Kataly sator. Innerhalb einer Stunde wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenom men.

Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 4 und engt die Lö sung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natrium hydroxyd dazu, bis sich das Cyclopentylhydrazin als Öl abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von 11 mm Hg bei 60-65 über.

67,6 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 40 g Cyclopentylhydrazin werden in 400 cm3 abs. Alkohol während 10 Stunden am Rückfluss ge kocht. Man dampft dann im Vakuum ein und destil liert den Rückstand im Hochvakuum. 2-Cyclopentyl- 3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0008.0076
siedet bei 0,15 mm Hg-Druck bei 152 . Der F. der Verbindung liegt bei 64-66 .

22,3 g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-carbäthoxy- pyrazol werden in 50 em3 Formamid während 10 Stunden auf 200-210 erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, löst sie in 1 n Natronlauge auf, filtriert und säuert das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 4 an, wobei sich das 1-Cy- clopentyl - 4 - hydroxy - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0009.0007
vom F. 225-226 abscheidet.

20,6 g 1-Cyclopentyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10 und extrahiert mit Äther. Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man als Rückstand das 1-Cyclo- pentyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0009.0016
vom F. 51-52 .

Beispiel 13 9 g 1-Cyclopentyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din werden mit 32,8 g n-Propylamin gelöst in 130 cm?, abs. Alkohol, im geschlossenen Rohr wäh rend 5 Stunden auf 90-100 erhitzt.

Nach dem Ein dampfen der Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylen- chlorid. Aus der eingedampften Methylenchlorid- lösung erhält man als Rückstand das 1-Cyclopentyl- 4-n-propylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der For mel
EMI0009.0029
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 7,82 g der obigen Base in 30 cm3 abs. Alkohol und gibt 7,75 der obigen 4,

12n alkoholische Salzsäure zu. Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid des 1-Cyclopentyl-4-n-propylamino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 196-198 aus.

Beispiel 14 11,83 g 1-Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 120 cm3 8n alkoholischer Ammoniaklösung im geschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 140-150 erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhält man als Rückstand das 1-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0009.0048
vom F. 188-189 .

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,25 g der obigen Base in 25 cm3 abs. Alkohol, gibt 5,5 cm3 2,7n alkoholische Salzsäure zu und engt an schliessend stark ein. Auf Zusatz von Äther kristalli- siert das Hydrochlorid des 1-Cyclohexyl-4-amino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 236-238 .

Beispiel 15 8,8 g 1-Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin werden mit 110 cm3 4n alkoholischer Äthyl- aminlösung im geschlossenen Rohr während 5 Stun den auf 90-100 erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man mit Wasser und extra hiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhält man als Rückstand das 1-Cyclohexyl - 4 - äthyl-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din der Formel
EMI0009.0071
vom F. 170-172 .

Nach Umkristallisieren aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 172-172,5 .

Beispiel 16 Zu einer Lösung von 9 g 1-Cyclohexyl-4,6-dichlor- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 25 cm3 abs. Benzol gibt man 175 cm3 36 /oige benzolische Dimethylamin- lösung und erhitzt anschliessend im geschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90-100 . Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgeschiedenen Kristalle ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen.

Nach Abfiltrieren eines kleinen unlöslichen Anteils engt man ein und lässt auskristallisieren. Das so erhaltene 1-Cyclohexyl-4,6-bis-(dimethylamino)-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0010.0018
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclohexyl- 4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt hergestellt: 57 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wer den in 230 cms abs. Alkohol und 230 cm3 2n Na tronlauge während 21/2 Stunden am Rückfluss ge kocht.

Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so 2-Cyclohexyl-3-amino-pyrazol-4- carbonsäureamid der Formel
EMI0010.0029
vom F. 267-268 .

30 g 2 - Cyclohexyl - 3 - amino-pyrazol-4-carbon- säureamid werden mit 60 g Harnstoff während 11/2 Stunden auf 200 erhitzt. Nach dem Abkühlen ver setzt man das Reaktionsprodukt mit 1n Natronlauge, nutscht den kleinen ungelösten Anteil ab, und säuert mit 5n Salzsäure an, worauf sich ein Niederschlag abscheidet. Man nimmt diesen in Dirnethyl-formamid auf, filtriert und lässt auskristallisieren.

Man erhält so das 1-Cyclohexyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0010.0043
vom F. 330 (Zers.).

15 g 1-Cyclohexyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden in 250 cm3 Phosphoroxychlorid während 15 Stunden im geschlossenen Rohr auf1501 erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man vom Un gelösten ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 50-60 ein. Den so erhaltenen Rückstand gibt man auf Eiswasser und extrahiert sofort mit Chloroform. Nach Eindampfen der Chloroformlösung versetzt man den Rückstand mit Äther-Petroläther, gibt Kohle hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein.

Man erhält so als Rückstand das 1-Cyclohexyl-4,6- dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0010.0056
vom F. 82-83 .

Beispiel 17 Zu einer Lösung von 16 g 1-sek.-Butyl-4,6-di- chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 25 cm3 Benzol gibt man 280 cm3 einer 360/eigen benzolischen Dimethyl- aminlösung und erhitzt anschliessend im geschlosse nen Rohr während 6 Stunden auf 100 . Nach dem Abkühlen wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft.

Den so erhaltenen Rückstand versetzt man mit Äther, filtriert die Lösung und engt ein, worauf sich beim Abkühlen Kristalle ausscheiden. 1-sek.-Butyl-4,6-bis-(dimethyl- amino)-pyrazolo[3,4d]pyrimidin der Formel
EMI0010.0069
wird so in weissen Kristallen vom F. 113-114 er halten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-sek.-Butyl- 4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt hergestellt: 75 g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wer den in 750 cms abs. Alkohol und 1500 cm-- 2n Na tronlauge während 21/2 Stunden am Rückfluss ge kocht. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur von 50 auf ein Volumen von etwa 1000 cms eingeengt und auf 0 abgekühlt.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man er hält so das 2-sek.-Butyl-3-amino-pyrazol-4-carbon- säureamid der Formel
EMI0011.0014
vom F. 198-199 .

60 g 2-sek.-Butyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure- amid werden mit l20 g Harnstoff während 11/2 Stun den auf 200 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit 2,5n Natronlauge, filtriert den ungelösten Anteil ab und säuert das Fil trat mit 27o/oiger Salzsäure auf pH 3 an, worauf sich Kristalle abscheiden. Diese löst man in Alkohol, filtriert die Lösung, engt das Filtrat ein und versetzt mit Wasser, worauf Kristallisation einsetzt. Man er hält so das 1-sek.-Butyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0011.0023
vom F. 225-227 .

24 g 1-sek.-Butyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden in 350 cm3 Phosphoroxychlorid während 15 Stunden im geschlossenen Rohr auf 150 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 60 ein gedampft. Den so erhaltenen Rückstand gibt man auf Eiswasser und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand aus der eingedampften Chloroformlösung wird destilliert.

Man erhält so das 1-sek.-Butyl-4,6- dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0011.0034
als farbloses Öl vom Kp 0,2 102 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter Pyrazolo-pyrimidine der Formel EMI0011.0037 worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, R1 eine freie oder substituierte Aminogruppe und R2 dasselbe wie R1 oder Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel EMI0011.0043 worin R" die oben für R1 gegebene Bedeutung be sitzt oder einen gegen eine Aminogruppe austausch baren Rest darstellt und R4 die oben für R2 gegebene Bedeutung besitzt oder einen gegen eine Amino- gruppe austauschbaren Rest bedeutet, und wobei mindestens einer der Reste R. und R4 gegen eine freie oder substituierte Aminogruppe austauschbar ist, mit Verbindungen der Formel RAH bzw. R.H umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen R3 Halogen und R4 Halogen oder Wasser stoff bedeuten. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen R3 eine freie oder verätherte Merkapto- gruppe und R4 dasselbe oder Wasserstoff bedeuten. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Ammoniak oder Aminen umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Cyclohexyl- oder sek.-Butyl-4-R.3-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin mit Diäthylamin umsetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen oder Salze ineinander umwandelt.