CH394149A - Procédé de préparation de nouveaux w-phényl-dithiobiurets - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouveaux   o)-phényl-dithiobiurets   
 L'objet de la présente invention est un procédé de préparation de nouveaux   o)-phényl-dithiobiurets ;    ces nouvelles substances se sont montrées actives contre l'infection poliomyélitique expérimentale de la souris.



   Ces nouveaux composés correspondent à la formule suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle R et R' représentent un atome d'hydrogène et/ou un groupement alcoyle substitué ou non, ou forment avec l'atome d'azote qui les sépare, un hétérocycle, par exemple celui de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine. De préférence,
R + R' totalisent 4 atomes de carbone, car on a constaté que le composé dans lequel R et R' sont des radicaux méthyle, montre une légère activité qui s'accroît considérablement avec le diéthylamide.



   Le remplacement des groupes éthyle par des radicaux propyle et isopropyle ne supprime pas l'acti  vitrer,    mais la diminue.



   Par contre, le monobutylamide (R =   H ; R'    nbutyle), possède une grande activité comparable à celle du diéthylamide.



   Les radicaux R et   R' peuvent,    comme mentionné ci-dessus, être des restes aliphatiques simples ou appartenir à un cycle carbo-azoté, tel que celui de la pyrrolidine la pipéridine ou la morpholine
EMI1.2     

 Les nouveaux composés correspondant à la formule générale susmentionnée sont obtenus selon la présente invention par les étapes suivantes 1) Obtention d'une amide de l'acide p-nitrobenzoï
 que par condensation du   chlorure    de p-nitroben
 zoyle, ou d'un ester p-nitrobenzoïque avec une
 amine aliphatique primaire ou secondaire ou une
 amine alicyclique secondaire pour obtenir l'amide
 nitré;

   2) réduction de la fonction nitro en amino, suivant
 les méthodes habituelles et 3) condensation du p-amino-carboxamide avec
 l'acide isopersulfocyanique à chaud, de préférence
 en présence d'un solvant hydrosoluble tel que le
 dioxane, au sein duquel le dithiobiuret cristallise
 généralement par refroidissement, mélangé à du
 soufre, ce dernier pouvant être éliminé par lavage
 du précipité au sulfure de carbone, après quoi le
 dithiobiuret brut est purifié de préférence par dis
 solution dans une solution alcaline diluée, suivie
 de reprécipitation par le gaz carbonique.



   Les nouveaux composés sont des substances blanches, microcristallines, très peu solubles dans l'eau,  d'un caractère acide très faible, peu altérables à l'air à l'état sec, mais aisément oxydables en solution alcaline.



   Les composés obtenus selon les procédés de l'invention sont capables de réduire, dans une proportion considérable, la mortalité des animaux par arrêt du processus infectieux consécutif à l'inoculation intracrânienne.



   Des souris blanches, inoculées avec le virus de
Lansing sous forme d'une émulsion de système nerveux central total d'animaux ayant succombé à l'infection, fournissent une mortalité de 70 à   100  /o    dans un délai de 30 jours, avec une courbe qui présente deux maxima.



   Un premier maximum précoce, entre le 3me et le   8me    jour et un deuxième, du 15me au   25rye    jour, ce dernier étant le plus important.



   Jusqu'au   12me    jour, la mortalité est de 25 à 35   O/o,    du   12me    au   30nue    jour, elle oscille entre 45 et 65    /o.   



   Les composés chimiques ici considérés, n'exercent qu'une action modérée sur la phase première de la mortalité, mais administrés aux animaux, per os, à partir du   12me    jour, à la dose quotidienne de 500 mg par kilo, ils se montrent capables d'arrêter la propagation de l'infection, réduisant la mortalité de cette deuxième phase dans une proportion de 45 à 75   O/o.   



   Les animaux survivants ne présentent jamais de paralysies.



   Cette technique expérimentale de traitement à partir du   12me    jour, a été choisie, afin de se rapprocher des conditions de la clinique humaine.



   La toxicité de ces substances est extrêmement faible et l'homme les supporte à hautes doses, sans autre inconvénient qu'une modification passagère et rapidement réversible de la formule leucocytaire.



   Chez les souris infectées par le virus grippal (souche PR 8), les corps ici considérés, diminuent la mortalité de 45   o/o    pour une infection de sévérité moyenne.



