CH382176A - Procédé de préparation d'une déserpidine substituée - Google Patents
Procédé de préparation d'une déserpidine substituéeInfo
- Publication number
- CH382176A CH382176A CH7032759A CH7032759A CH382176A CH 382176 A CH382176 A CH 382176A CH 7032759 A CH7032759 A CH 7032759A CH 7032759 A CH7032759 A CH 7032759A CH 382176 A CH382176 A CH 382176A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- fluoro
- methoxy
- methoxycarbonyl
- acetoxy
- sep
- Prior art date
Links
- 229960001993 deserpidine Drugs 0.000 title claims description 8
- CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N Deserpidine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cccc3 CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N 0.000 title description 2
- ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical class O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 7
- BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- JUPDIHMJFPDGMY-DEYYWGMASA-N yohimban Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CCCC[C@H]4C[C@H]33)=C3NC2=C1 JUPDIHMJFPDGMY-DEYYWGMASA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- -1 formyl-cyclohexane (pyridine) Chemical compound 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJFTZJNDJDCKV-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxybenzoyl) 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OC(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 LQJFTZJNDJDCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- CVBMAZKKCSYWQR-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical class O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=CC=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CVBMAZKKCSYWQR-WCGOZPBSSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical class O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Procédé de préparation d'une déserpidine substituée La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 11-fluoro-déserpidine lévogyre, d¯ formule I
EMI0001.0005
EMI0001.0006
F. <SEP> = <SEP> 2610 <SEP> C, <SEP> [a]D <SEP> =-1230 <SEP> <SEP> 10 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,25 <SEP> %, <SEP> chloroforme).
La 11-fluoro-déserpidine lévogyre de formule 1 est préparée selon le procédé de l'invention, au départ de la 6-fluoro-tryptamine, obtenue selon le brevet français No 1201548, et de l'ester méthyli que du 1(3-carboxyméthyl-2a-méthoxycarbonyl-3a- méthoxy-45-acétoxy-6(3-formyl-cyclohexane, ce der nier acide, [ ]D = + 42,5o (c =1 %, pyridine)
étant préparé selon le brevet suisse No 372290 et par l'intermédiaire des dérivés suivants qui sont des pro duits nouveaux (les formules de produits de départ et des intermédiaires figurent sur le schéma annexé) - l'ester méthylique de l'acide 18p-acétoxy-11 fluoro-17a-méthoxy-16p-méthoxycarbonyl-2-3,3- 4-diséco-/\4(21)-20a-yohimbène-3-oïque (formule I1),
EMI0001.0018
- <SEP> le <SEP> I1-fluoro-18p-hydroxy-17a-méthoxy-16e-mé thoxycarbonyl- <SEP> 3 <SEP> - <SEP> oxo <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> - <SEP> séco <SEP> - <SEP> 20a-yohimbane
<tb> dextrogyre <SEP> (éthanol) <SEP> (formule <SEP> III),
<tb> - <SEP> le <SEP> 18(3-acétoxy-11-fluoro-17a-méthoxy-16(3-mé thoxycarbonyl- <SEP> 3 <SEP> -oxo- <SEP> 2- <SEP> 3 <SEP> -séco-20a-yohimbane
<tb> (formule <SEP> IV),
<tb> - <SEP> le <SEP> 18p-acétoxy-11-fluoro-17a-méthoxy-16(3-mé thoxycarbonyl-Qs(14)-20a-yohimbène <SEP> (formule
<tb> V),
<tb> - <SEP> le <SEP> 18(3-acétoxy-11-fluoro-17(x-méthoxy-16p-mé thoxycarbonyl-3@,20a-yohimbane <SEP> lévogyre <SEP> (pyri dine) <SEP> formule <SEP> VIb),
<tb> - <SEP> le <SEP> 11-fluoro-18p-hydroxy-17a-méthoxy-16@-mé thoxycarbonyl-35,20a-yohimbane <SEP> (formule <SEP> VII).
