CH380737A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3,4-d] pyrimidinen der Formel
EMI1.1     
 und ihrer tautomeren Formen, worin Ar einen Arylrest und R eine Oxy-, Mercapto-oder Aminogruppe bedeutet. Der Arylrest ist vorzugsweise ein Phenylrest, der z. B. durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann.



   Die genannten Verbindungen sind neu und zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie   kön-    nen auf den verschiedensten Gebieten der Medizin als Heilmittel dienen oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. Sie zeigen koffeinartige Wirkungen, sind Purinantagonisten und besitzen eine hemmende Wirkung gegenüber Tumoren.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln
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 miteinander umsetzt, worin Ar einen Arylrest, R'eine   Oxol,    Thiono-oder Iminogruppe darstellt, Z und X zusammen unter Hinterlassung der in ihnen enthaltenen Gruppe der Formel  -N
H abspaltbare Reste sind und Y ein gemeinsam mit einem Wasserstoffatom der Aminogruppe in der 3 Stellung des Pyrazols abspaltbarer Rest ist.



   Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 sind vor allem entsprechende   Pyrazol-4-carbonsäure-    ester, z. B. Alkylester, oder   4-Carbonsäureamide.   



  Verbindungen der Formel
EMI1.4     
 sind funktionelle Derivate der Kohlensäure, wie z. B.



  Guanidin, Harnstoff oder Thioharnstoff, ein Chlorameisensäureester oder Phosgen. Die Kondensation zu den Pyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über   100 ,    gegebenenfalls in Anwesenheit von   Verdünnungs-und/oder    Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.



   Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstelien. Besitzen die Erzeugnisse in 6-Stellung die Oxy-oder Mercaptogruppen, so können sie in Me  tallsalze übergefuhrt    werden. Verbindungen von basischem Charakter, wie mit basischen Substituenten, bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phos  phorsäuren,    Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure,   Oxyäthansulfonsäure,    Benzoesäure, Salicylsäure,   p-Aminosalicylsäure,    Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäuren.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Aminopyrazole können nach dem Verfahren der Patentschrift Nr. 361284 hergestellt werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Pyrazolopyrimidine oder ihre Salze können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen zweckmässig in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Als solches eignen sich Stoffe, die mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte   Arzneimittelträger.    Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten,   Dragées,    Salben, Cremen oder flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   In den nachfolgenden Beispielen ist die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen dieselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
11,5 Gewichtsteile 2-Phenyl-3-amino-4-carb äthoxypyrazol und 18 Gewichtsteile Harnstoff werden gut vermischt und während einer Stunde in einem Bade von 200  erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in viel Wasser, nutscht von Ungelöstem ab und stellt das Filtrat auf pH = 2 mit 2-n. Salzsäure.



  Es fällt bald ein   bräunlicher    Niederschlag aus, der aus viel Athylalkohol umkristallisiert wird. 1-Phenyl-4, 6dioxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel
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 wird so in stark bräunlichen Kristallen vom F. 297299  erhalten.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt gewonnen werden :
17 Gewichtsteile   Athoxymethylencyanessigsäure-    äthylester werden in 100 Volumteilen   Athylalkohol    gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit einer Lösung von 10,8 Gewichtsteilen Phenylhydrazin in 50 Volumteilen Athylalkohol versetzt. Zur Vervoll  ständigung    der Reaktion wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne, wonach ein rötliches 01 zurückbleibt, das bei Zusatz von Benzol kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Essigester unter Zusatz von Norit erhält man 2-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxypyrazol der Formel
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 in weissen Kristallen vom F.   99-101 .   



   Beispiel 2
5 Gewichtsteile 2-Phenyl-3-amino-4-carbamylpyrazol und 9 Gewichtsteile Harnstoff werden gut miteinander vermischt. Man erhitzt hierauf in einem Olbade von   190     während einer halben Stunde und dann auf 200  während einer Viertelstunde. Die Schmelze wird mit Natronlauge heiss ausgezogen und das alkalische Filtrat mit Salzsäure auf pH = 3 gestellt, wobei   l-Phenyl-4,      6-dioxy-pyrazolo    [3,4-d] pyrimidin vom F. 297-299  erhalten wird.



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 5 Gewichtsteilen 2-Phenyl3-amino-4-cyan-pyrazol in 100 Volumteilen Alkohol werden 100 Volumteile 2-n. Natronlauge gegeben, und es wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt.



  Man dampft hierauf im Vakuum den Alkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert und so   2-Phenyl-3-amino-4-    carbamyl-pyrazol der Formel
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 in Kristallen vom F.   167-168     erhalten. Das 2-Phenyl-3-amino-4-cyan-pyrazol seinerseits kann folgendermassen gewonnen werden : 
24,4 Gewichtsteile   Athoxymethylenmalonsäure-    dinitril werden in 250 Volumteilen Athylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 2,2 Gewichtsteilen Phenylhydrazin versetzt und während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten, wonach ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch nochmalige Kristallisation aus Alkohol erhält man 2-Phenyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel
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 in Kristallen vom F. =   135-137 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3,4-d]pyrimidinen der Formel EMI3.2 und ihrer tautomeren Formen, worin Ar einen Arylrest und R eine Oxy-, Mercapto-oder Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI3.3 miteinander umsetzt, worin Ar einen Arylrest, R'eine Oxo-, Thiono-oder Iminogruppe darstellt, Z und X zusammen unter Hinterlassung der in ihnen enthaltenen Gruppe der Formel -N H abspaltbare Reste sind und Y ein gemeinsam mit einem Wasserstoffatom der Aminogruppe in der 3 Stellung des Pyrazols abspaltbarer Rest ist.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in 5-Stellung unsubstituierte 2-Phenyl-3-amino-pyrazole, die in 4-Stellung eine Esteroder Amidgruppe aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet.