CH420110A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand des Schweizer Patents Nr. 331058 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   Sulfonylharn-    stoffe, nämlich solcher der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-Ri worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale aus der Gruppe der Alkyl-oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe vorzugsweise niedrignolekular ist bzw. einen halogensubstituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw.   cycloaliphatisohen      Kohlen-    wasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Koh  lenwasserstoffrest    mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.



   Das Hauptpatent betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung, derartiger Sulfonylhamstoffe, bei welchem man entsprechende   Sulfonylguanidine    hydrolysiert.



   In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäss dem Hauptpatent wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
R-SO2-NH-CO-NH-R1 worin R einen   Diphenyl- (4)- bzw.    4-Phenoxyphenylrest oder einen Napthyl-(2)- bzw. einen 5, 6, 7, 8 Tebra-hydronaphthyl-   (2)-rest    und   Ri    einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8   C-Atomen    bzw. einen gesättigten   oder ungesättigten, offenket-    tigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff und bzw. oder Schwefel   unterbrochenen Kohlenwasserstofflest    bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich   insbasondere    durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.



   Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung der letztgenannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man   entspre-       chend substituierte Benzolsulfonylguanidme oder Benzolsulfonylisoharnstoffäther hydrolysiert.   



   Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von   Salien    in wässriger   aoetonischer Lösung und    unter Kühlung mit   Sulfonsäurehalogeniden in Gegen-    wart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden   Sulfonylisoharnstoffäther    werden dann, beispielsweise mit konzentrierten Säuren, vorzugsweise Salzsäure, auf etwa   60-100  erwärmt,    wobei Hydrolyse eintritt.



   Auch kann man entsprechende Sulfonylguanidine, die beispielsweise durch Umsetzung von   Sulfonyl-      cyanamiden    mit einem primären Amin (vergleiche französische Patentschrift Nr.   913 967    und britische Patentschrift Nr.   595 472) oder IdTurch Umsetzung    von   Sulfonsäurechloriden    mit   Alkylguanidinen    in Gegenwart von Alkali hergestellt sein können, hy  drolysieren, wobei zweckmässig    in wässriger Lösung   mit Alkalihydroxydden langsam    erhitzt wird.



   Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren   Reaktionsbe-      dingungen weitgehend variiert und    den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.   Beispielsweise kön-    nen die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von, Lösungsmitteln wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Für den Substituenten   Ri    kommen folgend ! e Bedeutungen in Frage : Athyl,   n-Propyl,    Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-(1) Pentyl-(2)   Pentyl- (3), 3-Methyl-butyl- (l), 2-Methylbutyl- (l),    2, 2-Dimethylpropyl-(1), 3-Methylbutyl-(2), Hexyl, wie Hexyl-(1) und   2-Methylpentyl-(l), Meptyl,    wie   Heptyl- (l), Heptyl- (4), Octylwie Octyl- (l),    Allyl und Crotyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl,   Cyclohexylvmethyl    und   Cyclohexyläthyl.   



      Ferner können solche. aliphatischen oder cyclo-    aliphatischen Verbindungen Verwendung finden, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, beispielsweise 2-Methoxy-äthyl, 2-Äthoxy-äthyl,   2-Propoxy-äthyl,      3-Methoxypropyl,    3-Äthoxypropyl, 3-Butoxypropyl,   4-Methoxybutyl, α-Tetrahydrofry-methyl,    3-Methylmercaptoproyl und   3-Athylmercapto-    propyl.



   Die   Verfahrenserzeugnisse    der vorliegenden Erfindung bewirken, wie beispielsweise in Versuchen an Kaninchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des   Blutzuckerspiegels.    Sie können als solche oder in Form ihner Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Verabreicht man beispielsweise normal gefutterten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400   mg/kg    in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung odr in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des   Blutzuckerspiegels,    die innerhalb von etwa 3-4 Stunden ein Maximum (etwa 30-50 % des Ausgangswertes) erreicht.



   Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorm-Jensen ermittelt werden.



  Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den   Blutzuckerwerten gleichartig    gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.



   Gegenüber ähnlich gebauten Verbindungen der   Sulfanilylreihe    zeichnen sich die Verbindungen ge  mäss    der Erfindung einerseits dadurch aus, dass sie gagen äussere oxydierende Einflüsse, wie   Luftsauer-    stoff,   beständiger    sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeib und Handhabung von Vorteil ist. Von besonderer Bedeutung ist weiterhin, dass sie   im Gegen-    satz zu den   Sulfanilylverbindungen    nicht   bakteriosta-    tisch wirksam sind.



   Ferner zeigen die Verfahrensprodukte nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf , das Blut   (Heinz-Körper),    auf die   Schilddrüse und. die      durch Idie Beeinflussung    der Bakterienflora des Darms   bedingten Verdauungsstörungen.   



   Die Verbindungen sollen beispielsweise zur Herstellung von oral   veraibreichbaren    Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der   Zuckerharnruhr    Verwendung finden.



   Pharmackologische Versuche am   Kaninchen ha-    ben ergeben, dass die Verfütterung von 400 mg der in der nachstehenden Tabelle angegebenen   Verbin-    dungen in Form der Natriumsalze pro Kilogramm und per os die in der zweiten Spalte aufgeführte    Blutzuckersenkung bewirkt.   



