CH382728A - Procédé de préparation de nouveaux composés de la série des tétracyclines - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux composés de la série des tétracyclinesInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
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Description
Procédé de préparation de nouveaux composés de la série des tétracyclines
La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux composés de la série des tétracyclines.
Les composés en question comprennent la 6-dé méthyl-6-désoxytétracycline répondant à la formule :
EMI1.1
Les composés mentionnés sont apparentés à la tétracycline, antibiotique à large spectre bien connu et largement utilisé. La 6-déméthyl-6-desoxytétracy- cline diffère essentieulement de la tétracycline par le fait que le groupe hydroxyle et le groupe méthyle en position 6 du noyau naphtacène sont remplacés chacun par un atome d'hydrogène. Cette modification produit une différence frappante dans l'activité de la 6-déméthyl-6-désoxybétracycline ainsi obtenue, qui a une activité biologique vis-à-vis du Staphylococcus aureus égale à 1, 5 fois oelle de la tétracycline.
En outre la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline est active contre certaines souches de bactéries qui sont résis, tantes à la tétracyoline.
Une caractéristique vraiment surprenante de la 6-déméthyl-6-désoxytétracyc3int est qu'elle garde l'activité antibactériemne à large spectre qui caracté- rise la tétracycline, surtout lorsqu'on sait que Fan- hydrotétracyctique qui est aussi dépourvue de groupe hydroxyle en position 6 du noyau naphtacène ne présente qu'une activité antibactérienne très inférieure à óelle de la tétracycline. De plus, il est tout à fait inattendu qu'un composé dépourvu du groupe mé- thyle et du groupe hydroxyle de la tétracycline soit un agent antibactérien plus actif que la tétracycline elle-même.
Suivant la nomenclature internationale, le nom chimique correct de cet analogue de la tétracycline est 4-diméthylamino-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 1 1, 12a-octahydro-3, 10, 12, 12a-tetrahydroxy-1, 1 1-dioxo-naphracènv2-car- boxamide. Il est commode d'attribuer à ce composé la désignation courante de 6-déméthyl-6-désoxytétra- cycline ainsi qu'on le fera ici.
Un autre avantage important que possèdent les composés d cette nouvclle classe par rapport aux tétracyclines décrites antérieurement est sa stabilité accrue en présence d'acides et d'alcalis. L'instabilité de la tétracycline en milieu acide et l'instabilité de la chlorotétracycline en milieu alcalin sont bien connues.
La chlbrotétracycline en solution aqueuse avec un tampon au carbonate de sodium à pH 9, 85 perd 50 % de son activité en 29, 2 minutes à 230 C. Par contre, la 6-déméthyl-6-désloxytétracycline ne perd pas plus de 1 % de son activité en 24 heures dans les mêmes conditions. La tétracycline a une demi- vie inférieure à 1 minute dans l'acide chlorhydrique 3N, à 100 C. La 6-déméthyl-6-désoxytétracycline par contre a une demi-vie de 1644 minutes dans les mêmes conditions.
La tétracycline a une demi-vie d'environ 6 minutes dans une solution de soudé 0, 1N à 100 C. Par contre, la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline a une demi-vie de 198 minutes dans les mêmes conditions. Ces propriétés inattendues sont très précieuses étant donné que l'instabilité de la tétra- cycline en milieu acide et l'instabilité de la chloro- tétracycline en milieu alcalin limitent ou excluent entièrement l'usage de ces antibiotiques dans de nombreuses applications. Grâce à la stabilité bien meil leure de la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline, il est possible de préparer de nombreux produits pharma
ceutiques qui ne pourraient pas être préparés de façon
satisfaisante avec les tétracyclines antérieurement connues.
D'autre part, la stabilité accrue permet d'amé- liorer les méthodes de récupération et de purification, car on peut utiliser des conditions de pH et de températures plus sévères sans détruire le composé nouveau.
Comme on l'a indiqué plus haut, l'activité antibactérienne de la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline est tout à fait similaire à de nombreux égards à celle des tétracyclines antérieurement connues, et dans certains cas, notamment contre le Staphylococcus aureus, elle est bien supérieure, ce qui fait que le médecin peut administrer le composé nouveau de la même façon et approximativement aux mêmes doses que les tétracyclines actuellement utilisées.
