CH361290A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     heterocyclischen    Verbindungen    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     Pyrazolo-[3,4-d]-          pyrimidinen    der Formel  
EMI0001.0004     
    worin Ar einen     Arylrest    und     R6    Wasserstoff oder  einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasser  stoffrest bedeutet. Der     Arylrest    ist vorzugsweise ein       unsubstituierter    oder durch     Alkyl    oder Halogen  substituierter     Phenylrest.     



  Die genannten Verbindungen und ihre Salze sind  neu und zeigen wertvolle     pharmakologische    Eigen  schaften. Sie können auf den verschiedensten Gebie  ten der Medizin als     Heilmittel    dienen.oder als Zwi  schenprodukte zu ihrer Herstellung. Verwendung  finden. So zeigen sie     koffeinartige        Wirkungen.    Zu  dem sind diese Verbindungen     Purinantagonisten    und  zeigen eine hemmende Wirkung gegenüber Tumoren.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch  gekennzeichnet, da man Verbindungen der Formeln  
EMI0001.0017     
    miteinander umsetzt, worin die Reste Z und X mit  Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen  Gruppe     NH-    sich bei der Reaktion abspaltende  Reste und Y einen gemeinsam mit den zwei  Wasserstoffatomen der     Aminogruppe    in der     3-Stel-          lung    des     Pyrazols        abspaltbaren    Rest bedeuten.  



  Als Verbindungen der Formel  
EMI0001.0024     
    kommen vor allem entsprechende     Pyrazol-4-carbon-          säureester,    z. B.     Alkylester,    oder     4-Carbonsäure-          amide        in    Betracht. Als Verbindungen der Formel  
EMI0001.0031     
    kommen in erster Linie funktionelle Derivate der  Ameisen- oder Essigsäure, wie z. B.     Formamid,          Acetamidin,        Acetiminoäther    oder     Acetanhyd'rid    in  Frage.

   Die Kondensation zu den     Pyrazolo-pyrimi-          dinen    erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über  100 , gegebenenfalls     in        Anwesenheit    von     Verdün-          nungs-        undloder        Kondensationsmitteln,    im offenen  oder geschlossenen Gefäss.  



  Je nach den vorhandenen     Substituenten    in den  Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze  herstellen. Besitzen sie freie     Oxy-    oder Mercapto-           gruppen,    so können Metallsalze gewonnen werden.  Verbindungen von basischem Charakter, wie mit  basischen     Substituenten,    bilden Salze mit anorgani  schen oder organischen Säuren, wie z.

   B. mit Halo  genwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure,       Perchlorsäure,    Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essig  säure,     Propionsäure,    Milchsäure,     Oxalsäure,    Bern  steinsäure,     Äpfelsäure,    Weinsäure, Zitronensäure,  Ascorbinsäure,     Methansulfonsäure,        Äthansulfon-          säure,        Oxyäthansulfonsäure,        Benzoesäure,        Salicyl-          säure,        p-Aminosalicylsäure,

          Toluolsulfonsäure    oder       Naphthalinsulfonsäuren.     



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     3-Amino-          pyrazole    können nach dem im Schweiz. Patent  Nr. 361284 beschriebenen     Verfahren    hergestellt wer  den.  



  In den nachfolgenden Beispielen ist die Beziehung       zwischen    Gewichtsteilen und     Volumteilen    dieselbe  wie zwischen     Granun    und Kubikzentimeter. Die  Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  12 Gewichtsteile     2-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-          pyrazol    werden mit 40     Volumteilen        Formamid     während 8 Stunden in einem Bade von 200-210   erhitzt.

   Nach dem Erkalten     nutscht    man von dem  ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab, löst diesen  in 2n Natronlauge, behandelt mit     Norit    und     fällt    aus,  indem man mit 2n     Salzsäure    auf     pH    = 3 stellt.       1-Phenyl-4-oxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin    der For  mel  
EMI0002.0033     
    wird so in Kristallen vom F. 286-288  erhalten.  Das Ausgangsmaterial kann wie folgt gewonnen  werden:  17 Gewichtsteile     Athoxymethylencyanessigsäure-          äthylester    werden in 100     Volumteilen    Äthylalkohol  gelöst.

   Die Lösung wird dann langsam mit einer Lö  sung von 10,8 Gewichtsteilen     Phenylhydrazin    in 50       Volumteilen        Äthylalkohol    versetzt. Zur Vervoll  ständigung der Reaktion wird während 2 Stunden  zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur  Trockne, wonach ein rötliches Öl zurückbleibt, das  bei Zusatz von     Benzol    kristallisiert.

