CH409942A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la tétracycline - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la tétracycline
 La présente invention concerne la préparation de nouveaux composés de la famille des tétracyclines, et plus particulièrement de tétracyclines substituées pouvant être représentées par la formule générale suivante :
EMI1.1     
 et de leurs sels d'addition d'acides, formule dans la  quelle Ri où Rg    est un groupe amino, alors   quel'au-    tre radical est de l'hydrogène, un groupe nitro, amino ou halogène,   R3    est de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R4 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, le nouveau procédé étant caractérisé par le fait qu'on met en réaction un composé de la formule générale   (I),

      dans laquelle Ri   et/ou R sont des    radicaux nitro ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, avec un agent réducteur afin de réduire le groupe nitro en un groupe amino.



   Les   nitro-tétracyclines    peuvent être réduites, soit chimiquement, soit catalytiquement, pour former les amino-tétracyclines. On peut conduire la réduction catalytique dans un solvant polaire tel que   d'eau,    un alcanol inférieur, par exemple le méthanol,   l'éthanol,    etc., un alcoxy inférieur-alcanol inférieur, par exemple le   2-méthoxyéthanol    ou le   2-éthoxyéthanol,    ou un acide   alcanoique    inférieur, par exemple l'acide   acéti-    que ou l'acide propionique en solution dans un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, et en présence d'un métal noble catalyseur tel que du palladium, du rhodium, ou autre métal de la famille du platine, à l'état finement divisé.



  On peut utiliser le métal pur ou sous forme d'un oxyde ou hydroxyde, et de préférence le catalyseur est en suspension dans un véhicule usuel tel que   l'alu-    mine finement divisée, le charbon de bois activé, la terre de diatomées. On peut conduire la réduction à des températures de l'ordre d'environ 10 à   400    C et, de préférence, à la température ambiante qui est voisine de   250    C et à des pressions d'hydrogène d'environ 1 à 3 atmosphères.



   On peut récupérer l'aminotétracycline ainsi   prépa-    rée du mélange réactionnel par tout moyen désiré, par exemple par élimination du catalyseur et concentrati, on de la solution. On évapore le produit à sec et on   obtient l'aminotétracycline purifiée    par   précipi-    tation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle. On peut encore purifier le produit si on le désire par recristallisation dans l'alcool de façon classique.



   On peut également réduire les nitrotétracyclines en aminotétracyclines par un processus de réduction chimique dans lequel on met en contact la nitrotétracycline et un mélange producteur d'hydrogène, tel que du zinc métallique dans un milieu modérément acide tel que I'acide chlorhydrique, l'acide acétique, etc., à une température d'environ 10 à   400    C, et pendant environ 15 minutes à environ 2 heures. La concentration de la   nitrotétracyoÅaine    dans le milieu acide dépend de la solubilité. Le zinc utilisé pour la réaction doit de préférence être sous une forme finement divisée, par exemple en poussière de zinc, et on doit utiliser cette matière à raison d'environ 0, 35 partie en poids de métal par partie en poids de la nitro tétracycline.

   Des proportions de métal supérieures à environ 5 parties en poids ne sont généralement pas nécessaires. La solution réduite contient   l'aminotétra-    cycline désirée, que l'on peut récupérer de manière classique.



   Les nouvelles tétracyclines préparées selon l'invention sont des composés amphotères, et par suite on peut facilement en préparer les sels d'addition d'acide, c'est-à-dire les mono-et les di-sels (quand on utilise une   aminotétracycline).    En général, les acides préférés sont les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et analogues, bien qu'on puisse également utiliser des acides organiques tels que l'acide   trichloracé-    tique. On peut préparer ces sels d'addition d'acide des nouvelles tétracyclines en traitant le composé   am-      photere    avec environ 2 équivalents ou plus de l'acide choisi. De préférence, on met en suspension la tétracycline dans un solvant convenable pendant l'acidifiction.



   Les nouvelles tétracyclines préparées selon   l'in-    vention sont   biologiquement    actives, et ont le large spectre   d'activité antibactérienne    des tétracyclines déjà connues. Le spectre antibactérien de certains de ces composés, représentant la quantité nécessaire pour inhiber la croissance de diverses bactéries typiques, a été déterminé de la façon classique par la technique de dilution sur agar communément utilisé pour 1'essai des nouveaux antibiotiques. Les concentrations inhibitrices minimums, exprimées en gamma par cm3, vis-à-vis de divers organismes d'essai, sont reportés dans le tableau ci-dessous. A titre comparatif, on y a également inclus l'activité   antibactérienne    de la tétracycline contre les mêmes organismes.



  Organisme Tétracycline   Amino-6-déméthyl-6-Amino-6-deméthyl-6-       dêoxytêtraeydine-A déoxytétracycline-B   
Mycobacterium ranae 1 0, 5 0, 5
Mycobacterium. smegmatis ATCC 607 1 0, 5 1
Staphylococcus   aureus 209 P 2 1 2   
Sarcina Lutea 1001 2    1 1   
Bacillus   subtilis    ATCC 6633   0,      5    0, 25 0, 25   Streptococcus pyogènes C203    0, 5 0, 5 0, 5   Sheptococcus      a      Nu 11    250 31 125   Streptococcus      ss N  80    250 31 62
Staphylococcus aureus NY 104 4 2 1   Bacillus Cereus N  5 0,    25 0, 5   0,

      25   Pseudomonas aeruginosa 8 8    8
Proteus   vulgaris 8427.    31 8 8
Escherichia coli ATCC 9637 8 15 8
Salmonella   gallinarum    8 8 8
Escherichia coli   Nu 22.    4 4 1
 Les nouveaux composés de la tétracycline obtenus selon l'invention ont une stabilité considérablement plus élevée vis-à-vis des acides et des alcalis que la tétracycline parente. De plus, les aminotétracyclines sont beaucoup plus solubles que le composé parent.