Le procédé, objet de l'invention, consiste essen tiellement à condenser la 6-fluoro-tryptamine avec l'ester méthylique du 1(i-carboxyméthyl-2(3-méthoxy- carbonyl- 3a -méthoxy-4p- acétoxy-60 -formyl-cyclo- hexane dextrogyre (pyridine) généralement en sol vant neutre tel que le tétrahydrofuran ou le chlo rure de méthylène.
Le produit de condensation, l'ester méthylique de l'acide 18(3-acétoxy-11-fluoro- 17a - méthoxy -16ri - méthoxycarbonyl - 2-3,3-4-diséco- Q4,21)-20a-yohimbène-3-oïque de formule 11, est soumis à la réduction par un borohydrure alcalin comme celui de potassium en solution alcoolique et fournit par réduction de la double liaison et cycli- sation consécutive, accompagnée de saponification partielle,
le 11-fluoro-18[3-hydroxy-17cc-méthoxy-16p- méthoxycarbonyl - 3 - oxo - 2 - 3 - séco - 20v. - yohimbane dextrogyre (éthanol) de formule III, qu'on réacétyle de préférence par l'anhydride acétique en 18p acétoxy-11-fluoro-17a-méthoxy-16p-méthoxycarbo- nyl-3-oxo-2-3-séco-20a-yohimbane de formule IV.
Ce dernier composé est cyclisé au moyen d'oxy- chlorure de phosphore pour obtenir le 18(3-acétoxy 11-fluoro-17a-méthoxy-16(3-méthoxycarbonyl-L3'l4j- 20a-yohimbène de formule V, qu'on transforme par réduction au zinc en 18(3-acétoxy-11-fluoro-17a- méthoxy-16p -méthoxy- carbonyl - 3 (3,20a-yohimbane lévogyre (pyridine) de formule VIb, sépare ce der nier de son isomère 3a par cristallisation dans le chlorure de méthylène.
Une saponification partielle de ce dernier composé fournit le 11-fluoro-18(3 hydroxy-17a-méthoxy-16(3-méthoxycarbonyl-3[3,20a- yohimbane de formule VII, dont l'estérification géné ralement par le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle conduit à la 11-fluoro-déserpidine lévogyre de for mule 1. cherchée.
Le nouveau composé fait partie de produits phy siologiquement actifs de la série de la réserpine et possède lui-même des propriétés physiologiques inté ressantes.
Dans les exemples suivants, on peut notamment faire varier les températures des réactions, modifier la nature des solvants, des acides ou bases employés, l'ordre d'introduction des réactifs et les temps de réactions, ou encore effectuer la triméthoxybenzoy- lation finale par l'anhydride 3,4,5-triméthoxybenzoï- que en présence d'une base pyridinique et de triéthyl- amine, selon le procédé décrit par la titulaire dans son brevet français No 1272463 sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention.
Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 <I>A. Préparation de l'ester méthylique de l'acide</I> 18[3- acétoxy <I>-11- f</I> luoro -17v. <I>-</I> méthoxy -16[i -méthoxy- carbonyl-2-3,3-4-diséco -1\1(2 I )-20a-yohimbène-3- dïque <I>de formule II</I> <I>a)
Libération de la 6-f</I> luoro-tryptamine 4,57 g de picrate de 6-fluoro-tryptamine, obtenu selon le brevet français MI 1201548, sont mis en suspension dans le chlorure de méthylène et traités par un excès de lithine, en solution aqueuse à 10 %. On agite pendant quelques minutes, extrait au chlo rure de méthylène, lave les phases organiques avec la lithine, puis à l'eau et sèche sur potasse. La distil lation à sec fournit 1,68 g de 6-fluoro-tryptamine, sous forme d'une huile brune.
<I>b) Condensation</I> 3,6 g de 1[3-carboxyméthyl-2[3-méthoxycarbonyl- 3a-méthoxy-4[3-acétoxy-6(3-formyl-cyclohexane en solution dans le chlorure de méthylène sont estéri fiés au diazométhane à 0 C. On concentre à 20 cm! sous vide, ajoute la tryptamine obtenue selon a) et abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. La solution résultante du composé de formule II est directement utilisée pour la suite de la synthèse.
