CH385848A - Verfahren zur Herstellung von basischen Phenothiazin-Derivaten, die in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiert sind - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basischen Phenothiazin-Derivaten, die in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiert sind

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CH385848A
CH385848A CH1543463A CH1543463A CH385848A CH 385848 A CH385848 A CH 385848A CH 1543463 A CH1543463 A CH 1543463A CH 1543463 A CH1543463 A CH 1543463A CH 385848 A CH385848 A CH 385848A
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CH
Switzerland
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substituted
basic
phenothiazine derivatives
preparation
phenothiazine
Prior art date
Application number
CH1543463A
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English (en)
Inventor
Jany Renz
Jean-Pierre Bourquin
Schwarb Gustav
Original Assignee
Sandoz Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/101,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/141,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung von basischen Phenothiazin-Derivaten, die in 3-Stellung       mit    einer einwertigen     Schwefelfunktion    substituiert sind    Die     vorliegende    Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von basischen     Phenothiazin-Deriva-          ten,    die in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefel  funktion substituiert sind, und die der allgemeinen  Formel I  
EMI0001.0005     
    entsprechen, wobei R1 eine Alkyl- mit mindestens  2 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe, R2  ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3  eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4  Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeu  ten.

   Solche Verbindungen werden erfindungsgemäss  hergestellt, indem Phenothiazin-Derivate der  Formel II,  
EMI0001.0006     
    alkyliert oder aralkyfiert werden.    Die Ausführung des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens erfolgt beispielsweise so, dass eine Verbin  dung der allgemeinen: Formel II mit Alkyl- bzw.  Aralkyl-halogeniden in Anwesenheit eines Lösungs  mittels, wie z. B. eines niederen Alkohols,     Benzol,     Toluol, Xylol und dergleichen umgesetzt wird, wo  bei ein     alkalisches    Kondensationsmittel, wie z. B.  Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder  Kaliumcarbonat, verwendet werden kann.

   Die Ver  bindungen der - allgemeinen Formel II können bei  spielsweise so hergestellt werden, dass- man eine Lö  sung einer Verbindung der allgemeinen Formel III  
EMI0001.0010     
    in einem geeigneten     organischen    Lösungsmittel, wie  z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol, Benzol,  Tolual, Xylol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol und der  gleichen, mit Piperazin kondensiert, wobei man ent  weder das Piperazin im Überschuss anwendet oder  ein anderes     alkalisches    Kondensationsmittel, wie z. B.  Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Natrium- oder  Kaliumcarbonat, verwendet.  



  Für den     Fall,    dass     R3    für eine     Methylgruppe     steht, kann die     Alkyliexung    auch reduktiv mit  Ameisensäure und Formaldehyd durchgeführt werden.      Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktions  gemisch von anorganischem Material abfiltriert oder  mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel  unter vermindertem Druck abgedampft werden; die  neuen Substanzen können aber auch aus dem Reak  tionsgemisch durch verdünnte Mineral- oder orga  nische Säuren     extrahiert    und aus der wässerigen  Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak  ausgeschieden werden.

   Die Basen können abfiltriert  werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden  oder, wenn sie     ölig    ausfallen, in Benzol oder einem       andern        mit    Wasser nicht     mischbaren    Lösungsmittel  aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch  Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen kön  nen durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und  in ein geeignetes     Salz    mit organischen oder anorga  nischen Säuren sowie z. B. mit 8-Chlor-theophyllin       übergeführt    werden.  



  Die nach dem vorliegenden     Verfahren    hergestell  ten, bisher unbekannten basischen     Phenothiazin-          Derivate    sind bei Zimmertemperatur ölig oder     kri-          stallin    und bilden mit anorganischen und organischen  Säuren sowie z. B. mit 8-Chlor-theophyllin bei       Zimmertemperatur        kristalline,    beständige Salze.  



  Die     verfahrensgemäss    hergestellten, in dem nach  folgenden Beispiel beschriebenen Verbindungen be  sitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften  und sollen deshalb in der Therapie zur Bekämpfung  von Erregungs- und Spannungszuständen bei psychi  schen Erkrankungen verwendet werden. Es hat sich  gezeigt, dass bei Phenothiazin-Derivaten, die in  3-Stellung des Phenothiazingerüstes eine     Äthyl-          mercaptogruppe    tragen, die adrenolytische Wirkung  am stärksten ausgeprägt ist. Phenothiazine, die in     10-          Stellung    durch einen Piperazinylpropyl-Rest substi  tuiert sind, haben über die sedative Wirkung hinaus  noch eine starke antiemetische Wirkung und können  dementsprechend verwendet werden, wie z.

