CH396905A

CH396905A - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten

Info

Publication number: CH396905A
Application number: CH1254760A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; J Dr Lindenmann Adolf
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-11-09
Filing date: 1960-11-09
Publication date: 1965-08-15

Description


  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     Hydrazin-Derivaten       Gegenstand der     vorliegenden        Erfindung    ist ein  Verfahren zur Herstellung von     Hydrazinen    der For  mel I,  
EMI0001.0006     
    worin R einen 5- bis,     8gliedrigen,        am        Stickstoffatom     gebundenen,     unsubstitwierten,    mono-     oder        bicycli-          seh.en        N=heterocyclischen    Rest,

   der     ausserdem    als  zweites     Heteroatom    Sauerstoff,     Schwefel    oder     Stick-          stoff    enthalten kann, bedeutet,     das        dadurch        gekenn-          zeichnet    ist,     dass    man     ein        3-Sulfamyl-4!halogen        ben-          zoylehlorid    mit     einem    Amin .der Formel     II            NHZ    - R     il       umsetzt.

    Das     erfindungsgemässe        Verfahren    kann beispiels  weise wie folgt     ausgeführt    werden: Die     Suspension     eines Amins oder dessen.     Salzes    der     Formel    11     in     Chloroform wird mit     Triäthylamin    versetzt.     Hierauf          wird    zu der Lösung ein     3-Sulfamyl-4-halogen-ben-          zoylehlorid        zugegeben    und während 24-70 Stunden  bei     Zimmertemperatur    .gerührt.

   Hierauf     wird    zur  Trockne abgedampft, der Rückstand in     Essigsäure-          äthylester        aufgenommen    und mit Wasser gewaschen.  Nach Trocknen über     Magnesiurnsulfat    wird der     Es-          sigsäureäthylester    unter vermindertem Druck abge  dampft und das gebildete neue     Hydrazin-Derivat     nach bekannten Methoden gereinigt.  



  Die neuen     HydrazinDerivate    sind bei Raumtem  peratur feste,     kristallisierte    Verbindungen. Sie zeich  nen sich durch     interessante,        .therapeutisch    verwert  bare     pharmakodynamisahe        Eigenschaften    aus.

   Sie    sollen in     die        Therapie    als     Diuretioa,        Natriumuretica          und        Chloruretica        eingeführt        werden,    wobei     für        ihre     therapeutische Verwendung     besonders        wichtig    ist,       dass        ihre    Wirkung     auch        nach        peroraler    Verabrei  chung     eintritt.     



  In     dem        nachfelgenden        Beispielen    erfolgen alle  Temperaturangaben in Celsiusgraden.  



  Beispiel<I>1 :</I>     N-[Morpholinyl-(4')f-3-sulfamyl-4-chlor-          benzoesäureamid     Eine Suspension von 4,1 g     N-Amino-monpholin-          hydrochlorid        .in,    150     ccm        Chloroform        wird    mit 6,1 g       Triäthylamin        versetzt.    Darauf werden zu der farb  losen     Chloroformlösung    bei.     20-25o        innert    30 Mi  nuten 7,5 g     3-Sulfamyl-4-ohlor-@benzoylcWorid    unter  Rühren     portionenweise    zugegeben.

       Nach        weiterem     Rühren bei     Zimmertemperatur        während:    24 Stunden  wird das     Reaktionsgemisch    zur Trockne     abgedampft,     der Rückstand     mit    300 ccm     Essigs@äureäthylester    und  300 ccm Wasser versetzt und gut     durchgeschüttelt.     Man     filtriert    ab     und        kristallisiert        den    Filterrückstand,  das     N-[Morpholinyl-.(4')]-3-sulfamyl-4-ichlor-benzoe-          säuneamid;    aus Aceton:

   um.     Smp.    :<B>267-2680.</B>  



  Beispiel 2:     N-[Piperidyl-(1')[-3-sulfamyl-4-chlor-          benzoesäureamid     Eine     Suspension    von 4,1 g     N-Amino        piperidin-          hydrochlorid    in 300     ccm    Chloroform     wird    mit 6,1 g       Triäthylamin    versetzt.

