CH393314A - Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-3-keto-4-androstenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-3-keto-4-androstenenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy 3-keto-4-androstenen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-3-keto-4- androstenen aus den entsprechenden 4,5-Epoxy-3- keto-androstanen. Im einzelnen wird nachstehend die Anwendung der neuen Methode, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, für die Herstellung der 4-Oxy-3-keto-4-androstene beschrieben,
welche fol gende Strukturformel haben:
EMI0001.0015
worin X = H oder CH3 und R = (M flOH oder (CH3) ssOH bedeuten.
Die Produkte der oben genannten allgemeinen. Formel sind in der Literatur bekannt und sind wegen ihrer hormonalen Eigenschaften besonders therapeu- tisch nützlich. Einige von ihnen sind auch als Zwi schenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Ester nützlich, die die gleiche hormonale Aktivität, jedoch mit verlängerter Wirkung, haben.
Die 4 -Oxy - testosterone, ihre entsprechenden Ester und deren hormonale Eigenschaften sind. von H. Levy und Mitarbeiter (USA-Patentschrift Nr. 2 762 818) beschrieben worden.
B. Camerino und Mitarbeiter haben die chemischen und therapeu tischen Eigenschaften des 4-Oxy-19-nortestosterons und seiner Ester (belgische Patentschrift Nr. 552 153 und englische Patentschrift Nr:
879 622), des 4-Oxy- 17a-methyltestosterons und seiner Ester (britische Patentschrift Nr. 848 288) und des 4-Oxy-17a-me- thyl-19-nortestosterons und seiner Ester (britische Patentschrift Nr. 888 665) beschrieben.
Soweit es bekannt ist, gibt es drei Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-3-keto-androsten (IV) aus deri entsprechenden 3-Keto-4-androstenen (I); diese wer den in Tabelle 1 erläutert.
EMI0002.0001
1.
Durch Dehydrierung mit Säuren, wie p-Toluol- sulfonsäure und Salzsäure, der 4,5-Dioxy-3-keto- androstane (III), welche aus den entsprechenden 3-Keto-4-androstenen (I) durch Dehydroxylierung in 4,5-Stellung mit Osmiumtetroxyd und Wasser stoffperoxyd erhalten werden (H. Levy und Mit arbeiter, USA-Patentschrift Nr. 2 762 818).
2. Durch Isomerisierung mit Säuren, wie, Schwe felsäure in Essigsäure oder Bortrifluorid, der 4,5- Epoxy-3-keto-androstane (II), welche man mit alka- lischem Wasserstoffperoxyd erhält (B. Camerino und Mitarbeiter; J. A. C. S. 78, 1956, Seite 3540 und USA-Patentschrift Nr. 2 842 571).
3. Durch eine Synthese, wobei die 3-Keto-4- androstene (I) in 2,6-Stellung zu den 2,6-Dibrom-3- keto-4-androstenen (V) dibromiert werden, aus wel chen man die 4-Keto-3-acyloxy-2,5-androstadieri (VI) durch Dehydrobromierung erhält, welche durch Hy drierung der Doppelbindungen d2 und 45 (VII), durch darauffolgende Hydrolyse der Acyloxygruppe in 3-Stellung (VIII)
und schliesslich durch Oxydation mit Bi 203, in 4-Oxy-3-keto-4-androstene (IV) umge wandelt werden (P. L. Julian und Mitarbeiter: USA- Patentschrift Nr. 2 900 399).
Es ist bekannt, dass einige der vorhergenannten Vorgänge, wie Bromierung mit Brom, katalytische Hydrierung, Dehydrobromierung und der Gebrauch von 0s04 und BF3 vom industriellen Gesichtspunkt aus unerwünscht sind, da sie teuer und/oder gefähr lich sind und/oder weil sie geringe Ausbeuten er geben.
Ausserdem haben B. Camerino und Mitarbei ter kürzlich entdeckt, dass die Herstellung von 4-Oxy- derivaten des 17a Methyltestosterons und<I>17a</I> Me- thyl-19-nortestosterons durch Isomerisierung mit Säuren der entsprechenden 4,5-Epoxy-3-keto-steroide unmöglich ist, da diese Bedingungen die gleichzeitige Beseitigung der Oxygruppen in 17-Stellung verur sachen.