De plus, étant donné que la nouvelle tétracycline présente l'activité antibiotique à spectre large qui caractérise les tétra- cyclines antérieurement connues,, elle peut servir à traiter diverses infections produites par des bactéries
Gram + > aussi bien que Gram- , là où le trai tement de ces infections par la tétracycline ou la ohlorotétracycline est indiqué.
Le spectre antibactérien du nouveau composé, représentant la quantité nécessaire pour inhiber la croissance de diverses bactéries typiques, est déterminé de façon usuelle par la méthode du tube à dilution nutritive qui sert communément à essayer les nouveaux antibiotiques. Les concentrations minima d'inhibition de la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline, exprimées en grammes par cm3, vis-à-vis de divers organismes essayés,, sont indiquées dans le tableau ci-dessous. A titre de comparaison, on indique aussi l'activité antibactérienne de la tétracycline vis-à-vis des mêmes organismes.
Tableau 1 6-déméthyl-Chlor-
Organisme 6-dsoxy-hydrate de
tëracyctîne tétracycline
Mycobacterium ranae 0, 4 0, 4
Mycobacterium smegmatis 0, 4 0, 4
ATCC 607
Micrococcus pyogenes var aureus 0, 8 0, 8 (Staph. aureus) ATCC 6538P
Sarcina lutea ATCC 9341 0, 8 0, 8
Bacillus subtilis ATCC 6633 0, 4 0, 4
Streptococcus pyogenes, 12, 0 50, 0 y hémolytique
Micrococcus pyogenes var albus 12, 0 50, 0 (Staph.
albus)
Streptococcus pyogenes 12, 0 50, 0 P hémolytique
Bacillus cereus ATCC 10702 0, 8 0, 2 Proteus vulgaris 6, 0 6, 0
Salmonella gallinarum 6, 0 6, 0 Escherichia coli 6, 0 6, 0
D'après ce qui précède, on remarquera qu'à bien des points de vue, le spectre antibactérien du nouveau composé est étroitement parallèle à celui de la tétracycline, mais qu'en outre le nouveau composé est efficace contre certaines souches de bactéries résistantes à la tétracycline, telles que le Streptococcus pyogenes gamma hemolytique, le Micrococcus pyoge- nes var albus,
le Streptococcus pyogenes beta hémo- lytique, etc., et qu'il a aussi l'avantage très important de posséder un titrage biologique égal à environ 1, 5 fois celui de la tétracycline vis-à-vis du Staphylococcus aureus, d'après les mesures faites par titrage tur bidimétrique courant (Annales, de l'Académie des
Sciences de New York, 5, 218 (1940)).
Selon la présente invention, on prépare la 6-dé méthyl-6-désoxytétracycline ou l'épimère 4 corres- pondant par une réduction catalytique d'une démé- thyltétracycline de formule :
EMI2.1
dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou bien un épimère 4 correspondant, en solution dans un solvant, en présence d'une substance capable de former un noyau chélaté avec un hydronaphtalène péridioxygéné. Ces déméthyltétra- cyclines sont décrites dans J. A. C.
S. 79, 4561 (1957) ; sont produites par certaines souches mutantes de S. aureofaciens dont certaines ont été appelées S 604,
S 1071, V 62 et B 740.
Des cultures de ces souches sont déposées dans la collection américaine des cultures types (ATCC), à Washington, et ont reçu respectivement les numéros d'inscription ATCC 12551, 12552, 12553 et 12554.
On peut conduire la réduction par hydrogène en présence d'un catalyseur approprié tel que le palladium métallique finement divisé, ou un autre métal de la famille du platine, ou bien l'hydroxyde de palladium sur du charbon de bois. Des composés appropries qui possèdent la propriété de former un noyau chélaté et qui peuvent servir avec succès dans le présent procédé de réduction sont l'acide borique, les trihalogénures de bore tels que le trifluorure de bore, ! es sels d'aluminium et de magnésium tels que le chlorure d'aluminium, l'acétate de magnésium, etc.
L'acide borique ou les trihalogéllures de bore sem blent être les composés les plus utiles au point de vue du rendement en produit désiré. Habituellement, l'acide borique ou le trihalogénure de bore est utilisé en quantité au moins équimolaire. On peut conduire la réduction à des températures variant de 0 à 100 C, et de préférence entre la température am
Mante et 500 C environ, et sous des pressions d'hydrogène de 0, 5 à 100 atmosphères environ.
