CH385210A - Procédé pour préparer de nouvelles quinolizines - Google Patents

Description

  
 



  Procédé pour préparer de nouvelles quinolizines
 La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer de nouvelles quinolizines ayant des propriétés thérapeutiques utiles.



   Les nouveaux composés, préparés selon la présente invention, développent une action de blocage adrénergique; et par suite de cette activité physiologique, ils représentent des agents hypotensifs utiles pour le traitement de rhypertension, du choc et des maladies périphérales vasculaires. Ils sont aussi utiles pour le diagnostic et le traitement du pheochromocytoma. Pour le traitement de ces conditions, les composés peuvent tre administrés oralement ou parentéralement en doses de 25 mg à 3000 mg selon la condition traitée, la voie d'administration, la formulation pharmaceutique dans laquelle ils sont administrés, l'âge et la condition du malade et suivant l'avis du médecin traitant.



   Les composés préparés suivant la présente invention présentent en outre des propriétés antiinflammatoires et sont utiles pour le traitement d'inflammation de la peau et des muqueuses, et le traitement des maladies de collagène (collagen diseases). Pour le traitement des inflammations de la peau les composés peuvent tre appliqués topicalement sous forme de lotions, pommades, crèmes, etc. Pour d'autres conditions inflammatoires ils peuvent tre administrés oralement ou parentéralement en doses de 2 à 30 mg par kilo de poids.



   Les nouveaux composés sont représentés par la formule:
EMI1.1     
 dans laquelle R est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy, halogène ou dialcoylaminoalcoxy.



   Les nouveaux composés peuvent tre préparés et employés sous forme de leur base libre telle qu'elle est décrite, plus haut ou sous forme d'un de ses sels avec différents acides pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide hydrochlorique, l'acide citrique,
I'acide maléique, l'acide tartrique et autres acides, ou sous forme de sels quaternaires et N-oxyde.



   Les nouveaux composés sont obtenus facilement en traitant une 3-méthyle-3-phényle-(ou phényle substitué)-octahydropyrid-oxazine avec un acide minéral fort. L'oxazine peut tre préparée par réaction de   l'ce-méthyle-a-phényle-2-pipéridine-éthanol    avec de l'aldéhyde formique. Les réactions comprenant la synthèse du pipéridine éthanol peuvent tre illustrées par les équations   suivantes   
EMI1.2     
  
EMI2.1     

EMI2.2     

 Dans les équations ci-dessus   g    représente un radical phényle ou un radical phényle substitué. Chaque acide minéral fort tel que l'acide hydrochlorique, hydrobromique ou sulfurique peut tre employé pour transformer la pyridoxazine en hexahydroquinolizine.



  Des températures entre 900 C et 1500 C environ peuvent tre employées, et le chauffage peut durer de 6 à 24 heures. La préparation de quelques composés nouveaux représentatifs suivant la présente invention est décrite dans les exemples   suivants   
 Exemple I
 85 ml (0,8 mole) d'acétophénone furent ajoutés à une suspension agitée de picolyle lithium [contenant 11 g (1,6 mole) de lithium, 126 g (0,8 mole) de bromobenzène et 80 ml (0,8 mole) d'a-picoline] dans 400 ml d'éther sec au courant d'une période de 30 minutes et à une température   entre - 100    et   - 200    C. Le mélange résultant fut chauffé sous reflux pendant deux heures et ensuite décomposé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.

   Après séparation de la couche éthérique l'éther fut éliminé sous vide et le résidu fut soumis à la distillation à une température de 1400 C à 0,5 mm de pression.



  Une partie du résidu (123 g, 82 % de rendement) fut recristallisée hors du pétrole (point d'ébullition   75-900    C) pour donner la base   a-méthyl-a-phényle-    2-pyridine-éthanol ayant un point de fusion de 50520 C. Par conversion du reste de la base en son sel hydrochlorique on obtient 65 g   d'a-méthyle-a-phé-    nyle-2-pipéridine-éthanol (hors d'acétate éthyliqueisopropanol) fondant à   140-1420    C.



   65 g (0,26 mole) d'a-méthyle-a-phényle-2-pyridine-éthanol hydrochloride dans 270   ml    de méthanol à 95 % contenant 1,2 g d'oxyde de platine comme catalyseur furent soumis à l'hydrogénation. La quantité théorique d'hydrogène, une perte de pression de 65 livres (basées sur le standard de 0,1 mole = perte de 8,5 livres) fut absorbée en 4 heures. Après filtration du mélange le filtrat fut concentré sous vide jusqu'à la formation d'une huile. Cette huile, représentant de l'a-méthyle-a-phényl-2-pipéridine-éthanol hydrochloride brut, fut dissoute dans   200ml    de méthanol, la solution traitée avec 25   ml    d'une solution de formaline de 37 % et la solution obtenue chauffée sous reflux pendant 16 heures.

   Le mélange fut ensuite concentré à un volume de 100 ml, dilué par 3 volumes d'éther sec, refroidi et le produit recueilli sur un filtre. On obtient 48 g de 3-méthyle-3-phényleoctahydropyridoxazine hydrochloride ayant un point de fusion de 234-2360 C (déc). Un échantillon analytique fond à 239-2400 C.



   35 g (0,13 mole) de 3-méthyle-3-phényloctahydropyridoxazine hydrochloride furent dissous dans 25 ml d'acide hydrochlorique concentré et la solution chauffée sous reflux pendant 17 heures. L'eau fut éliminée sous vide et le résidu cristallisé hors d'un mélange acétate éthylique-isopropanol pour donner 14 g de produit brut ayant un point de fusion de   207-2190    C. Par recristallisation hors d'isopropanol on obtient 9 g de   2-phényl-1,6,7,8,9 ,9a-hexa-    hydro-4-quinolizine hydrochloride (Patterson and
Capell, The Ring Index, Reinhold Publishing Corporation, New York, 1940, page 11), point de fusion   215-2170    C.



     Analyste:   
 Calculé pour   C15H09N . HCl:       C72,11; H8,07; N5,61   
 Trouvé:   C71,93;      H8,25;      N5,64   
 Exemple   II   
 Du lithium de picolyle fut préparé à partir de 252 g (1,6 mole) de bromobenzène, 22 g (3,2 moles) de fil de lithium et   146 g      (1,6    mole)   d'aicoline    dans   800ml    d'éther sec comme dans l'exemple I.



  A cette suspension agitée on ajoute 210 g (1,4 mole) de p-méthoxyacétophénone dans 200 ml d'éther sec en tenant la température entre -15   et -200 C.    La suspension obtenue fut agitée sous reflux pendant 2 heures, et ensuite décomposée par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La couche éthérique fut séparée, l'éther éliminé sous vide et les matières volatiles furent éliminées par distillation à une température de   120 C    à 1,0 mm de pression.



  Après refroidissement le résidu se solidifia sous forme d'un solide huileux pesant 209 g et ayant un point de fusion d'environ 500 C. Ce produit fut utilisé pour la prochaine phase sans autre purification.



  Une petite partie fut recristallisée hors d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole (p. e.   75-90O)    pour donner   I'cr-méthyl-cr-(p- anisyle)-2-pyndine-éthanol    pur, ayant un point de fusion de 55-560C. 230g   (0,95 mole)   d'a-méthyl-a-(p-anisyle)-2-pyridine-étha-    nol furent dissous dans 1250 ml d'éthanol contenant 75 ml d'acide acétique glacial et hydrogénés sous   22,680 kg    de pression d'hydrogène avec du   PtO2    comme catalyseur. La quantité théorique d'hydrogène fut absorbée en 7 heures. Le mélange fut ensuite filtré et le filtrat concentré sous vide, laissant le sel acétate brut de   l'a-méthyl-a-(p-anisyle)-2-pipéridine-    éthanol sous forme d'huile. La solution fut chauffée au reflux pendant 18 heures.

   Elle fut alors concentrée jusqu'à obtention d'une huile, diluée avec   300 mi    d'un mélange 1:1 d'alcool isopropylique et d'acétate éthylique, puis un léger excès de solution d'acide hydrochlorique alcoolique fut ajouté et la solution refroidie. Le produit ainsi obtenu fut filtré et séché. On obtient 106 g de sel hydrochloride de   3- méthyl -3 -(p-anisyle)-octahydropyridoxazine    ayant un point de fusion de   208-210     (déc). Un échantillon analytique fond, après recristallisation, à   212-214 C.   



   103 g (0,35 mole) de l'oxazine ainsi obtenue furent dissous dans 45   ml    d'acide hydrochloride concentré et la solution chauffée sous reflux pendant 18 heures. L'eau fut éliminée sous vide et le résidu recristallisé hors d'un mélange d'alcool isopropylique et d'acétate éthylique pour donner 41,5 g de produit brut ayant un point de fusion de   180-2000    C. Après différentes recristallisations on obtient le 2-(p-hy   droxyphényle)-1, 6, 7, 8, 9, 9a-hexahydro-4-quinolizine    hydrochloride ayant un point de fusion de 2782800 C.



  Analyse :
 Calculé pour   C15H19NO . HCl:   
 C   67,78;    H   7,59;    N 5,27
 Trouvé: C   67,75;    H   7,78;    N 5,33
 Une solution de 7,5 g (0,55 mole) de chlorure   ss-diéthyle-aminoéthylique    dans 20 ml de toluène fut ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée de 12 g (0,045 mole) de 2-(p-hydroxyphényle)-1,6,7,8,   9,9a-hexahydro-4-quinolizine    et 5,4 g (0,1 mole) de méthoxyde de sodium dans 200   ml    de tétrahydrofurane sec. Le mélange réactionnel fut chauffé sous reflux pendant 24 heures et ensuite filtré pour séparer le matériel insoluble. Le filtrat fut évaporé sous vide et le résidu dissous dans de l'éther puis muni de la quantité calculée d'acide hydrochlorique en solution alcoolique.

   Le produit précipité fut recueilli et recristallisé hors d'un mélange d'acétate éthylique et de chloroforme donnant ainsi 7 g de   2-[p-(P-       diéthylaminoéthoxy) - phényle] - 1 ,6,7,8,9,9a - hexahy-    dro-4-quinolizine dihydrochloride ayant un point de fusion de   195-1960    C.



   La   2-[p-(éthoxy) -phényle]-1,6,7,8,9,9a-hexahy-      dro-quinoli:iine    et d'autres composés phényliques d'alcoyle inférieur substitués peuvent tre préparés de façon similaire en employant cependant le chlorure éthylique ou d'autres chlorures alcoyliques inférieurs au lieu du   chlorure,-diéthyl-aminoéthylique    dans la réaction susmentionnée.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'hexahydroquinolizines ayant la formule: EMI3.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogène ou dialcoylaminoalcoxy, caractérisé en ce qu'on traite une octahydropyridoxazine ayant la formule: EMI3.2 avec un acide minéral fort.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que lorsque R dans la formule II représente un groupement alcoxy inférieur, le composé hydroxy obtenu est alcoylé après le traitement acide.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'acide minéral fort est l'acide hydrochlorique, hydrobromique ou sulfurique.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le traitement acide est effectué à une température entre 900 et 1500 C.

   4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le traitement acide est effectué pendant une période d'environ 6 à 24 heures.