CH385830A - Verfahren zur Herstellung von stabilen Verbindungen von Vitamin A - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von stabilen Verbindungen von Vitamin A
Bekanntlich ist Vitamin A gegenüber Sauerstoff äusserst empfindlich. So zersetzt es sich z. B. unter dem Einfluss von Luftsauerstoff beim Stehenlassen bereits innerhalb von wenigen Stunden. Auch die bisher bekannten Ester von Vitamin A weisen eine ähnlich hohe   Unbeständigkeit    auf. Durch Zugabe von Antioxydantien, z. B. von a-Tocopherol, gelingt es zwar, die Stabilität des Vitamins A zu verbessern, doch ist der durch derartige Massnahmen erreichbare Effekt für viele Zwecke noch völlig ungenügend.



   Es wurde nun überraschend gefunden, dass monound diaminosubstituierte Benzoesäureester des Vitamins A, selbst ohne Zusatz von Antioxydantien, eine erstaunlich hohe Stabilität besitzen. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist somit ein Verfahren zur Herstellung von stabilen Verbindungen des Vitamins A, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Vitamin A oder ein Derivat desselben mit einer durch eine oder zwei Amino-oder Nitrogruppen sub  stituierten    Benzoesäure oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure umsetzt und die allenfalls vorhandenen Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.



   Beispielsweise können diese genannten stabilen Ester durch Veresterung von Vitamin A mit einer durch ein oder zwei Amino-oder Nitrogruppen substituierten Benzoesäure bzw. einem   reaktions-    fähigen Derivat derselben gewonnen werden.   Zweck-    mässig werden zur Veresterung des Vitamins A durch Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren oder reak  tionsfähige    Derivate derselben verwendet, worauf aus den gebildeten Nitrobenzoaten die entsprechenden Aminobenzoesäureester durch Reduktion der Nitrogruppen hergestellt werden.

   Als besonders geeignete reaktionsfähige Säurederivate haben sich die   Säure-    halogenide, insbesondere das Säurechlorid und die Säureanhydride von   p-Nitro-benzoesäure,    m-Nitrobenzoesäure und 3,   5-Dinitro-benzoesäure    erwiesen. Die Reduktion der Nitrogruppen erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Raney Nickel, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Alkohol oder   Toluol/Alkohol-Mischungen.   



   Nach einer andern Arbeitsweise können die gewünschten Ester durch Umesterung gewonnen werden.



  Zu diesem Zweck verwendet man zweckmässig einen niederen Carbonsäureester des Vitamins A, z. B.



  Vitamin-A-Acetat, und erwärmt ihn mit niederalkoholischen Estern von amino-oder nitro-substituierten Benzoesäuren, vorzugsweise der    p-Nitro-benzoesäure, m-Nitro-benzoesäure,   
3,   5-Dinitro-benzoesäure,       p-Amino-benzoesäure, m-Amino-benzoesäure,       o-Amino-benzoesäure    und
3,   5-Diamino-benzoesäure.   



   Die Umesterungsreaktion wird mit Vorteil in Ge  genwart    von Umesterungskatalysatoren, z. B. Alkalimetallhydroxyden oder Alkalimetallalkoholaten, unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten   niederalkoholischen    Esters der niederen Carbonsäure durchgeführt. Falls zur Umesterung Ester von Nitrobenzoesäuren verwendet werden, reduziert man die vorhandenen Nitrogruppen nach  träglich    zur Aminogruppe.



   Beispiel 1
8 g p-Nitro-benzoylchlorid werden in 70 ml ab  solutem    Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wird   auf +10  abgekühlt,    sodann gibt man 10 g Vitamin A-Alkohol zu, begast mit Stickstoff und lässt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf wird Eis und Wasser zugegeben, mit   Ather    extrahiert und die   Ätherlösung    mit Wasser, verdünnter SchwefelsÏure, Wasser, Natriumbicarbonatl¯sung und wieder mit Wasser gewaschen. Das nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Athers erhaltene gelborange   01    wird in 100 ml tiefsiedendem Petrol äther gelöst.