<I>B. Préparation du 11-fluoro-18(3-hytlroxy-l7a.-mé-</I> thoxy-16(3-tnéthoxycarbotayl-3-oxo-2-3-séco-2Oc@- yohimbane <I>de formule 11I</I> La base de Schiff de formule II, obtenue selon le paragraphe précédent à partir de 1,68 g de 6- fluoro-tryptamine, en solution dans le chlorure de méthylène est additionnée à 0 C de 40 cm3 de mé thanol et de 1 g de borohydrure de potassium. On agite pendant une heure à la température ambiante et chauffe au reflux pendant l'heure suivante.
On verse ensuite dans l'eau, extrait au chlorure de mé thylène, et lave les extraits successivement à l'acide chlorhydrique, à l'eau, au bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. La distillation à sec fournit un résidu résineux pesant 3,7 g de composé de for mule III. Il est directement utilisable pour la réacé- tylation. Pour l'analyse, on le cristallise dans le mélange acétate d'éthyle-éther ; le rendement de cris tallisation étant de 80 %, F. = 186 C, [ ]D = + 350 (c = 0,5 %, éthanol). Ce composé non décrit dans la littérature est insoluble dans l'eau et l'éther et soluble en acétone et chloroforme.
<I>Analyse :</I> C.,H.;O,;N.F = 418,46 Calculé : C 63,14% H 6,50% N 6,70% F 4,54% Trouvé : C 63,1 % H 6,5 % N 6,5 % F 4,2 % Le spectre I. R. confirme la structure donnée.
<I>C. Préparation du</I> 18[3-acétoxy-I1-fluoro-17a-mé- thoxy -16[3 -méthoxycarbonyl-3-o xo-2-3-séco-20a- yohimbane <I>de formule IV</I> A 3,7 g de composé de formule 111 brut, obtenu selon le paragraphe B, on ajoute 10 cm- de pyri- dine et 10 cm3 d'anhydride acétique. On abandonne une nuit à la température ambiante, verse ensuite dans l'eau et acidifie à pli 1. par l'acide chlorhydri que.
On extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'acide -chlorhydrique, à l'eau, au bicar- bonate de sodium et à l'eau, puis distille à sec et recueille 3,89 g de mousse qui cristallise en acétone. Rendement<B>:</B> 2,26 g (soit 50 %) de composé de for mule IV, F. = 162o C et 194 C, [ ]D = 0o (c = 0,25 %, pyridine). Il est soluble en éther et chlo roforme, insoluble dans l'eau.
<I>Analyse :</I> C_A@,OfN,F = 460,5 Calculé : C 62,59% H 6,35% N 6,09% F 4,13% Trouvé : C 62,7 % H 6,4 % N 5,7 % F 4,3 % Le spectre 1. R. est en accord avec la structure indiquée. Le produit n'est pas décrit dans la litté rature.
<I>D. Préparation du</I> 18(3-acétoxy-11-fluoro-17a-mé- thoxy-16(3 <I>-</I> méthoxycarborzyl-/##3'14 <I>-20a -</I> yohim- bène <I>de formule V</I> On mélange 1,31 g de composé de formule IV, obtenu selon le paragraphe C avec 4 cm3 d'oxy- chlorure de phosphore et chauffe au reflux pendant 2 heures. Après distillation à sec sous vide, le résidu est repris par le chlorure de méthylène aqueux. On lave à l'ammoniaque et à l'eau et distille de nou veau à sec. Le résidu cristallise en méthanol addi tionné d'une goutte d'ammoniaque.
Rendement 1,03 g (soit 70 %) de cristaux couleur crème du composé de formule V qui paraissent peu stables. On les utilise tels quels pour la suite de la synthèse. Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>E. Préparation du</I> 18f -acétoxy-11-fhtoro-17a-mé- tho xy -16f <I>-</I> métfzoxycarbonyl <I>- 3</I> f ,20a <I>-</I> yohimba:
ze <I>de formule</I> VIb On mélange 1,03 g de composé de formule V, obtenu selon le paragraphe D à partir de<B>1,319</B> de lactame de formule IV, 10 cmj d'acétone, 10 cm3 d'acide perchlorique à 65 %, 2 g de zinc en poudre et 0,1 cm3 d'une solution de chlorure ferrique à 45 Bé et chauffe au reflux pendant une demi-heure, On essore, extrait le filtrat au chlorure de méthylène, lave à l'eau, à l'ammoniaque et de nouveau à l'eau. On distille à sec et empâte le résidu avec l'acétone.
