CH398600A

CH398600A - Procédé de préparation de composés chimiques thérapeutiquement actifs

Info

Publication number: CH398600A
Application number: CH1126962A
Authority: CH
Inventors: Testa Emilio; Cignarella Giorgio; Pifferi Giorgio
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1961-09-26
Filing date: 1962-09-25
Publication date: 1966-03-15
Also published as: FR1575504A; FI42959B; NO119271B; SE308112B; FR2651M; ES280753A1

Description


  
 



  Procédé de préparation de composés chimiques thérapeutiquement actifs
 La présente invention a pour objet un procédé de   préparation    de pénicillines synthétiques et de leurs sels   non toxiques.    Ces pénicillines dérivent de l'acide   6-amino-pénicillaiique    de formule:
EMI1.1     
 et elles répondent à la   formule:   
EMI1.2     
 dans laquelle X représente de   l'oxygène,    un groupe   (CH2) n,    n étant un nombre entier de O à 3.



   Leurs sels comprennent les sels de métaux non toxiques, tels que les sels de sodium, de potassium, d'aluminium, d'ammonium et d'ammonium substitué obtenus par réaction avec les amines employées couramment dans le domaine des   pénicillines,    comme la procaine, la dibenzylamine et la   N, N'-dibenzyl-    éthylène-diamine.



   Le procédé de préparation des composés de formule I comprend la condensation de   i' antino- acide    choisi avec l'acide 6-amino-pénicillanique. Les méthodes de synthèse usuelles pour la formation chaînon carbamido-NHCO- et largement employées, par exemple dans la chimie des peptides, nécessitent une protection des groupes   arn.   



   L'opération   finale    de scission du groupe protecteur implique des traitements, comme l'hydrogénation catalytique ou l'hydrolyse, qui, dans le domaine des   pénicillines,    ne peuvent pas être   effectués    sans affecter le noyau thiazole.



   Par exemple, la scission du groupe protecteur   carbobenzyloxy    se fait   par    une hydrogénation catalytique qui, même   effectuée    dans des conditions ménagées, provoque une décomposition partielle du noyau thiazole, et par conséquent un faible rendement en produit final.



   Le procédé selon l'invention remédie à ces difficultés.   fl    consiste à faire réagir un sel de métal alcalin de l'acide 6-amino-pénicillanique avec un anhydride interne de formule   générale:   
EMI1.3     
 dans laquelle X a la signification précédemment indiquée, dans un mélange   d'eau    et d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, tel que l'acétone.



   L'anhydride   interne    de formule   II    est obtenu en traitant l'acide aminé voulu par le phosgène, la réaction pouvant être représentée par le schéma suivant:
EMI1.4     

 Le procédé selon l'invention est donc un procédé en deux temps pour la préparation de substances d'une grande utilité thérapeutique, dont une partie a déjà été divulguée dans des publications scientifiques   antérieures.    II est évident que le pro  cédé s'applique à tous les cas où le groupe amino de l'acide   6-amino-péniciJlanique    doit être acylé   par    un groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique comportant également un groupe amino libre.



   Dans une mise en   oeuvre préférée    du procédé, on suspend   l'amino-acide    choisi dans un solvant organique inerte .anhydre, par exemple dioxane, tétrahydrofuranne ou toluène, et on fait barboter du phosgène dans la solution jusqu'à dissolution totale.



  On isole l'anhydride interne par évaporation du solvant. Ensuite, on met en contact une solution de cet anhydride dans un solvant inerte   rmscible    à l'eau avec une solution aqueuse d'une quantité approximativement équivalente d'un sel de métal alcalin de l'acide 6-amino-pénicillanique, à une température ne dépassant pas environ 200 C, puis on évapore le solvant et on sépare la pénicilline ainsi formée du résidu par les   méthodes      conventionnelles.    Par exemple, on acidule le mélange réactionnel par un acide minéral et on sépare s'il y a lieu quelques   sous-produits    insolubles par filtration, on évapore à sec sous vide, puis on sépare les. substances inorganiques par filtration après avoir dissous le résidu dans un solvant dans lequel la pénicilline est soluble.



   Bien entendu, lorsque ces opérations de purification conduisent à une solution de la pénicilline dans un solvant,   l'élimination    du solvant par distillation laisse la pénicilline comme résidu. Dans d'autres cas, il est préférable d'isoler la pénicilline sous forme de sel de métal alcalin. Lorsque la réaction d'acylation est terminée, on sépare par filtration la partie insoluble du produit soluble dans l'eau, qui est le sel de   métal    alcalin de la   penicihe,    et on isole le produit de la solution par évaporation ou par séchage sous congélation.



   Bien que le procédé selon l'invention s'applique aussi bien aux   pénicilîmes    connues qu'à des pénicillines non encore décrites, les nouvelles pénicillines obtenues par ce   procédé    out une   grande    valeur.