   Beim Stehenlassen im Eisschrank bei 0  kristallisieren 14 g Vitamin-A-p-nitro-benzoesäureester in schwach gelben, derben Kristallen aus ; Schmelzpunkt 65  ; Absorptionsmaximum bei 326   m@,      E I    = 1240 (in   Petroläther).   



   13, 5 g   Vitamin-A-p-nitro-benzoesäureester    werden in 1000 ml Alkohol unter Zugabe von 200 ml Toluol gelöst und mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff (2, 3 Liter) aufgenommen ist.



  Hierauf wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml hochsiedendem Petrol äther heiss gelöst, die Lösung mit wenig Aktivkohle versetzt und filtriert. Beim Abkühlen kristallisiert   Vitamin-A-p-amino-benzoesäureester    in feinen, gelborangen Kristallen aus. Schmelzpunkt   98-100     ; Absorptionsmaximum bei 326 m, u, E   t = 1450    (in Alkohol).



   Beispiel 2
8 g m-Nitro-benzoylchlorid werden in 70 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die erhaltene Lösung auf +10¯ ab, gibt 10 g Vitamin-A-Alkohol zu und lässt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei   Zimmertempe-    ratur stehen. Hierauf giesst man die Lösung auf Eiswasser, extrahiert mit   250 ml Ather    und wäscht die   Ätherlösung    zweimal mit je 200 ml Wasser, einmal mit   200 ml 30/oiger Schwefelsäure,    wieder mit Wasser, dann mit 200 ml   l böiger Natriumbicarbonatlösung    und schliesslich nochmals mit Wasser. Nach dem Trocknen des Athers über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Athers erhält man 16, 5 g eines gelben zähen   vols,    das in 100 ml   Petroläther    (Siedebereich 60-90 ) gelöst wird.

   Nun wird von wenig Ungelöstem abfiltriert, worauf beim Stehenlassen bei 0  13 g   Vitamin-A-m-nitro-benzoat    in orangeroten, derben Prismen auskristallisieren ;   Schmelzpunkt 78 ,    Absorptionsmaximum bei 326   m@, E11 = 1130    (in Alkohol).



   12 g Vitamin-A-m-nitro-benzoat werden in 150 ml Toluol und 100 ml Alkohol gelöst und mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 2, 1 Liter Wasserstoff geschüttelt.



  Hierauf wird filtriert und das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Benzol gelöst und durch Zugabe von Petrol äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 8, 5 g Vitamin-A-m-amino-benzoat als gelbe Prismen ; Schmelzpunkt 108¯, Absorptionsmaximum bei 326   m@,    E   t = 1300    (in Alkohol).



   Beispiel 3
10 g   Vitamin-A-Alkohol,    5 g   Anthranilsäure-    methylester und eine Lösung von 80 mg Natriumhydroxyd in 0, 5 ml Methanol werden im Hochvakuum 4 Stunden auf 55  erwärmt, wobei durch eine feine Kapillare Stickstoff eingeleitet wird. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Äther gelöst und die ¯therl¯sung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der   Sitherlösung    mit Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 14 g eines gelben Ols, das   aus Petroläther    bei 0¯ umkristallisiert wird. Nach dem Umkristallisieren erhält man Vitamin-A-o-amino-benzoat in derben gelblichen Prismen ;Schmelzpunkt93-95", Absorptionsmaximum bei 327   m, u, E t = 1245    (in Alkohol).



   Beispiel 4
10 g Vitamin-A-Alkohol werden bei einer Temperatur   von + 10     zu einer Mischung von 8, 4 g 3, 5  Dinitro-benzoylchlorid    mit 120 ml Pyridin gegeben.



  Die Reaktionsmischung wird anschliessend eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält
11, 6 g   Vitamin¯A-3,    5-dinitro-benzoat als kristallinen Rückstand, der aus Petroläther (Siedebereich 90 bis    110 )    umkristallisiert wird, wobei man rote Prismen erhält, die sich oberhalb   150     langsam zersetzen ; Absorptionsmaximum bei 328   mu, E 1020    (in Alkohol).