Um diese Schwierigkeiten zu beseitigen, stellten B. Camerino und Mitarbeiter die genannten Derivate des 4-Oxy-17a-methyl-androstans durch Hydrierung mit verdünnter Essigsäure in Methanol des 4,5 Epoxy-3-keto-androstans (II) dar, aus welchen als Zwischenprodukte 4,5-Dioxy-derivate (M) erhalten wurden, aus welchen dann durch Dehydrierung mit Alkali die 4-Oxy-3-keto-Derivate (IV) erhalten wurden.
Es wurde nun ein neuer Vorgang gefunden, der die direkte Herstellung der 4-Oxy-3-keto-andro- stene (IV), die 17a Methylanaloge inbegriffen, aus den entsprechenden 4,5 Epoxy-steroiden durch Re aktion mit geeigneten anorganischen und/oder orga nischen Basen bei besonderen Versuchsbedingungen ermöglicht.
Die Umwandlung der 4,5-Epoxy-3 keto-andro- stane in 4-Oxy-3-keto-4-androstene, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, bildet ein neues und nütz liches Verfahren, weil es die Herstellung therapeu tisch nützlicher Produkte mit guten Ausbeuten (50 bis 80 no durch einen einfachen und billigen Vor gang ermöglicht.
Nach der vorliegenden Erfindung werden die 4-Oxy-3-keto-4-androstene aus den entsprechenden 4,5-Epoxy-3 keto-androstanen hergestellt, welche in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise den tert. aliphatischen Alkoholen, wie tert. Butanol oder tert. Amylalkohol,
in Anwesenheit einer wässrigen Lösung von alkalischen Oxyden als anorganische Basen und/oder quaternären Ammoniumoxyden als orga nische Basen in einem molekularen Verhältnis Oxyd/Steroid von 0,5-30 und bei einer Temperatur von 50 bis 150 C, vorzugsweise bei 70 bis. 100 C, 0,5-5 Stunden lang, vorzugsweise 1-2 Stunden, iso- merisiert werden.
Man hat bemerkt, dass Natriumoxyd und Kalium oxyd bei der Anwendung als alkalische Oxyde ge eignet sind, und dass Tetramethylammoniumoxyd, Tetraäthylammoniumoxyd, Phenyltrimethylammoniumoxyd, Methyläthylpiperidinoxyd, Benzyltrimethylammoniumoxyd, Diäthylbenzyl-n oetylammoniumoxyd, Methyläthylbenzyl-dodecyl-ammoniumoxyd und andere Ammoniumverbindungen,
wie in Kirk- Othmer: Encycl. of Chemical Technology, Vol. XI, Seiten 382-386, angegeben, ohne Unterschied als quatemäre Ammoniumverbindungen gebraucht wer den können.
Das. molekulare Verhältnis Base/Steroid schwankt zwischen 0,5 und 30, vorzugsweise im Bereich von 5-15.- Am Schluss der Reaktion kann die Mischung mit Säuren, wie Essigsäure, neutralisiert, und der Vor gang kann nach dem allgemein bekannten Verfahren bis zur Isolierung des gewünschten Produktes, wel ches entweder durch Kristallisieren oder durch Chro- matographie und folgender Verdünnung und Kri stallisieren aus organischen Lösungsmitteln gereinigt werden kann, durchgeführt werden.
Nach der vorliegenden Erfindung sind nicht nur die Produkte der vorhergenannten allgemeinen For mel, wie 4-Oxy-testosteron, 4-Oxy-19-nortestosteron, 4-Oxy-17a-methyl-testosteron und 4-Oxy-17a-methyl-19 nortestosteron, sondern auch andere 4-Oxy-3-keto-4-androstene mit Ketongruppen und/oder Oxygruppen und/oder Alkyl- gruppen in andern Steroidstellungen hergestellt wor den.
.Beispiel <I>1</I> 4-Oxy-17a-methyltestosteron (Methode- mit KOH) Das Ausgangsprodukt 4,5-Epoxy-17a-methyl- androstan-17,l-ol-3-on wird durch Epoxydierung mit alkalischem Wasserstoffperoxyd des 17a-Methyl- testosterons entsprechend dem allgemeinen von B. Camerino und Mitarbeiter in J. A. C.