Les solvants inertes appropriés qui peuvent servir dans la réaction sont les solvants polaires divers tels que l'eau, le dioxane, l'acide acétique glacial, le 2réthoxyéthanol, et l'acétate d'éthyle. On a trouvé qu'un rapport de 1 : 1 entre l'eau et la diméthylfor- mamide donnait un mélange solvant particulièrement bon pour cette réaction. On ajoute habituellement t une petite quantité d'acide perchlorique à la solution.
Une concentration de catalyseur d'au moins 5 % en poids de la 6-déméthyltétracycline est généralement nécessaire, et on peut en utiliser jusqu'à 100 % environ. On conduit habituellement l'hydrogénolyse jusqu'à ce qu'une-mole d'hydrogène soit absorbée, lorsque la matière première est la 6-déméthy1tétracy- cline, et à ce moment le taux d'absorption tend à diminuer. Quand on utilise la 7-chloro-6-déméthyl- tétracycline, il faut évidemment 2 moles d'hydrogène.
Il faut veiller à ne pas prolonger l'hydrogénation pendant un temps excessif, car il pourrait se dérouler des réductions plus poussées et indésirables avec formation de produits moins intéressants.
Les. substances capables de former un noyau ché laté comme indiqué ci-dessus et qui sont utilisées dans le processus de réduction décrit, sont des réactifs très importants, car ils jouent apparemment le rôle de formateurs de complexes et ont pour effet d'empêcher la réduction des fonctions oxygénées, en position 11 et 12 du noyau naphtacène. Ces réactifs sont très importants dans la réduction, car en l'absence de ces agents, la réduction se fait en position 12, de préférence à la position 6, et le composé résultant ne possède aucune activité biologique.
Mais dans le pro cessus de réduction décrit, la chélation a pour effet de bloquer ces fonctions oxygénées et d'empecher leur réduction, de sorte que l'activité antibactérienne du composé se conserve.
Une fois l'hydrogénation achevée, on récupère la 6-déméthylL6Wdésoxytétracycline par tous moyens dé- sirés, par exemple en éliminant le catalyseur et en concentrant la solution. On évapore généralement le produit jusqu'à siccité, on purifie, de préférence par précipitation fractionnée dan, s le méthanol et on peut encore purifier en recristalisant dans, l'alcool de fa çon usuelle. On peut convertir le produit neutre ainsi formé en un sel d'acide minéral, par exemple en chlorhydrate, en le traitant par des acides tels que l'acide chlorhydrique, à un pH inférieur à 4 environ.
On peut former de façon similaire d'autres sels d'acides, tels que le sulfate, le phosphate, le trichloracétate, etc. De préférence, on peut mettre la 6-démé- thyl-6-désoxytetracycline en suspension dans un solvant approprié pendant l'acidification. On peut former simplement les sets alcalins et alcalino-terreux en traitant le composé amphotère par un équivalent environ de la base choisie, par exemple la soude, la potasse, la chaux, la baryte, etc. On peut préparer les sels métalliques en solution aqueuse ou dans un solvant approprié. De préférence, on prépare les sels basiques à un pH de 6 ou supérieur. On peut obtenir la base libre à un pH de 4 à 6 environ.
On peut former les complexes, par exemple le complexe de 6 déméthyl-6-désoxytétracycline et de gluconate d'alumiinium en mélangeant simplement le chlorhydrate du composé nouveau et le gluconate d'aluminium en solution aqueuse.
Pour former l'épimère 4 de la 6-déméthyl-6-dés- oxytétracycline,c'est-à-direcelui qui a une forme épimèresurl'atomedecarbone en position 4, ainsi qu'on l'a décrit à propos des autres composés de la série tétracycline, on peut ajuster simplement l'e pH d'une solution concentrée de l'antibiotique entre 3, 0 et 5, 0, et laisser reposer la solution jusqu'à ce que l'isomérisationsoit parvenue à l'équilibre.
Le plus commode est de conduire 1'isomérisation à la température ambiante, bien que l'on obtienne un taux de conversion plus élevé aux températures supérieures. Le pH doit être compris entre 3, 0 et 5, 0, de préférence entre 3, 5 et 4, 5. Il se produit une certaine épimérisation aux pH qui sortent de ces intervalles, et même dans l'eau distillée ; mais la vitesse d'épimérisation est très faible. La concentration de l'antibiotique dans la solution aqueuse doit être aussi forte que possible, afin de donner les plus grandes vitesses d'épimérisation.
L'équilibre complet peut né- cessiter un laps de temps d'environ 24 heures à 250 C mais un équilibre satisfaisant peutêtreobtenu en un temps beaucoup plus court dans des conditions par ticulières. Toutefois, en générait, on obtient les meil- leurs résultats en laissant reposer les solutions pen dant une durée d'une semaineou plus. Il semble que l'équi9, ibre soit atteint dans la plupart des cas à 50 % environ ; autrement dit, la moitié environ de l'antibiotique se convertit en épimère à l'équilibre.
Etant donné que la concentration est un facteur important pour obtenir dos rendements élevés pendant de courts laps de temps, on choisit avantageusement un système solvant qui donne la plus, forte concentration en antibiotique. Il est préférable de tamponner ces systèmes de manière à obtenir un pH situé dans l'intervalle préférentiel. Comme solvants, on citera le méthanol, 1'méthanol, le butanol, l'acétone, le 2-éthoxyéthanol, le 2-méthoxy-propanol, l'acide acétique glacial, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide et les mélanges de ces solvants. On peut utiliser encore d'autres solvants.
Un tampon préfé- rentiel est le phosphate monosodique, mais on peut utiliser d'autres tampons et couples de tampons qui maintiennent le pH dans l'intervalle désiré.
Exemple 1
On met en suspension 12 g de 6-déméthyltétra- cycline neutre (J. A. C. S. 79, 4561, 1957), dans 10 volumes d'un malange 1 : 1 d'eau et de diméthyl- formamide. On prépare le chlorhydrate en traitant t par l'acide chlorhydrique concentré à pH 1, 8. A ce mélange, on ajoute 1, 48 g d'acide borique, 12 g de palladium non réduit à 5 % sur charbon, et 0, 03 cm3 d'acide perchlorique. On conduit l'hydrogénation par la réaction sur l'hydrogène à environ 1, 4 kg/cm2, sur une secoueuse Parr, pendant 2 heures environ. On arrete l'hydrogénation des que 1 mole environ d'hy- drogène a été absorbée.
On filtre la solution et on lave le catalyseur avec 10 cm3 de dimothylformamide, puis on lave une deuxième fois avec 10 cm3 d'eau.
On évapore jusqu'à siccité le filtrat obtenu. On ajoute 50 cm3 d'eau et on agite le mélange, puis on sèche par congélation. On délaie la matière séchée dans 100 cm3 de méthanol, puis on centrifuge. A 88 cm3 de la solution mathanoliquc, on ajoute 88 cl3 d'éther. Il se forme un précipité qu'on centrifuge.
Le liquide qui surnage est formé d'une solution mé- thanol : éther ai : 1, qui a un volume de 130 cm3 ; on l'évapore jusqu'à 1/3 de son volume. On ajoute 0, 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, et on éva- pore la solution jusqu'à 5, 5 cm3 sous atmosphère d'azote. On ensemence la solution et on la laisse reposer 18 heures à la température ambiante. On filtre les cristaux, on les lave à l'acétone puis à l'éther, et on les sèche sous vide à 400 C pendant 20 heures, pour obtenir 0, 675 g de 6-déméthyl-6-désoxytétfa- cycline brute.
Pour obtenir une 6-déméthyl-6-désoxy- tétracycline pure, on ajoute à 1, 36 g de 6-déméthyl- 6-désoxytétracycline 196 cm3 d'eau et on ajuste le pH à 1, 2 à l'aide d'acide chlorhydrique, puis on filtre le produit. On ajuste le pH du filtrat à 2, 75 à l'aide d'ammoniaque, et on lave à trois reprises avec 200cmd'éther. On concentre la solution lavée à 40-500 C sous pression réduite, jusqu'à un volume de 50 cm3.
On ajuste le pH à 4, 5 à l'aide d'ammoniaque, et il se forme des, cristaux de 6-déméthyl-6- désoxytétracycline neutre. On laisse reposer les cristaux, on les lave à l'eau et on les sèche sous vide à 400 C pendant 23 heures. Rendement : 0, 710 g.
Exemple 2
On délaie 2/3 de gramme de 6-déméthyl-6-dés- oxytétracycline dans 13, 5 cm3 d'alcool éthylique. On ajoute 0, 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 0, 8-1, 0. On Msse reposer la solution 3 1/2 heures,. Il se forme des cristaux de chlor- hydrate de 6-déméthyl-6-désoxytétracycline qu'on sèche sous. vide à 100 C pendant 20 heures.
Le produit a un point de fusion de 215-220o C avec décomposition.
Analyse : calculée pour C2lH22N, 07. HCI. 1/2H20, poids moléculaire 459, 5 :
C 54, 9 ; H 5, 26 ; N 6, 10 ; Cl 7, 72 ; O 26, 1 ; 1/2H2O : 1, 96 ; analyse effective :
C 54, 81 ; H 5, 32 ; N 6, 16 ; Cl 7, 80 ; O 25, 91 (par différence) ; H20 : 2, 06.
Equivalent de neutralisation 477.
Le produit a une rotation optique [u D de -109, 0 (en solution dans HnSO4 0, 1 N). On détermine le spectre d'absorption d'ultraviolet sur un échantillon du composé dans 1'acide sulfurique 0, 1 N à une concentration de 30, 65 gammas par cm3. On détermine le spectre d'absorption d'infrarouge sur un échantillon du composé mélangé à des cristaux de
KBr et comprimé en un disque.
Exemple 3
A 1 g de 6-déméthyltétracycline neutre, on ajoute 25 cm3 d'un mélange à 1 : 1 de diméthylformamide et d'eau, et 3 cm3 (10 équivalents molaires) d'une solution à 45 % de trifluorure de bore dans PÚther.
On ajuste le pH à 1, 5 à l'aide de triéthylamine. On ajoute 1 g de palladium à 5 % sur charbon et on place le mélange sur une secoueuse Parr, et on le laisse réagir sur l'hydrogène pendant 150 minutes (absorption d'hydrogène : 1 mole). On filtre la solution réduite et on lave les insolubles avec 3 cm3 d'eau. Le rendement de 6-déméthyl-6-désoxytétra- cycline est d'environ 26 %.
Exemple 4
On répète l'opération de l'exemple précédent, sauf que l'on utilise 1, 1 g d'acétate de magnésium,
Mg (C2H302) 2, 41-LO au lieu du trifluorure de bore utilisé dans l'exemple 5. On obtient de la 6-démé thyl-6-désoxy-tétracycline.
Exemple 5
On répète le procédé de l'exemple précédent sauf que l'on utilise 0, 55 g de chlorure de calcium au lieu du trifluorure de bore utilisé dans l'exemple 5.
On obtient de la 6-déméthylL6-désoxytétracycline.
Exemple 6
On répète l'opération de l'exemple précédent, sauf que l'on utilise 0, 27 g de chlorure d'aluminium à la place du trifluorure de bore utilisé dans l'exemple 5.
On obtient de la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline.
Exemple 7
A 1, 0 g de 6-déméthyltétracycline neutre on ajoute 0, 13 g d'acide borique dissous dans 28 cm3 d'un mélange à 1 : 1 de diméthylformamide et d'eau. On ajuste le pH à 2, 1 à l'aide d'acide chlor- hydrique. A 13 cm3 de cette solution, on ajoute 0, 75 g de palladium à 5 % sur charbon. On-place le mélange dans un autoclave en acier inoxydable et on le laisse réagir sur l'hydrogène à une pression de 133 kg/cm2 pendant 80 minutes. On filtre le mélange et on lave les insolubles avec de Peau. Les titrages spectrophotométriques du filtrat de réduc- tion indiquent la présence de 6-déméthyl-6-désoxy- tétracycline.
Exemple 8
A 5 mg de 6-déméthyl-6-désoxytétracycline, on ajoute 1 cm3 d'acide acétique glacial. On agite bien le mélange et on le laisses'équilibreràlatempéra- ture ambiante pendant 18 heures, puis on le filtre.
La chromatographie sur bande de papier indique la présence de 6-dóméthyl-6-désoxy-4-épitébracycline, par les Rf suivants :
Les Rf dans un système à l'acétate d'éthyle à pH 4, 5 sont : 6-déméthyl ; 6-d'ésoxytétracycline : 0, 75 6-déméthyl-6-désoxy-4-épitétracycline : 0, 44
Exemple 9
A 12 g de chlorhydratede7-chloro-6-déméthyl- tétracycline, (J. A. C. S. 79, 4561, 1957), on ajoute 120 cm3 d'un mélange ai : 1 de diméthylformamide et d'eau. On ajuste le pH à 1, 8 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 1, 48 g d'acide borique et 10 gouttas d'acide perchlorique.
On ajoute au mélange 12. g de palladium à 5 % sur charbon, et on fait réagir sur l'hydrogène sur une secoueuse
Parr pendant 300 minutes, temps au bout duquel 2 moles d'hydrogène sont absorbées. On filtre le mélange et on rince les insolubles avec de l'eau et de la diméthylformamide. On isole le produit et on le recristallise pour obtenir la 6-déméthyl-6-désoxytétra- cycline.
Exemple 10
A 4 cm3 d'une solution obtenue en mélangeant 25 cm3 de diméthylformamide, 25 cm3 d'eau, 32, 5 g d'acide borique et 1 cm3 d'acide perchlorique, on ajoute 5, 51 mg de chlorhydrate de 6-déméthyl-4-épi- tétracycline et 7 mg de palladium à 5 % sur charbon. On fait réagir le mélange sur l'hydrogène à une pression de 2, 1 kg/cm2 pendant 2 heures. On filtre le mélange et on lave les insolubles avec de veau.
L'analyse spectrophotométrique et la chromatographie sur papier indiquent la présence de 6-déméthyl- 6-désoxy-4-épitétracycline.
Exemple 11
A 4 cm3 d'une solution obtenue en mélangeant 25 cm3 de diméthylformamide, 25 cm3 d'eau, 32, 5 g
d'acide borique et 1 cm3 d'acide perchlorique, on
ajoute 5 mg de 7-chloro-6-déméthyl-Sépitétracycline.
On ajoute 7 mg de paNadium à 5 % sur charbon et
on fait réagir le mélange sur l'hydrogène à une pres
sion de 2, 1 kg/cm2 pendant 4 heures. On filtre le mélange et on lavelesinsolublesavecdel'eau.L'ana- lyse chromatographique sur papier et l'analyse spectrophotométrique indiquent la présence de 6-déme thyl-6-désloxy-4-épitétracycline.
Claims (1)
- REVENDICATION I Procédé de préparation de la 6-déméthyl-6-déso- xytétracycline répondant à la formule : EMI5.1 ou de son épimère 4, caractérisé en ce que l'on réduit catalybiquement une 6-déméthyltétracycline de formule : EMI5.2 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou bien un épimère 4 correspondant, en solution dans un solvant, en présence d'une substance capable de former un noyau chélaté avec un hydronaphtalene péridioxygéné.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication I, caracté- risé par le fait que l'on conduit la réduction avec l'hydrogène et un catalyseur de la famiUleduplatine.2. Procédé suivant la revendication I, caracté- risé par le fait que l'on conduit la réduction à une température de 0 à 100o C.3. Procédé suivant la revendication I, caractérisé par le fait que l'on conduit la réduction à une pres, sion d'hydrogène de 1/2 à 100 atmosphères.4. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'on conduit la réduction dans un solvant polaire inerte.5. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que la concentration de catalyseur est d'au moins 5 % en poids de la 6-démé°hyltétracycline.6. Procédé suivant la.revendication I, caractérisé en ce que l'on poursuit la réduction jusqu'au moment où la quantité d'hydrogène absorbée est de 1 mole environ pour chaque mole de 6-déméthyltétracycline ou de 2 moles, environ pour chaque mole de 7-chloro 6-déméthyltétracycline ou de 7-bromo-6-déméthylté- tracycline.7. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que la substance capable de former un noyau chélate est l'acide borique ou un trihalogénure de bore.8. Procédé suivant la revendication I pour la pré paration de sels acides et de sels basiques de la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline ou de son épimère 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une solution du composé correspondant sur un acide ou une base.9. Procédé de préparation de complexe de la 6-déméthyl-6-désoxytétracyolineoudesonépimère 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une solution d'un de ces composés avec un sel d'aluminium, de magnésium ou de calcium afin de former le complexe correspondant.REVENDICATION II Utilisation de la 6-déméthyl-6-desoxy-tétracycline obtenue selon la revendication I, pour préparer l'épi- mère 4 correspondant, caractérisée en ce que l'on ajuste à pH 3, 0-5, 0 une solution concentrée de 6 déméthyl-6-désoxytétracycline, et que l'on laisse reposer la solution jusqu'à ce que l'isomérisation soit parvenue à l'équilibre.SOUS-REVENDICATION 10. Utilisation suivant la revendication II, carac térisee en ce que l'on travaille à pH 3, 5-4, 5, dans un système solvant tamponné.
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