   En ce qui concerne la poliomyélite, à titre d'exemples, on indiquera, qu'au cours de 13 expériences différentes portant sur un total de 170 animaux témoins et de 170 souris traitées avec le diéthylamide du p-carboxy-phényl dithiobiuret, la mortalité chez les témoins fut du 12111e au   30tune    jour de 75    /0    contre 28   o/o    seulement chez les animaux recevant journellement 10 mg per os, soit une réduction de la mortalité de 61,2    'o.   



   Pour le monobutylamide du p-carboxyphényldithiobiuret, sur un total de 70 animaux traités, dans les mêmes conditions que précédemment, au cours de 7 expériences différentes, la mortalité fut de 61   O/o    chez les 70 témoins, contre 18   o/o    chez les animaux traités, soit une réduction de la mortalité de 69,8   O/o.   



   On a, en outre, constaté que la présence de groupes alcooliques dans les radicaux R et   R' diminue    ou annule l'activité.



   Les exemples suivants illustrent l'invention; on peut évidemment faire varier la nature de l'amine, celle des solvants utilisés pour effectuer les condensations ou les températures réactionnelles.



   Exemple 1
 Préparation du   morpholiele   
 du   p-carboxyphényl-diéhiobiurer   
 Dans la solution de 76 g de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 160   cm    de toluène, on introduit sous agitation, 85 g de morpholine diluée dans   160 ccm    de toluène, la température étant maintenue vers   20"C    par refroidissement extérieur. On ajoute de l'eau pour dissoudre le chlorhydrate de morpholine.



  On filtre pour séparer une fraction de l'amide qui sera jointe au produit d'évaporation du toluène après lavage de celui-ci à l'eau. Rendement quantitatif.



  P.F.   107-1080 C    (Siebenmann, Schnitzer, J. A.



  Chem. Soc., 65, 2126 (1943) : P.F.   1011060).   



   L'amide nitré est réduit par catalyse au sein de l'éthanol, à la pression ordinaire, par l'oxyde de platine d'Adams. Après évaporation de l'alcool on reprend par l'éther de pétrole. P.F. 1340 C.



   Dans 40 ccm de dioxane, on introduit   22, 7 g    d'amino-amide précédemment obtenu, avec 15 g d'acide isopersulfocyanique, et porte le mélange 3 heures au bain-marie immergé. On essore le précipité obtenu par refroidissement et lave au sulfure de carbone, puis au méthanol froid.



   Les dernières traces de soufre sont éliminées en dissolvant le précipité humide dans la soude N/2, on décolore éventuellement au noir animal et précipite au   CQ.    On essore, lave à l'eau, puis au méthanol, on dessèche à l'abri de l'air le morpholide du p-carboxyphenyl-dithiobiuret.
EMI2.1     




   Le corps se décompose par chauffage progressif et fond sans netteté vers   1850 C.    P.F. instantané:   200-205o C    en se décomposant.



   Exemple 2
   Prépararion    du   N-butylamide   
 du   p-carboxyph ényldithiobjuret   
 Le monobutylamide du p-carboxyphényldithiobiuret est préparé dans les conditions identiques à celles de l'exemple 1, par remplacement de la morpholine par la monobutylamine, en quantité équimoléculaire.



   Le monobutylbenzamide para-nitré est peu soluble dans le toluène et se sépare presque complètement.



     I1    fond à 103-1040C [Wenker. J. Am. Chem.



  Soc., 60, 1081 (1938)]. L'amide para-aminé, P.F. 98    990    C (Wenker, ibidem), est très soluble dans l'alcool et cristallise dans l'éther isopropylique.



   21,5 g de l'amino-amide précédent,
 15 g d'acide isopersulfocyanique,
 40 ccm de dioxane, sont portés 3 heures au bain-marie immergé.



   Ici le dithiobiuret substitué ne se sépare pas par refroidissement, la majeure partie du soufre est éliminée par filtration, on ajoute progressivement de l'eau, pour séparer le produit de la réaction, on l'essore, lave à l'eau et avec très peu de méthanol.



   On le dissout dans 250 ccm d'eau, 15 ccm de soude 10 N, filtre avec du charbon décolorant et précipite au CO2. P.F. instantané 185-1900 C (en se décomposant).