   L'invention sera décrite maintenant plus en détail en référence aux exemples particuliers suivants :
 Exemple   1   
 Préparation
 de   Z'amino-6-demethyl-6-desoxytetracycline-A   
 On met en suspension 51 mg de base   nitro-6-dé-      méthyl-6-désoxytétracycline-A,    préparée comme   dé-    crit dans le brevet suisse   No    385194, dans   5 cm3      d'éthanol    absolu. A cette solution, on ajoute 3   gout-    tes d'acide chlorhydrique 6N. Le solide se dissout graduellement. On ajoute   5 mg    d'oxyde de platine à la solution jaune limpide.

   On secoue vigoureusement le mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant 10 minutes, moment auquel un léger excès par rapport au volume théorique d'hydrogène a été absorbé.



  On filtre la solution et on lave le catalyseur 2 fois avec des volumes de   2cm3 d'éthanol absolu.    On réunit le filtrat et les lavages et on concentre la solution combinée à sec sous vide. On sèche le résidu solide jaune foncé sous vide à 600C pendant une heure. Le rendement en produit est de 40 mg.



     XO, l N Hcl    265, 265,   348 mu,       mat      NNaOH 241,    270,   377 mu.       mu : c   
 Exemple 2
 Préparation
 de   l'amino-6-déméthyl-6-désoxytétracycline-B   
 On répète le processus de l'exemple précédent, sauf que l'on emploie la base   nitro-6-déméthyl-6-dés-      oxytétracycline-B,    préparée comme décrit dans le brevet suisse   No    385194, au lieu de l'isomère A. Le temps nécessaire pour l'hydrogénation est d'environ 1 heure. On isole le produit comme à l'exemple 1 pour obtenir   l'amino-6-déméthyl-6-désoxytétracycline-   
B biologiquement active.   



  #max0,1 N NCl 218, 263, 350 m , #max0,1 NaOH 241, 270, 385 m ,   
 Exemple 3
 Préparation de   l'amino-6-désoxytétracycline   
 On agite une solution de 10 mg de sulfate de la   nitro-6-désoxytétracycline    dans   S cm3    d'eau et on ajoute un excès de couple zinc-cuivre. On maintient le pH entre 2 et 3 par addition d'acide chlorhydrique   1,    0 N. On agite le mélange pendant 15 minutes et on débarrasse la solution de l'excès de zinc par filtration pour obtenir I'amino-6-désoxytétracycline.



     #max0,1 N HCl    217, 263, 346 m ,   #max0,1 N HaOH 244, 277, 370 m ,   
 Exemple 4
 Préparation
 du   disulfate d'amino-6-dsoxyttracycdine   
 On hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique une suspension de 645 mg de sulfate de   nitro-6-désoxytétracycline    dans   65 cm3 d'éthanol    avec 65 mg de dioxyde de platine et 3 gouttes d'acide sulfurique concentré. L'absorption d'hydrogène est de 3 moles par mole de   nitro-6-désoxytétracycline.    On filtre le catalyseur de la solution que l'on évapore à petit volume. On ajoute un excès d'éther et on recuei, lle le bisulfate   d'amino-6-désoxytétracycline    pré  cipité (600 mg).   



   Exemple 5
 Préparation du bisulfate    d'arraino-brorno-6-desoxy-6-demethyltetracycline   
 A une solution de 20 mg de sulfate de   bromo-      nitro-6-désoxy-6-déméthyltétracycline    dans 3, 0 cm3 d'eau, on ajoute un excès de couple Zn/Cu. On agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes, temps pendant lequel on maintient le pH de la solution à 3 par addition d'acide sulfurique 0, 1 N, si nécessaire. On filtre la solution et on sèche le filtrat par congélation. On triture le résidu avec du métha  nol    et on le filtre. On évapore le filtrat à sec sous pression réduite, ce qui donne 6, 0 mg de matière.



     Rf    = 0, 21   (n-butanol ;    pH 2 tampon au phosphate).

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation de nouveaux composés constitués par les désoxytétracyclines substituées de formule I : EMI3.1 et de leurs sels d'addition avec des acides, formule dans laquelle Rj ou R2 est un groupe amino, alors que l'autre radical est de l'hydrogène, un groupe nitro, amino ou halogène, R3 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R4 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de la formule générale I, dans laquelle Ri et/ou R2 sont des radicaux nitro ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, avec un agent réducteur afin de réduire le groupe nitro en un groupe amino.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec du zinc métallique dans un milieu faiblement acide et à une température comprise entre 10 et 400 C.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en mettant en contact la nitrotétracycline avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'un métal noble.