   5, 5 g Vitamin-A-3, 5-dinitro-benzoat werden in 200 ml Toluol und 50 ml Alkohol gelöst und mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 1, 7 Liter Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Filtrieren der Hydrierlösung und dem Abdampfen des Lösungsmittels am Vakuum wird der Rückstand (5 g) durch Lösen in Aceton und Zugabe von Petroläther (Siedebereich 60-90¯) umkristallisiert. Man erhält 3 g   Vitamin-A-    3, 5-diamino-benzoat in fast farblosen   Blättchen    ; Schmelzpunkt   124 ,    Absorptionsmaximum bei   327      m@,    E   l = 1310    (in Alkohol).



   Beispiel   5   
50 g Vitamin-A-acetat und 40 g p-Aminobenzoesäureäthylester werden in einem mit einem Rührer, einem   Destillationsaufsatz    mit absteigendem Kühler, einer Ansaugvorrichtung fur Toluol, einem Tropftrichter und einem Thermometer versehenen Kolben in 750 ml Toluol gelöst. Den Tropftrichter füllt man mit einer Lösung von 20 ml   Natrium-      äthylat    (hergestellt durch Auflösen von 1 g Natrium in 20 ml Athanol) und 100 ml Toluol. Nun wird der Kolben auf einem Wasserbad erwärmt und an der Destillationsvorlage das Vakuum in der Weise gere  gelt,    dass Toluol bei einer Temperatur von   23-26     abdestilliert.

   Innerhalb 1 Stunde wird die Lösung aus dem Tropftrichter zugegeben, wobei gleichzeitig die während dieser Zeit abdestillierenden 2, 5 1 Toluol durch die Ansaugvorrichtung aus einem Vorratsgefäss ersetzt werden. Zwecks Entfernung des gebildeten   p-Amino-benzoesäureäthylesters    wird das Reaktionsgemisch nun dreimal mit 500 ml 1%iger Salzsäure unter Stickstoff ausgerührt. Die Toluol lösung wird anschliessend mit 500 ml einer   5 folgen    Natriumcarbonatlösung und 500 ml Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Toluols erhaltene Rückstand wird aus   Petroläther    umkristallisiert. Man erhält dabei 45 g Vitamin-A-p-aminobenzoat vom Schmelzpunkt   101-104 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von stabilen Verbindungen von Vitamin A, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin A oder ein Derivat desselben mit einer durch eine oder zwei Amino-oder Nitrogruppen substituierten Benzoesäure oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure umsetzt und die allenfalls vorhandenen Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin A oder ein Derivat desselben mit einer durch eine oder zwei Aminogruppen substituierten Benzoesäure bzw. einem funktionellen Derivat einer solchen Säure verestert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin A mit einer durch eine oder zwei Nitrogruppen substituierten Benzoesäure bzw. einem funktionellen Derivat einer solchen Saure verestert und den erhaltenen Nitrobenzoesäure- ester zu dem entsprechenden Aminobenzoesäureester reduziert.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Veresterungsmittel ein Säurehalogenid einer nitrosubstituierten Benzoesäure verwendet und die erhaltenen Nitrobenzoesäureester katalytisch hydriert.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Veresterungsmittel ein p-Nitro-benzoylhalogenid, ein m-Nitro-benzoylhalo- genid oder ein 3, 5-Dinitro-benzoylhalogenid verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederen Carbonsäure- ester des Vitamins A durch Behandlung mit einem niederalkoholischen Ester einer durch ein oder zwei Amino-oder Nitrogruppen substituierten Benzoesäure umestert und die allenfalls vorhandenen Nitrogruppen in Aminogruppen überführt.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umesterung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z. B. eines Alkali metallhydroxydes oder eines Alkalimetallalkoholates, vorgenommen wird.

   7. Verfahren nach den Unteransprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass der als Nebenprodukt gebildete niederalkoholische Ester der niederen Carbonsäure kontinuierlich entfernt wird.

   8. Verfahren nach den Unteransprüchen 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umesterung einen niederalkoholischen Ester der p-Nitro-benzoesäure, m-Nitro-benzoesäure, 3, 5-Dinitro-benzoesäure, p-Amino-benzoesäure, m-Amino-benzoesäure, o-Amino-benzoesäure oder 3, 5-Diamino-benzoesäure verwendet.

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