   B. bei  Reisekrankheit oder bei Schwangerschaftserbrechen.  Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten  Substanzen können entweder per os in Dragees oder  auch parenteral, z. B. subcutan, verabreicht werden.  In dem nachfolgenden Beispiel erfolgen     alle    Tempe  raturangaben in     Celsiusgraden.    Die Schmelzpunkte  sind unkorrigiert.    <I>Beispiel</I>  3-Athylmercapto-10-[3'-(1"-methyl     piperazyl-4")-          propyl-1']    phenothiazin    Ein Gemisch von 90,0 g 3     Äthylmercapto-10-          (3'-chlorpropyl-1')-phenothiazin,    46,1g wasserfreiem  Piperazin und 100 cm3 n-Butanol wird unter Rühren  während 20 Stunden bei 120  Ölbadtemperatur er  hitzt.

   Nach dem Abkühlen wird mit 300 cm3 Toluol  verdünnt und mit dreimal je 100 cm3 Wasser aus  geschüttelt. Dann wird mit 720 cm3 15 % iger  wässeriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäure  extrakt wird mit zweimal je 50 cm3 Toluol ausge  waschen, mit 180 cm3 konz. Natronlauge     phenol-          phthalein-alkalisch    gestellt und die ausgeschiedene    ölige Base in total 500 cm3 Benzol aufgenommen.  Nach dem Waschen der Benzolschicht mit zweimal  je 100 cm3 Wasser wird über Pottasche getrocknet,  filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.  Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil  liert; nach Abtrennen eines unter 0,02 mm bis 229   übergehenden Vorlaufs fängt man die unter dem  gleichen Druck bei 229-233  destillierende Haupt  fraktion auf.

   Die analysenreine Base, das 3     Äthyl-          mercapto    -10 - [3' - (piperazyl     -1")-propyl-1'-pheno-          thiazin    hat den Siedepunkt 231 j0,02 mm Hg.  



  Zur Herstellung des Dimaleinates wird eine Lö  sung von 13,2 g der freien Base in 100 cm3 abs.  Äthanol zu einer heissen Lösung von 8,3g Malein  säure in 75 cm3 abs. Äthanol zugegeben. Nach dem  Umkristallisieren des ausgeschiedenen Salzes aus abs.  Äthanol erhält man das analysenreine Dimaleinat  des 3     Äthylmercapto-10-[3'-(piperazyl-1")-propyl-1']-          phenothiazins    vom Zersetzungspunkt 154-156  nach  Sintern ab 143 .  



       3-Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")-          propyl-    1']-phenothiazin  5,9 g 3 -Äthylmercapto-10 -     [3'-(piperazyl-1")-          propyl-1']-phenothiazin,    1,9 cm3 90% aige Ameisen  säure und 2,0 cm3 wässeriges 30o/o-iges Formaldehyd  werden zusammen während 9 Stunden im Ölbad von  120      erhitzt.    Dann wird das Reaktionsgemisch in  25 cm3 Wasser aufgenommen, mit 20 cm3 3n Na  tronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reak  tion versetzt und die ausgeschiedene Base in total  50 cm3 Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen  mit 20 cm3 Wasser wird über Pottasche getrocknet,  filtriert und eingeengt.

   Der Eindampfrückstand wird  im Hochvakuum     destilliert.    Nach Abtrennen eines  unter 0,01 mm Hg bis 226  übergehenden Vorlaufes  fängt man die unter dem gleichen Druck bei 226  bis 228      destillierende    Hauptfraktion auf. Nach dem       Kristallisieren    aus Aceton erhält man das analysen  reine 3     -Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-          4")-propyl-1']-phenothiazin    vom konstanten Smp.  62-64 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Pheno- thiazin-Derivaten, die in 3-Stellung mit einer ein wertigen Schwefelfunktion substituiert sind, und die der allgemeinen Formel I EMI0002.0049 entsprechen, wobei R1 eine Alkyl- mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeu ten, dadurch gekennzeichnet,
    dass man Phenothiazin- Derivate der allgemeinen Formel II, EMI0003.0002 alkyliert oder aralkyliert.
CH1543463A 1959-08-12 1959-08-12 Verfahren zur Herstellung von basischen Phenothiazin-Derivaten, die in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiert sind CH385848A (de)

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