   Il répond à la formule:
EMI3.1     

 Exemple 3
 Préparation de   l'hydroxyéthylamide   
 du p-carboxyphényldithiobiuret
 48 g de chlorure de p-nitrobenzoyle sont condensés avec 40 g d'aminoéthanol au sein du chloroforme dans lequel l'amide nitré est peu soluble. Il fond à 1310C (Hill, Powell, J. Am. Chem. Soc., 67, 1462 (1945) ; Brintzinger, Koddebusch, B. 82 (1949), p.



  202).



   L'amino-amide obtenu par réduction catalytique et recristallisable dans l'éther isopropylique, fond à   119-1200    C.



   15 g d'acide isopersulfocyanique
 20 g d'amino-amide
 40 ccm de dioxane sont portés 3 heures au   bain-marie;    on précipite à l'eau, essore, lave à l'eau, redissout dans la soude diluée, sépare le soufre par filtration, reprécipite par le   CO2,    le dithiobiuret
EMI3.2     
 fond à 1850 C par chauffage lent. P.F. instantané: 2000 C (décomposition).



   Exemple 4
 Préparation du pipéridide
 du p-carboxyphényldithiobiuret
 Le pipéridide du p-carboxyphényldithiobiuret (G. 847) se prépare d'une manière identique à l'exemple 1. L'amide nitré fond à   120     C (Franchimont, Van Rijn,   Friedmann,    Rec. Trav. Chim.



  Pays-Bas, 26, 232 ; Wenker, J. Am. Chem. Soc., 60, 1081).



   L'amino-amide est obtenu par réduction catalytique dans l'alcool.   I1    fond à 1620 C.



   Le dithiobiuret substitué fond à 205-2100 (déc.).
EMI3.3     




   Exemple 5
 Préparation du pyrrolidide
 du p-carboxyphényldithiobiuret
 En remplaçant la pipéridine par la pyrrolidine dans l'opération précédente, on obtient le corps de formule:
EMI3.4     
 fondant à 200-2050 C avec décomposition.



   Poudre blanche presque insoluble dans l'eau, soluble dans les alcalis dilués, soluble dans l'alcool.



   Les corps intermédiaires sont:
 l'amide nitré : P.F. 95-960
 L'amide aminé: P.F. 1820.



   Exemple 6
 Préparation du diéthylamide
 du p-carboxyphényldithiobiuret
EMI3.5     

 La condensation du chlorure de p-nitrobenzoyle avec la diéthylamine, dans les conditions ci-dessus  décrites, conduit à l'amide nitré. P.F.   65o    C (J. Am.



  Chem. Soc., 60 (1933), p. 1081).



   La réduction du groupement nitro peut être faite avantageusement par la poudre de fer au sein du butanol aqueux à l'ébullition. La para-aminodiéthylbenzamide fond à 1250 C (Wenker, ibidem).



   Le dithiobiuret préparé comme précédemment au sein du dioxane, cristallise par refroidissement. Purifié comme il a été dit, il se présente sous forme d'une poudre microcristalline blanche, pratiquement insoluble dans l'eau, peu soluble dans le méthanol et l'éthanol (1,2 g pour 1000).



   P.F. instantané:   220-225o    C (décomposition).
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule: EMI4.1 dans laquelle R et R' représentent un atome d'hydrogène et/ou un groupement alcoyle substitué ou non, ou forment avec 1'atome d'azote qui les sépare, un hétérocycle, caractérisé en ce qu'on prépare un amide de l'acide p-nitrobenzoïque par condensation du chlorure de p-nitrobenzoyle ou d'un ester p-nitrobenzoïque avec une amine aliphatique primaire ou secondaire ou hétérocyclique, réduit le groupe nitro en groupe amine et fait réagir l'amine carboxamide avec l'acide isopersulfocyanique à chaud, élimine le soufre et purifie l'o)-phényldithiobiuret substitué.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la condensation avec l'amine est effectuée en présence d'un solvant inerte.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise pour la réaction avec l'acide isopersulfocyanique un solvant hydrosoluble, tel que le dioxane ou le tétrahydrofuran.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la purification du produit final est effectuée par recristallisation ou dissolution dans les alcalis dilués suivie d'une reprécipitation par le gaz carbonique.

   4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'amine utilisée est la morpholine, la monobutylamine, l'aminoéthanol, la pipéridine ou la pyrrolidine.