   Darauf werden     zu    der     Chloro-          formlösung    bei     20-25o        innert    30     Minuten    7,5 g     3-          Sulfamyl-4-chlor-henzoyldhlorid    unter Rühren     por-          tionenweise    zugegeben.

   Nach     weitemem    Rühren bei       Zimmertemperatur    während 60 Stunden wird das       Reaktionsgemisch    im     Vakuum        zur    Trockne abge  dampft,

   der     -Rückstand    in 300     ccm        Fssigsäureäthyl-          ester        aufgenommen        und        mit        total    250     ccm    Wasser       gewaschen.    Nach     Trocknen    über     Magnesiumsulfat         wird der     Essigsäurcäthylester    im     Vakuum        abdestil-          liert    und der     Rückstand.,    das     N-[Piporidyl-(1')

  ]-3-sul-          famyl-4-chlor-benzoesäure.anu,d,    -aus Methanol     kri-          stallisiert    und;     anschliessend    aus     Methanol/Petrol-          äther        umkristallisiert.     



       Smp.    : 230-2320 (Zerr.).  



  Beispiel<I>3 :</I>     N-[Piperidyl-(1'))-3-sulfamyl-4-fluor-          benzoesäureamid     Eine     Suspension    von 2,8 g     N-Amino        piperidin-          hydrochlorid    in 200     ccm        Chloroform    wird mit 4,1 g       Triäthylamin    versetzt.

       Darauf    werden     zu    der     Chloro-          forrnlösung    bei 20-250 innert 30     Minuten    4,8 g     3-          Sulfamyl-4,fluor-benzoylchlorid    unter Rühren     por-          tionenweise        zugegeben.        Nach        weiterem    Rühren bei       Zimmertemperatur    während 48     Stunden    wird die  Reaktionslösung     ,im        Vakuum    zur Trockne abge  dampft,

   der     Rückstand    .in 300     ccm        Essigsäureäthyl-          ester        aufgenommen    und     mit    total 300     ccm        Wasser          gewaschen.    Nach Trocknen über     Magnesiumsulfat     wird der     Essigsäureäthylester        im        Vakuum        abdestil-          liert    und der kristalline     Rückstand,    das     N-[Piperidyl-          (1')

  ]-3-sulfamyl-4,fluor-benzoesäureamid"    aus     Atha-          nol        umkristallisiert.    Das     Sulfonamid-Derivat    schmilzt  bei     220o.     



  Das als     Ausgangsmaterial        verwendete        3-Sulfamyl-          4-fluor-benzoylohlorid    wird wie folgt hergestellt    <I>a)</I>     3-Chlorsulfonyl-4-fluor-benzoesäure       Eine Lösung von 14,0g     4-Fluorbenzoesäure    in  52,

  0g     Chlorsulfonsäure    wird     während    10     Stunden     auf     130o        erhitzt.    Darauf     wird        die    Lösung auf     Zim-          mertemperatur        abgekühlt    und auf     Eis    gegossen, wo  bei sich     die        3-Chlorsulfonyl-4-fl#uor-benzoesäure    aus  scheidet.

   Man     filtriert    ab,     nimmt    den     Filterrückstand     in Äther auf, trennt von etwas     Wasser    ab und trock  net die Ätherlösung über     Magnesiumsulfat.    Die       Ätherlösung    wird sodann konzentriert     und    mit     Pe-          troläthe:

  r        versetzt,        wobei        sich    die     3-Chlorsulfonyl-4-          fluor-benzoesäure        kristallin        ausscheidet.    Nach     Um-          kristallisieren,    aus     Benzol/Petroläther        schmilzt    die  Säure bei     1384390.       <I>b)</I>     3-Sulfamyl-4-fluor-benzoesäure       14,

  1 g     3-Chlorsulfonyl-4@fluor-@benzoesäure    wer  den unter Rühren und starker     Kühlung        langsam    mit  150     ccm    einer absoluten, gesättigten     äthanolischen          Ammoniaklösung    versetzt, wobei     vollständige    Lö  sung eintritt.     Anschliessend    wird die     Reaktionslösung     noch 2 Stunden bei     Zimmertemperatur        gerührt.    Man  engt     die    Lösung ein,     versetzt    den     entstandenen    Brei  mit ca.

   150     ccm    Äther und     filtriert    ab. Der     Filter-          rückstand,    die     3-Sulfamyl-4@fluor-henzoesäure,    wird  nach Trocknen im Vakuum     direkt    weiter verwendet.

    <I>c)</I>     3-Sulfamyl-4-fluor-benzoylchlorld     Eine     Mischung        von    15,5 g     3-Sulfamyl-4        fluor-          benzoesäure        (Rohprodukt)    und 31,0g     Thionylchlo-          rid    wird eine     Stunde    auf     100,)        erhitzt.    Darauf     wird     das     Reaktionsgemisch    im     Vakuum    zur     Trockne    ein-    gedampft,

   der Rückstand zweimal mit je 150     ccm     Benzol ausgekocht     und    von Ungelöstem     abfiltriert.     Das     Benzol    wird sodann im Vakuum     ahdertilhert    und  der     Rückstand,    das     3-Sulfamyl-4        fluor-benzoyl-          chlorid,    aus Benzol umkristallisiert.     Smp.    : 115-116.

           Beispiel   <I>4:</I>     N-[Azacyclooctyl-(1')]-3-sulfamyl-4-          chlorbenzoesäureamid     Eine Lösung von 3,8g     1-Amino-azacyclooctan     und 3,0 g     Triäthylamin        in    150 ccm Chloroform wird       untar    Rühren bei 20-250 innert 20 Minuten     portio-          nenweise    mit 7,6 g     3-Sulfamyl-4-ehlor-bznzoylclilorid     versetzt und das Reaktionsgemisch     anschliessend    72  Stunden bei Zimmertemperatur     weitergerührt.    Dar  auf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft,

   der       Rückstand    mit 200     ccm        Essigsäureäthylester    und  100 ccm Wasser     versetzt    und gut durchgeschüttelt.  Die organische Phase wird     abgetrennt,    über     Magne-          siumsulfat    getrocknet und der     Essigsäureäthylester     im Vakuum     abdestilliert.    Der     Riickstan,d    wird an  schliessend an     Aluminiumoxyd        chromatographiert,     wobei das     N-[Azacyclooctyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-          benzoesäure:

  amid    mit einem     Lösungsmittelgemisch          Chloroform/Methanol    9 : 1     elniert    wird. Das.     Sulfo-          namid-Derivat        schmilzt    nach     Umkris:tallisieren    aus       Äthanol/Äther.bei    143-144.  



  Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan  gende     1-Amino-azacyclooctan    wird wie folgt herge  stellt    <I>a)</I>     1-Nitroso-azacyclooctan       Eine Lösung von 15,0g     Azacyclooctan    in 15 ccm  Wasser wird     langsam    bei     10-15,)    unter Rühren und       Kühlen    mit     l0ccm        50o/oiger    Schwefelsäure versetzt.  



  Die klare farblose Lösung des Salzes wird     an-          schliessend        innert    1 Stunde     unter    weiterem Rühren  mit einer eisgekühlten Lösung von 39,0g Natrium  nitrit in     60ccm        Wasser    bei     0--1-3"        ntrosiert.    Nach  kurzem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit to  tal 200 ccm     Äther        uusgeschüttelt    und die vereinigten       Ätherextrakte        zweimal        mit        je        30        

  ccm        25        %        iger        Na-          tronlauge    gewaschen. Darauf wird die Ätherlösung  über     Magnesiumsulfat    getrocknet, der Äther im Va  kuum     abdestilliert    und     ,dar    Rückstand im Vakuum  destilliert, wobei das     1-Nitroso-azacyclooctan    bei  1300 bei 16 mm     Hg        überdestilliert.       <I>b)</I>     1-Anaino-azacyclooctan     Zu einer Mischung von 14,2g     1-Nitroso-aza-          cyclooctan,

      115RTI ID="0002.0222" WI="6" HE="4" LX="1398" LY="2258">  ccm    Wasser und 53,0g     Zinkstaub     werden unter Rühren bei     0--I-3(1        innert    45 Minuten  53,0g     50o/oige    Essigsäure zuggetropft.