Après essorage, on recristallise en chlorure de mé thylène méthanolique et obtient 0,255 g (soit 25 % ) de cristaux du composé de formule VIb qui est nouveau, F.=3100C, [a]20=-850 10 (c=0,25%, pyridine). Il est soluble en chloroforme, insoluble dans l'eau et l'éther.
<I>Analyse:</I> C,ïH,9N,O;,F = 444,49 Calculé :<B><I>C64,85% H6,58%</I> N6,30%</B> F4,27% Trouvé : C 65,1 % H 6,6 % N 6,2 % F 4,1 % Le spectre I. R. est en accord avec la structure donnée et confirme en particulier la configuration 3 f .
<I>F.</I> Préparation <I>du</I> 11-fluoro-18f -hydroxy-17a-mé- thoxy-16 f -méthoxycctrbonyl <I>-3</I> f, 20cr <I>-</I> vohimbane <I>de formule VII</I> A 250 mg de composé de formule VIb, obtenu selon le paragraphe F, dans 7 cm3 de méthanol, on ajoute 125 mg de borohydrure de potassium et chauffe au reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, sèche et distille à sec.
Le résidu de distillation, repris par l'éther, cristallise. On essore et recueille 200 mg (soit 88 %) de composé de for mule VII, F. =1601, C environ. Ce composé, non décrit dans la littérature, est soluble en chloroforme, peu soluble en éther et insoluble dans l'eau.
Le spectre I. R. confirme la structure indiquée. <I>G. Préparation de la l l -f</I> luoro-déserpidine <I>lévogyre</I> <I>de formule 1</I> On ajoute à 200 mg de composé de formule VII, obtenu selon le paragraphe G, 2 cm3 de pyridine et 450 mg de chlorure de 3,4,5 -triméthoxy-benzoyle. Ce mélange est chauffé sous atmosphère d'azote pen dant 17 heures à 80-90 C. On refroidit à 50-55 C, ajoute 2 ce d'eau et maintient cette température pendant une heure.
On extrait au chlorure de mé thylène, lave à l'acide sulfurique 2 N, à l'eau, à l'ammoniaque et de nouveau à l'eau et après séchage sur sulfate de magnésium, distille à sec sous vide. Le résidu est une mousse jaune clair qui, reprise en éther, fait cristalliser 175 mg de 11-fluoro-déserpi- dine (soit 57<B>%).</B> On sépare encore un deuxième jet de produit moins pur. Le nouveau composé qui n'est pas décrit dans la littérature est soluble en acétone et chloroforme, très peu soluble dans l'éther, et insoluble dans l'eau. On le recristallise facilement dans l'acétone aqueuse. F. = 261,1 C.
Le produit, recristallisé en éther, donne naissance à une autre forme, instable, fondant vers 167 C, [a]ri =-123 10 (c = 0,25 %, chloroforme).
