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Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-11ß,
17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dionen und ihren 21-Estern sowie von 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-17a,
21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trionen und deren 21-Estern, von denen insbesondere die
2-Methyl-9a-fluor-Verbindungen hervorragende mineralcorticoide, glucocorticoide
und entzündungsbekämpfende Wirkungen aufweisen. Sie können als Heilmittel bei Entzündungen
der Haut, der Augen und der Ohren von Menschen und Haustieren verwendet werden,
die durch Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen oder andere physiologische Funktionsstörungen
und zahlreiche Bakterien- und Pilzinfektionen hervorgerufen wurden. Das erfindungsgemäße
Verfahren wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht:
in welchen Ac ein Acylradikal einer Kohlenwasserstoffsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
bedeutet und X ein Halogen vom Atomgewicht 19 bis 36, d. h. Fluor oder Chlor bedeutet.
Der Ausdruck »niedriges Alkyl« in den Formeln und der vorliegenden Beschreibung
bedeutet ein Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
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Durch Oxydation der 11ß-ständigen Hydroxylgruppe eines 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-11ß,
17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dions erhält man das entsprechende 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-17a-oxy-21-
acyloxy-4-pregnen-3,11,20-trion. Diese Steroide besitzen ebenfalls Nebennierenrinden-Hormonwirkung,
die sich deutlich von derjenigen der entsprechenden Ester des 17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions
unterscheiden. Besonders wirksam erweist sich das 2-Methyl-9a-fluor-17a-21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion
und seine 21-Ester, wobei die Estergruppe eine niedere Acyloxy- und vorzugsweise
eine Acetoxygruppe ist. Diese Verbindungen weisen eine beispielsweise mineralcorticoide,
glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung auf, die sich von derjenigen der
natürlichen oder bisher bekannten synthetischen Nebennierenrindenhormone unterscheidet.
Ihre Wirkung gegen Entzündungen ist von besonderer Stärke.
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So besitzen z. B. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
2-Methyl-9a-fluor-Nebennierenrindenhormone eine etwa 20- bis 30mal größere glucocorticoide
Wirkung, eine etwa 8,5mal größere entzündungswidrige Wirkung und eine etwa 60mal
größere mineralcorticoide Wirkung als Dehydrocorticosteron-acetat.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
können oral, örtlich oder parenteral verabreicht werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung von 1,07 g (2,57 Millimol) 2-Methyl-9:11-ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
das durch Umsetzung der entsprechenden, in 9(11)-Stellung ungesättigten Verbindung
mit unterbromiger Säure und anschließende Behandlung des erhaltenen Bromhydrins
mit
einem HBr- abspaltenden Mittel hergestellt worden war, in 150 ccm Methylenchlorid
wird durch Destillation auf 50 ccm eingeengt. Diesem Konzentrat fügt man bei Zimmertemperatur
5 ccm 48°j,iger Fluorwasserstoffsäure bei (zur Beschleunigung der Reaktion können
noch 0,5 ccm 71°/oige Perchlorsäure zugesetzt werden). Nach 6stündigem starkem Rühren
.gießt man das Gemisch in einen Überschuß 5°/oiger kalter wäßriger Natriumbikarbonatlösung.
Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und auf eine
Säule von 100 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter der Handelsbezeichnung
»Florisil«) gegeben. Die Säule wird mit 200-ccm-Portionen Hexankohlenwasserstoffen
(bekannt unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B«) mit 10 °/o Aceton entwickelt.
Die B. bis 16. Eluatfraktionen enthalten 0,61 g 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
welches nach Kristallisation aus Aceton, »Skellysolve B« bei 218 bis 222°C unter
Zersetzung schmilzt. Eine aus demselben Lösungsmittel nochmals umkristallisierte
Probe schmilzt bei 225 bis 228° C unter Zersetzung, weist eine Drehung [a]D
= -f-156° in Dioxan und eine Absorption Alkohol 4d. = 239 m#L, E = 15,850
auf. Die Analyse ergibt: C24 HsaF 0 6
Berechnet ...... C 66,03, H 7,62,
F 4,35; .gefunden ....... C 65,62, H 7,54, F 3,87. Beispiel 2 2-Methyl-9a-fluor-11ß,
17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion Man befreit eine Lösung von 437 mg 2-Methyl-9afluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
das, wie im Beispiell beschrieben, hergestellt wurde, von Sauerstoff, indem man
Stickstoff hindurchleitet. Eine Lösung von 404 mg Kaliumbicarbonat in 4 ccm Wasser
wird auf dieselbe Art vom Sauerstoff befreit. Dann werden beide Lösungen bei einer
Temperatur zwischen 18 und 20°C in einer Stickstoffatmosphäre gemischt und 5 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der Einfluß des Luftsauerstoffs mittels Stickstoff
verhindert wird. Nun wird die Lösung mit Eisessig neutralisiert. Man konzentriert
die neutrale Lösung durch Destillation bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck
und kühlt sie anschließend 16 Stunden in einem Kühlschrank. Das ausgefallene 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion
wird abfiltriert und getrocknet. Es hat einen Schmelzpunkt von 237 bis 238°C, eine
Drehung von [äAD = + 185° (in 95°/oigem Alkohol) und eine Absorption in Alkohol
von 2",.x = 242 m#L; E = 15,250.
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Beispiel 3 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion
Einer Lösung von 174 mg (0,04 Mol) 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
(hergestellt wie vorstehend beschrieben) in 11,9 ccm Eisessig, die auf 14°C abgekühlt
ist, fügt man unter Rühren während 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 0,55
g Chromtrioxyd in 1 ccm Eisessig und 1 ccm Wasser zu. Dann läßt man die Temperatur
des Gemisches während einer Stunde auf 18°C ansteigen. Der Überschuß an Chromtrioxyd
wird durch Zugabe einer wäßrigen Natriumsulfitlösung zerstört und das Produkt mit
drei 15-ccm-Portionen Äther aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, die Extrakte vereint,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft.
Der Rückstand besteht im wesentlichen aus 2-Methy l-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion,
das durch Chromatographieren an einer Säule von 10 g synthetischem Magnesiumsilikat
(»Florisil«) gereinigt wird. Das Entwickeln der Säule mit »Skellysolve B « unter
Zusatz von steigenden Mengen Aceton ergibt Eluate von reinem 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion.