CH392556A

CH392556A - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Kohlensäureester

Info

Publication number: CH392556A
Application number: CH8102859A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Meiser; Eicken Sigrid Dr Von; Domagk Gerhard Dr Prof
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1958-12-05
Filing date: 1959-11-24
Publication date: 1965-05-31
Also published as: DE1162850B

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Kohlensäureester
Chloramphenicol und die entsprechende Racemverbindung haben sich in den letzten Jahren als Breitbandantibiotica sehr bewährt. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil eines sehr bitteren Geschmackes, der für manche Zwecke, wie z. B. in der Kinderpraxis, sehr störend ist. Es sind bisher schon verschiedene Wege beschritten worden, um zu geschmacklosen Präparaten des Chloramphenicols zu kommen. So sind z. B. in der deutschen Patentschrift Nr. 879 840 die Ester höherer Fettsäuren obiger Verbindungen beschrieben. Weiter sind in der deutschen Patentschrift Nr. 870117 cyclische Acetale und Ketale der genannten Verbindungen beschrieben.

In der deutschen Patentschrift Nr. 1 036 865 wird ferner eine Gruppe von Estern des Chloramphenicols mit o-acylierten a-Oxycarbonsäuren beschrieben.

Da alle diese Verbindungen aber in vitro nicht; wirksam sind und erst nach Abspaltung des zumindest eine Oxygruppe blockierenden Restes im Magen, Darm oder Blut zur Wirkung kommen, ist die Schnelligkeit der Abspaltung der Ballastreste, die am besten durch Blutspiegeluntersuchungen kontrolliert werden kann, ein Kriterium für ihre gute Wirksamkeit. Dabei ist sowohl eine zu schnelle als auch eine zu langsame Abspaltung unerwünscht. Diese Forderung nach guten und gleichmässigen Blutspiegeln wird bei Verwendung der Verbindungen aus den genannten Patentschriften nicht in vollem Masse erfüllt.

Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, dass gemischte Kohlensäureester der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R ein aliphatischer Rest mit 10-18 C-Atomen ist, die genannten Forderungen weitgehend erfüllen.

Sie geben gute und gleichmässige Blutspiegel über mehrere Stunden nach per os-Verabreichung; diese liegen bei diesen Verbindungen mindestens in gleicher Höhe, wie man sie mit Gaben von Chloramphenicol erreicht. Die neuen Verbindungen sind ausserdem geschmacklos, so dass sie zur Anwendung in Säften, Granulaten, Tabletten usw. hervorragend geeignet sind.

Es wurde gefunden, dass man zu neuen Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R ein aliphatischer Rest mit 10-18 C-Atomen ist, gelangt, wenn entweder Chloramphenicol bzw. die entsprechende Racemverbindung mit Chlor kohlensäureestern von Alkoholen der Formel R-OH umgesetzt, oder dass das Kohlensäureesterchlorid des Chloramphenicols bzw. die entsprechende Racemverbindung mit Alkoholen der Formel R-OH umgesetzt oder dass niedermolekulare Kohlensäureester des Chloramphenicols bzw. der entsprechenden Racemverbindung mit Alkoholen der Formel R-OH umgeestert werden.

Die Kondensation wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt.

Beispiel 1
24,85 g Chlorkohlensäuredodecylester (0,1 Mol) werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 32,3 g Chloramphenicol (0,1 Mol), 8 g Pyridin und 50 cm3 Dimethylformamid zugetropft. Nach Beendigung des Eintropfens wird die Kühlflüssigkeit entfernt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur verrührt. Anschlie ssend wird noch 2 Stunden bei 500 und 4 Stunden bei 700 gehalten. Nach Abkühlen wird auf 500 g Eiswasser und 10 cm3 konz. Salzsäure gegossen. Das zuerst ausfallende Ö1 wird schnell fest und wird nach dem Absaugen gut mit Wasser gewaschen. Es kann aus Methanol-Wasser umkristallisiert werden und gibt so weisse Kristalle vom Schmp. 780, die den gemischten Kohlensäureester von Chloramphenicol und Dodecylalkohol darstellen.

Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man anstelle von Dimethylformamid 50 cm3 Dioxan als Lösungsmittel verwendet.

Man erhält diese Verbindung auch, wenn man 3,95 g des gemischten Kohlensäureesters von Chloramphenicol und Äthylalkohol vom Schmp. 1240 mit 2 g Dodecylalkohol, in dem eine Spur Natrium aufgelöst ist, 5 Stunden in einem offenen Kolben auf dem Wasserbad erhitzt. Es bildet sich allmählich eine Schmelze, die in absolutem Äther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird nach Filtrieren am Va kuum abgedampft und der Rückstand wiederum aus Methanol-Wasser umkristallisiert.

Beispiel 2
15,23 g Chlorkohlensäure-cetylester (0,05 Mol) werden unter Eiskühlung zugetropft zu einer Lösung von 16,1 g Chloramphenicol (0,05 Mol) und 4 g Pyridin in 25 cm3 Dioxan. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, 2 Stunden bei 500 und 2 Stunden bei 700 verrührt. Die Reaktionsmasse wird nach Abkühlen auf 250 g Eiswasser und 5 cm3 konz. Salzsäure gegossen. Das sich zuerst abscheidende Öl wird schnell fest. Nach dem Absaugen wird gut mit Wasser gewaschen. Aus Methanol-Wasser umkristallisiert erhält man die weissen Kristalle des gemischten Kohlensäureesters von Chloramphenicol und Cetylalkohol vom Schmp. 740.

Beispiel 3
16,76 g Chlorkohlensäureoctadecylester werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 16,2 g Chloramphenicol und 4 g Pyridin in 25,0 cm3 Dioxan zugetropft und analog Beispiel 2 weiterbehandelt.

Man erhält so nach Umkristallisieren aus Methanol Wasser die weissen Kristalle des gemischten Kohlensäureesters von Chloramphenicol und Octadecylalkohol vom Schmp. 760.

Beispiel 4
8,7 g Chlorkohlensäuredodecylester, gelöst in 16 cm3 Äthylenchlorid, werden zu einer Mischung von 10,15 g Chloramphenicol, 3,75 g Pyridin und 16 cm3 Äthylenchlorid, die in einem Bad von 650 gehalten wird, in etwa 2 Stunden zugetropft. Weiter wird noch 30 Minuten bei dieser Badtemperatur gehalten. Nach Abkühlen wird die Athylenchloridschicht mit n Salzsäure und anschliessend mit Wasser ausgezogen. Die Athylenchloridlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum abdestilliert. Man erhält so die Verbindung des Beispiels 1 vom Schmp. 780.

Beispiel 5
4,15 g Chlorkohlensäureoctadecylester werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 4,05 g D,L- Chloramphenicol und 1 g Pyridin in 6 cm3 Dimethylformamid zugetropft. Nach analoger Verarbeitung wie in Beispiel 1 erhält man den gemischten Kohlensäureester von D,L-Chloramphenicol und Octadecylalkohol in schönen weissen Kristallen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Kohlensäureestern der Formel EMI2.1 worin R ein aliphatischer Rest mit 10-18 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass Chloramphenicol bzw. die entsprechende Racemverbindung mit Chlorkohlensäureestern von Alkoholen der Formel R-OH umgesetzt oder dass das Kohlensireesterchlon.d des Chloramphenicols bzw. die entsprechende Racemverbindung mit Alkoholen der Formel R-OH umgesetzt oder dass niedermolekulare Kohlensäureester des Chloramphenicols bzw. der entsprechenden Racemverbindung mit Alkoholen der Formel R-OH umgeestert werden.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.