   Durch Umkristal  lisation aus Essigester unter Zusatz von     Norit    er  hält man     2-Phenyl'-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol    der       Formet     
EMI0002.0044     
    in weissen Kristallen vom F.     99-1010.     <I>Beispiel 2</I>  10 Gewichtsteile     2-Phenyl-3-amino-4-carbamyl-          pyrazol    werden in 50     Volumteile        Essigsäureanhydrid     gebracht, und die Lösung wird während 6 Stunden  zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten fällt ein  weisses Produkt aus, von dem     abgenutscht    wird.

         1-Phenyl-4-oxy-6-methyl-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin     der Formel  
EMI0002.0052     
    wird so in weissen Kristallen vom F. 283-285  er  halten.  



  Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:  Zu einer     Lösung    von 5     Gewichtsteilen        2-Phenyl-          3-amino-4-cyan-pyrazol    in 100     Volumteilen        Alkohol     werden 100     Volumteile    2n Natronlauge gegeben,  und es wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt.  Man dampft hierauf im Vakuum den     Alkohol    ab,  wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus  Alkohol     umkristallisiert    und so     2-Phenyl-3-amino-4-          carbamyl-pyrazol    der Formel  
EMI0002.0064     
    in Kristallen vom F. 167-168  erhalten.

   Das       2-Phenyl-3-amino-4-cyan-pyrazol    seinerseits kann  folgendermassen gewonnen werden:  24,4 Gewichtsteile     Äthoxymethylenmalonsäure-          dinitril    werden in 250     Volumteilen    Äthylalkohol ge  löst. Die Lösung wird dann langsam mit 2,2 Ge  wichtsteilen     Phenylhydrazin    versetzt und während  zehn Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten,  wonach ein kristallines Produkt ausfällt, von dem           abgenutscht    wird.

   Durch     nochmalige        Kristallisation     aus Alkohol erhält man     2-Phenyl-3-amino-4-cyan-          pyrazol    der Formel  
EMI0003.0006     
    in     Kristallen    vom F. = 135-137 .  <I>Beispiel 3</I>  26,5 Gewichtsteile     2-(p-Chlor-phenyl)-3-amino-          4-carbäthoxy-pyrazol    werden mit 100     Volumteilen          Formamid    während 8 Stunden in einem Bade von  200-210  erhitzt.

   Nach dem Erkalten     nutscht    man  von dem ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab,  löst diesen in 2n Natronlauge, behandelt mit     Norit     und fällt aus, indem man mit 2n Salzsäure auf       pH    = 3 stellt. Durch     Umkristallisation    aus     Dimethyl-          formamid    erhält man     1-(p-Chlor-phenyl)-4-oxy-          pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin    der Formel  
EMI0003.0020     
    in weissen Kristallen, die bei 300      noch    nicht ge  schmolzen sind.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-(p-Chlor-          phenyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol    wird wie folgt  erhalten:  Eine Lösung von 85 Gewichtsteilen     Äthoxy-          methylencyanessigsäureäthylester    in 500     Volum-          teilen    Alkohol wird langsam mit 71 Gewichtsteilen       p-Chlor-phenylhydrazin    versetzt. Nach beendigter  Zugabe     wird    zur Vervollständigung der Reaktion  noch während zwei Stunden zum Sieden     erhitzt.    Man  lässt erkalten und     nutscht    dann von dem ausgefalle-    neu Niederschlag ab.

   Durch     Umkristallisation    aus  Alkohol wird     2-(p-Chlor-phenyl)-3-amino-4-carb-          äthoxy-pyrazol    der Formel  
EMI0003.0035     
    in weissen     Kristallen    vom F. = 145-146  erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo-[3,4-d]- pyrimidinen der Formel EMI0003.0040 worin Ar einen Arylrest und R6 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasser stoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI0003.0045 miteinander umsetzt,

   worin die Reste Z und X mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Gruppe NH- sich bei der Reaktion abspaltende Reste und Y einen gemeinsam mit den zwei Wasserstoffatomen der Aminogruppe in der 3-Stel- lung des Pyrazols abspaltbaren Rest bedeuten.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man 2-Phenyl-3-amino-pyrazole, die in 4-Stellung eine Ester- oder Amidgruppe auf weisen, als Ausgangsstoffe verwendet.