   Blut Nr. Verbindung zuckersenkung am Kaninchen
1 [N-Napthalin-(2)-sulfonyl]-N' cyclo-Hexyl-harnstoff 45 %
2   [NNaphthalin- (2)-suKonyl]-N'-    n-hexyl-harnstoff 40 %
3   [N-Naphthalin-(2) sulfonyl]-N'-       (3'-methoxy-propyl)-harnstoff    35 %
4   N- [5,    6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin  (2)-sulfonyl]-N['-(3'-methoxy propyl)-harnstoff 30 %
5   N- [5,    6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin    (2)-sulfonyl]-N'-allyl-harnstoff    30 %
6   N- [5,    6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin    (2)-sulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff    30 %
7   N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N-    cyclohexyl-harnstoff 30 %
8 N-(4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N' n-hexyl-harnstoff 30 %
Es ist bereits bekannt, dass der N-(4-Aminobenzolsulfonyl)

  -N'-n-butyl-harnstoff bleutzukersenkende Eigenschaften aufweist. Weiberhin ist bekannt, dass diese Verbindung aufgrund ihres   Sulfanilylcha-    rakters auch   chemotherapeutisch    wirksam ist. Da für 'die Verwendung als orales   Antidiabetikum    die Dauergabe uber einen langen Zeitraum hinaus   erforder-    lich ist, ist es jedoch wünschenswert, dass die   appli-      zierts Verbindung    keinen Sulfanilylcharakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst frei ist, um eventuell Schädigungen, beispielsweise der   Darmflora    sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegenüber Sulfanilylamiden, ausauxchliessen.



   Beispiel I
N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff a) N-   (Naphthalin-2-sulfonyl-N'-cyclohexyliso-      harnstoffmethyläther    : 28, 4 g Cyclohexylhamstoff werden mit 25, 2 g Dimethylsulfat langsam im Bad , auf 80  erhitzt. Das Gemisch verflüssigt sich, und die Temperatur steigt auf   95 .    Man   Sbelässt    das Gemisch noch einige Minuten im Bad, nimmt dann , ab, versetzt mit 120 ml Wasser, gibt eine Lösung von 45,2 g Napthalin-23-sulfochlorid in 120 ml Aceton dauz und tropft unter Rühren eine Lösung von 18 g   Natriumhydroxyd    in 60   ml    Wasser zu, so dass die Lösung schwach alkalisch gehalten wind. Die Temperatur wird während des Zutropfens, durch Kühlung unter 30  gehalten.

   Es scheidet sich ein Öl ab, das nach weiterem Rühren und Abkühlung kristallisiert.



  Man saugt ab, trocknet und erhält in guter Ausbeute den   N-    (Naphtahlin-2-sulfonyl)-N'-cycloxhexlisoharn  stoffmethyläther    vom Schmelzpunkt 107 bis   109 .    b) 5 g des   N- (Naphthalim-2-sulfonyl)-N'-cyclo-    hexyl isoharnstoff-methyläthers werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure im Bad   1/2    Stunde auf   60     erwärmt. Man lässt erkalten, versetzt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus 70 % igem Athanol erhält man den N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis   182 .   



   Beispiel 2
N-(Naphthalin-23-sulfonyl)-N'-n-butyl-harsnstoff
35 g   n-Butylharnstoff    und 38 g Dimethylsulfat werden miteinander vermischt und in einem auf   100     vorgeheizten bad erhitzt. Wenn die Innentemperatur etwa 95  beträgt, setzt   ein leichtes Auf-    schäumen der Reaktionsmischung ein, und die   Innen-    temperatur steigt sehr rasch auf etwa 145  an.



  Die Reaktionsmischung wird etwa zwei Minuten bei dieser Temperatur gehalten und anschliessend in Wasser abgekühlt. Die entstandene klare Schmelze wird in einer Mischung von 80 cm3 Wasser und 100 cm3 Aceton gelöst und untger Eiskühlung und unter Rühren gleichzeitig aus 2   Tropftrichtern    mit einer Lösung von 68 g   Naphthalin-2-sulfonsäure-    chlorid in 200 cm3   Aqeton    und einer   Läsung    von 36 g   Natriumhydroxyd    in 200 cm3 Wasser tropfenweise versetzt. Es wird eine Stunde bei etwa   5     und anschliessend nooh drei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt.

   Nach dem Klären mit Kohle wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft, der verbleibende Rückstand mit 2 1 Wasser verdünnt und mit   Tierkohle    20 Minuten auf dem   Dampfbad    erhitzt. Nach mehrmaliger Filtration wird mit Salzsäure angesäuert und der kristallin   ausfal-    lende Niederschliag nach dem Waschen mit Wasser aus etwa   800    cm3 50% igen Methanol unter Zusatz von   Tierkohle    umkristallisiert. Man erhält den N (Napththalin-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis   152 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1 worin R einen Diphenyl- (4)- bzw. 4-Phenoxy-phenylrest oder einen Naphthyl-(2)- bzw. 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl- (2)-rest und R1 einen aliphatischen, oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesät- tigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff und bzw. oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ent- sprechend substituierte Benzolsulfonylguamdine bzw.

   Benzolsulfonylisoharnstoffäther durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrenserzeugnisse durch Einwirkung alkalischer Mittel in die entspre- chenden Salze überführt.