S. 78, 1956, Seite 3541 (10 g in 500 ml Methanol gelöstes 17a- Methyl-testosteron werden in 4,5-Stellung mit 20 ml; wässrigem 4n NaOH und 34 ml wässrigem 34 % igem <B>H202</B> 3 Stunden lang bei 0 C epoxydiert) beschrie benen Verfahren hergestellt.
0,5 g von in 20 ml tert. Bu'tanol gelöstem .rohem 4,5 Epoxy -17a -methyl-androstan 17ss-ol-3-on wer den in Anwesenheit von 0,5 g in 0,5 ml Wasser ge löstem KOH beim Siedepunkt 2 Stunden lang iso- merisiert.
Die Lösung wird dann abgekühlt, mit 0,5 ml Essigsäure neutralisiert, in Salzwasser gegossen und das Steroid mit Äthylazetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit wässrigem 10 % igem NaHC03 und zum Schluss mit Wasser bis zur neu tralen Reaktion gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand von 0,5 g.
Durch Knistallisieren aus Methanol oder durch Chromatographie auf Florisil (Handelsname) und darauffolgendes Kristallisieren der mit Petroläther (14: 1) verdünnten Fraktion erhält man 4-Oxy-17a- methyl testosteron.
Fp. = 168 bis l70 C.
A.". bei 277 ma (a = 12,800). <I>Beispiel 2</I> 4-Oxy-17a-methyl-testosteron (Methode mit Tetra- äthylammoniumoxyd) 0,5 g in 20 ml tert. Butanol gelöstes rohes 4,
5 Epoxy-17a-methyl-androstan-17ss-ol3-on werden in Anwesenheit von 8 ml eines wässrigen 25 % igen Tetraäthylammoniumoxyds 2 Stunden lang beim Siedepunkt isomerisiert. Der Vorgang, um dass 4-Oxy-17a-methyl testosteron zu erhalten, wird ent sprechend der Beschreibung in Beispiel 1 durch- geführt.
-Fp. = 169 bis 170 C.
?. bei 278 m (s = 12,956). <I>Beispiel 3</I> 4-Oxy-17a-methyl-testosteron (Methode mit Phenyl- trimethyl-ammoniumoxyd) 0,5 g in 20 ml tert. Butanol gelöstes rohes 4,5- Epoxy-17a methyl androstan 17ss=ol-3-on werden in Anwesenheit von 3,
5 g in 15 ml Wasser gelöstem Phenyltrimethylammomumoxyd 1 Stunde lang beim Siedepunkt isomerisiert.
Der Vorgang, um das 4-Oxy-17a-methyl-testo- steron zu erhalten, wird entsprechend der Beschrei bung in Beispiel 1 durchgeführt.
Fp. = 168 bis 170 C.
Am", bei 277-mu <I>(a =</I> 12,680). <I>Beispiel 4 .</I> 4-Oxy-17a-methyl-testosteron (Mehode mit Methyl- äthylpiperidinoxyd) Nach dem in. Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch mit Athylpiperidinoxyd anstatt Phenyltri- methylammoniumoxyd, erhält man 4-Oxy-17a-me- thyl-testosteron.
Fp. = 168 bis l70 C.
Am"" bei 278 rau (E = 12,850). <I>Beispiel 5</I> 4-Oxy-17a methyl-testosteron (Methode mit Benzyl- trimethyl-ammoniumoxyd) Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch mit Benzyltrimethylammoniumoxyd anstatt Phenyltrimethylammoniumoxyd, erhält man 4-Oxy- 17a-methyl testosteron.
Fp. = 168 bis 170 C.
Am" bei 278 m@c (s = 12,990). <I>Beispiel 6</I> 4-Oxytestosteron 1 g in 40 ml tert. Butanol gelöstes rohes 4,5 Epoxy-androstan-17ss-ol-3-on (hergestellt nach Be schreibung von B. Camerino und Mitarbeitern in. J. A. C.
S. 78, 1956, Seite 3540) wird in Anwesen heit von 16 ml wässrigem 25 % igem Tetraäthyl- ammoniumoxyd 2 Stunden lang beim Siedepunkt isomerisiert. Der Vorgang wird nach der Beschrei bung in Beispiel 1 ausgeführt; man erhält so 4-Oxy- testosteron.