<I>Analyse:</I> C3,H3;O8N,F = 596,64 Calculé : C 64,41% H<B>6,25%</B> N 4,70% F<B>3,18%</B> Trouvé : C 64,3 % H 6,0 % N 4,9 % F 3,4 % Le spectre I. R. est en accord avec la structure indiquée.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de la 11-fluoro-déserpi- dine lévogyre, caractérisé en ce qu'on fait agir la 6-fluoro-tryptamine sur l'ester méthylique du 1 f carboxyméthyl-2 f -méthoxycarbonyl-3a-méthoxy-4 f- acétoxy-6f-formyl-cyclohexane dextrogyre, soumet le produit résultant, l'ester méthylique de l'acide 18f acétoxy -11- fluoro -17a-méthoxy-16 f -méthoxycarbo- nyl-2-3,3-4-diséco-/\4(.l)-20a-yohimbène-3-oïque, à l'action d'un borohydrure alcalin en solution alcooli que, réacétyle le 11-fluoro-18(3-hydroxy-17a-mé- thoxy -16f - méthoxycarbonyl - 3 - oxo - 2 - 3 - séco - 20a- yohimbane dextrogyre ainsi obtenu en 18f-acétoxy- 11-fluoro -17a.-méthoxy-16 f -méthoxycarbonyl-3-oxo- <RTIID="0003.0100"> 2-3-séco-20a-yohimbane, cyclise ce dernier au moyen d'oxychlorure de phosphore, transforme le 18f - acétoxy -11- fluoro -17(x-méthoxy-16 f -méthoxy- carbonyl-/\,3!14)-20a-yohimbène obtenu par réduction au zinc en 18 f-acétoxy-11-fluoro-17a-méthoxy-16f- méthoxycarbonyl-3p,20a-yohimbane lévogyre, le sé- pare de son isomère 3a par cristallisation dans le chlorure de méthylène,saponifie partiellement le composé réduit en 11-fluoro-18(3-hydroxy-17a.-mé- thoxy-16(3-méthoxycarbonyl-3(3,20a-yohimbane qui, finalement, est estérifié pour donner la 11-fluoro- déserpidine lévogyre cherchée. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction entre la 6-fluoro-tryptamine et l'ester méthylique du 1 ri-carboxyméthyl-2(3-méthoxy- carbonyl - 3 a - méthoxy - 4(3 - acétoxy - 6ri -formyl-cyclo- hexane dextrogyre est effectuée en solvant neutre. 2. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que le solvant neutre est le chlorure de méthylène. 3.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le borohydrure alcalin employé est celui de potassium en solution méthanolique. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'estérification finale est effectuée au moyen de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR763475 | 1958-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH382176A true CH382176A (fr) | 1964-09-30 |
Family
ID=8706278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH7032759A CH382176A (fr) | 1958-04-18 | 1959-03-04 | Procédé de préparation d'une déserpidine substituée |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH382176A (fr) |
-
1959
- 1959-03-04 CH CH7032759A patent/CH382176A/fr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0229566A2 (fr) | Dérivés de la 1-benzène sulfonyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| JP2015199705A (ja) | ソラレン誘導体の合成方法 | |
| FR2595699A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CH382176A (fr) | Procédé de préparation d'une déserpidine substituée | |
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
| EP0053949A1 (fr) | Procédé nouveau de préparation des tétrahydro-5,6,7,7a-4H-thiéno(3,2-c)pyridinones-2 | |
| FR2460951A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 15-hydroxyimino-e-homoeburnane et composes obtenus par ce procede | |
| CH388975A (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé de la réserpine | |
| US3018286A (en) | Methoxy-z-j | |
| CH395118A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux composés organiques | |
| US2907769A (en) | 11-methoxy-17alpha-cyano-16beta-methoxy carbonyl-20-alpha-yohimbane compounds | |
| CH380153A (fr) | Procédé de préparation de stéréoisomères en 5 de la 5-méthyl-réserpine | |
| FR2472571A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques | |
| CH370792A (fr) | Procédé de synthèse d'alcaloïdes de la série de la réserpine | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| US2924600A (en) | Certificate of correction | |
| CH382752A (fr) | Procédé de préparation d'esters de déserpidate de méthyle | |
| BE896159A (fr) | 1h-pyrazolo (1,5,-a) pyrimidines substituees et leur preparation | |
| KR800001634B1 (ko) | 옥사졸류의 제조방법 | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| BE633582A (fr) | ||
| CH426858A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques | |
| FR2583756A1 (fr) | Procede de preparation des derives de la 2-halo-nicergoline et leurs sels d'addition avec des acides ainsi que des 2-halonicergolines nouvelles, compositions comportant des 2-halonicergolines et procede de preparation | |
| SE194591C1 (fr) | ||
| CH368504A (fr) | Procédé de préparation d'une nouvelle lactone contenant du brome |