       Anschliessend     wird das     Reaktionsgemisch    noch 4 Stunden bei Zim  mertemperatur     weitergeführt    und zur Beendigung der  Reaktion nach 15 Minuten auf     100o        erhitzt.    Man  filtriert heiss, sättigt nach Abkühlen das Filtrat mit       fester        Kalilauge    und extrahiert mit total 250     ccm     Äther.

   Nach     Trocknem    über     Magnesiumsulfat    wird  der Äther im Vakuum     abgedampft    und der Rück  stand im Vakuum     destilliert,    wobei das 1-Amino-           azacyclooctan        zwischen    98-102 bei 50 mm     Hg    als  farblose     Flüssigkeit    überdestilliert.  



  Beispiel<I>5:</I>     N-1Pyrrolidinyl-(1')1-3-sulfamyl-4-chlor-          benzoesäureamid     Eine Lösung von 3,4 g     1-Amino@pyrrolidin    und  4,0 g     Triäthylamin    in 200     ccm    Chloroform wird un  ter Rühren bei 20-25     innert    30 Minuten mit 10,2 g       3-S.ulfamyl-4-chlor-benzoyldhlorid    versetzt und das  Reaktionsgemisch     .anschliessend    48 Stunden bei Zim  mertemperatur     weitargeführt.    Darauf wird im Va  kuum zur Trockne abgedampft, der     Rückstand        mit     200     ccm        Essi,

  gsä:ureäthylester    und 100 ccm Wasser  versetzt und unter     leichtem        Erwärmen    gut durchge  schüttelt. Die organische     Phase    wird abgetrennt, über       Magnesiumsulfat        getrocknet    und der     Essigsäure-          äthylester    im Vakuum     abdestilliert.    Der gelbe, schau  mige Rückstand, das     N-[Pyrrolidinyl-(1')]-3-sulfa-          myl-4-chlor-benzaesäureamid,

      kann durch Anreiben  mit Methanol kristallisiert werden .und     schmilzt    nach       Umkristallis@eren    aus     Methanol/Äther    bei     185-1860.       Trocknen im Vakuum, en Rückstand, .das     N-[Thia-          morpholinyl-(4')]    - 3 -     sulfamyl-        4-chlor        -benzoesäu,re-          amid    aus     Dimethylformamid/Wasser    um.  



        & n:p.    :     239-241,1.          4-Anzino-thiamorpholin     Das     als        Ausgangsmaterial    zur Verwendung ge  langende     4-Amino,thiamorpholin        wird        aus        Thiamor-          pholin,    analog     Beispiel   <B>1,</B> durch     Nitrosierung    und       anschliessende        Reduktion    mit Zink und Essigsäure  hergestellt.     Sdip.    105-1060 bei 25 mm     Hg.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung .von Hydrazinen der Formel 1, EMI0003.0057 Beispiel<I>6:</I> N-jThiamorpholinyl-(4')1-3-sulfamyl-4- chlor--benzoesäureamid Eine Lösung von 3,5 g4-Amino-thiamorpholin und 3,0 g Triäthylamin in 150 ccm Chloroform wird un ter Rühren bei 20-250 innert 20 Minuten portionen- weise mit 7,6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und das.

Reaktionsgemisch anschliessend 75 Stunden bei Zimmertemperatur weitergeführt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 100 ccm Ess.igsäureäthylester und 100 ccm Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Man filtriert ab und kristallisiert, nach kurzem worin R einen 5 -bis 8gliedrigen, am Stickstoffatom gebundenen, unsubstituienten,

mono- oder bicych- schon N-heterocyclis,Chen Rest, .der ausserdem als zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stick- stoff enthalten;

kann, bedeutet, dadurch gekennzeich- net, dass. man ein 3,Sulfamyl-4-h alogen@b-enzoyl- Ghlorid mit einem Amin,der Formel ZI NH2-R (11) umsetzt.