Fp. = 221 bis<B>223'</B> C.
Amay bei 278 mg (s = 11,920). <I>Beispiel 7</I> 4-Oxy-19 nortestosteron Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von rohem 4,5-Epoxy- 19 -norandrostan -17ss - o1- 3 - an (hergestellt nach der Beschreibung in der belgischen Patentschrift Nr.
552153) anstatt rohem 4,5-Epoxy-androstan- 17ss-ol-3-on, erhält man 4-Oxy-19-nortestosteron.
Fp. = 188 bis. 190 C.
Am", bei 278 mu (E = 11,680). <I>Beispiel 8</I> 4-Oxy-17a-methyl-19 nortestosteron Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von rohem 4,
5-Epoxy- 17a-methyl-19-norandrostan-17ss-ol-3-on (durch Epoxydieren von 10 g in 600 ml Methanol gelöstem 17a Methyl-19-nortestosteron in Anwesenheit von 20 ml wässrigem 4n NaOH und 34 ml wässrigem 34% igem Wasserstoffperoxyd 1 Stunde lang bei 0 C hergestellt) anstatt rohem 4,5-Epoxy-androstan-17ss- ol-3-on,
erhält man 4-Oxy-17a-methyl 19-nortesto- steron.
Fp. = 168 bis 170 C.
Amag bei 277 mu (s <I>=</I> 12,850). <I>Beispiel 9</I> 4,11 ss-Dioxy-17a-methyltestosteron Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von rohem 4,5 Epoxy- 17a - methyl - androstan -11 ss,
17ss <I>-</I> diol - 3 - an (durch Epoxydnerung von 10 g in 600 ml Methanol gelöstem llss-Oxy-17a-methyl-testosteron in Anwesenheit von 20 ml wässrigem 4n NaOH und 34 ml wässrigem 34 ö igem Wasserstoffperoxyd 3 Stunden lang bei 0 C hergestellt) anstatt rohem 4,5-Epoxy-androstan- 17ss-ol-3-on, erhält man 4,llss-Dioxy-17a-methyl- testosteron. Fp. = 183 bis 185 C.
Am@X bei 278 mit (s = 12,250).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-3-keto- 4-androstenen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden, in organischem Lösungsmittel ge lösten 4,5-Epoxy 3-keto-androstane bei 50 bis 150 C 0,5-5 Stunden lang in Anwesenheit von wässrigen Lösungen von alkalischen Oxyden und/oder quater- nären Ammoniumoxyden in einem molekularen Ver hältnis Oxyd/Steroid von 0,5-30 isomerisiert und dann isoliert und reinigt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als organische Lösungsmittel, in denen die Ausgangsprodukte, 4,5 Epoxy-3-keto- androstane, gelöst sind, tert. aliphatische Alkohole, wie tert. Butylalkohol und tert. Amylalkohol, ver wendet werden. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass als alkalische Oxyde, in deren An wesenheit die Isomerisierung stattfindet, Natrium oxyd und Kaliumoxyd verwendet werden. 3.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als quaternäre Ammoniumoxyde, in deren Anwesenheit die Isomerisierang stattfindet, Tetraäthylammoniumoxyd und/oder Phenyltrimethylammoniumoxyd und/oder Methyläthylpiperidinoxyd und/oder Benzyltrimethylammoniumoxyd verwendet werden. 4.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 4-Oxytestosteron, 4-Oxy-19-nortestosteron, 4-Oxy-17a-methyl-testosteron, 4,11ss Dioxy-17a-methyl testosteron und 4-Oxy-17a-methyl-19-nortestosteron hergestellt werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT355360 | 1960-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH393314A true CH393314A (de) | 1965-06-15 |
Family
ID=11109567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH225261A CH393314A (de) | 1960-03-01 | 1961-02-24 | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-3-keto-4-androstenen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR6127171D0 (de) |
| CH (1) | CH393314A (de) |
| ES (1) | ES265292A1 (de) |
-
1961
- 1961-02-24 CH CH225261A patent/CH393314A/de unknown
- 1961-02-27 BR BR12717161A patent/BR6127171D0/pt unknown
- 1961-02-28 ES ES0265292A patent/ES265292A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR6127171D0 (pt) | 1973-06-12 |
| ES265292A1 (es) | 1961-08-16 |
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