  Parmi celles-ci, on peut citer la bêta-amino-alpha-   phényl - éthylpénicilline    et la   gamma - amino - alpha-      propylpénicilline.    Ces substances possèdent un atome de carbone asymétrique et les antipodes optiques peuveut être préparées de la manière habituelle. Par exemple, on prépare les formes optiquement actives de la bêta-amino-alpha-phényl-éthylpénicilline en partant des acides alpha-phényl-bêta-carbobenzoxy- amino-propioniques   optiquement      actifs,    eux-mêmes préparés à partir du racémate par l'intermédiaire de son sel avec des bases optiquement actives, par exemple la quinine, la   strychnine,    la   cinchonine    et la morphine.



   Le tableau suivant donne la concentration inhibitriée minimum in vitro en gamma/ml de quelquesunes des nouvelles pénicillines contre certains microorganismes   pathogènes.   



      DL-bêta-amino-alpha- D-(-)-bêta-amino-alpha- DL-gamma-amino-alpha
 phényl-éthylpénicillie phényl-éthyylpénicilline phényl-propylpénicilline   
M. pyogenes aureus ATCC 6538 0,01 0,05   0,05   
M. pyogenes aureus ATCC 6538 1 0,5 0,5
S.   faecaiis    ATCC 10541 20 5 10
S. hemolyticus C 203 0,5 0,05 0,5
Diplococcus pneumoniae XXVII L 1 0,5 0,5
Pasteurella multocida ATCC 7707 1 0,5 0,5
E.

   coli McLeod ATCC 10536 5 2 2
Proteus   vulgaris    X 19 H ATCC 881 100 100 100
Proteus vulgaris X 19 0 ATCC 9484 100 100 100
Proteus   rettgeri    ATCC 9919 5 2 2
Proteus mirabilis H ATCC 8259 1 0,5 0,5
Proteus mirabilis O ATCC 7975 1 0,5 0,5
Salmonella typhi Rome 2 0,5 0,5   Salmonella    paratyphi ATCC 9150 2 1 1
Salmondella schottmuellari ATCC 9149 2 1 1
Salmonella typhimurium ATCC 6994 2 2 1
Shigella   sonnez    ATCC 9290 10 5 5   Shigella      flexneri      serotype    3 ATCC 11836 5 2 1
 Les nouvelles pénicillines offrent une forte résistance contre les acides et la pénicillinase.

   Le comportement de quelques-unes des nouvelles pénicil  lines    dans l'acide chlorhydrique (pH = 1) est montré dans le tableau suivant en comparaison avec celui de la phénoxyéthylpénicilline, qui est connue comme l'une des pénicillines les moins sensibles aux milieux acides. Les pourcentages de   pénicilline    non   dégra-    dée sont donnés pour différents temps.



   D-(-)-bêta-amino- DL-gamma-amino   Temps alpha-phényl- alpha-phényl- Phénoxyméthylen minutes éthylpénicillinc éthylpénicilline pénicilline   
 0 100 100 90
 30 93,5 94 75,4
 60 88 90 60  
 Exemple 1    DL-b êta-amino-alpha-phényl-éthylpéniciEline   
 (a) DL-5-phényl-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione.



   Dans une suspension de 5 g d'acide DL-bêta- amino-alpha-phényl-propionique dans   100 mi    de    dioxane anhydre, on raz fait barboter un courant de    phosgène pendant   2h    à 40-450 C. Ensuite, on agite le mélange pendant 2h pour compléter la dissolution du   produit    On chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans du benzène et on filtre. Après cristallisation dans de l'acétone, on obtient 5,4 g de
DL-5-phényl-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione, p.f.



  120-40 C (déc.).



   (b) DL-bêta-amino-alpha-phényl-éthylpénicilline.



   On ajoute 4,8 g du sel de sodium de l'acide 6amino-pénicillanique, dissous à 00 C dans 12 mi   dteau,    à une solution, préalablement   refroidie    à 10150 C, de 3,7 g de DL-5-phényl-dihydro-1,3-oxazine-   2,6-dione    dans 25 mi d'acétone. Après avoir agité pendant ¸ h, on laisse revenir à la température ordinaire. On observe un dégagement de CO,. Après   30 min,    on ajuste le pH du mélange à 4,6, on filtre, on évapore le filtrat à sec sous vide et on obtient un produit brut. On reprend   oe    dernier dans de l'alcool méthylique, on filtre, on évapore à sec la solution limpide et on   obtient    la   DL=bêta-amino-alpha-phé-    nyl-éthylpénicilline, p. f. 220-225  C.



   Exemple 2
 (+)-bêta-amino-alpha-phényl-éthylpénicilline
 (a) Acide (+)-bêta-amino-alpha-phényl-propio
 nique.



   A une suspension de 16 g d'acide DL-bêta- amino-alpha-phényl-propionique dans   150 mi    d'alcool éthylique, on ajoute une solution chaude de   24,5    g d'acide D-camphresulfonique dans 60 ml   d'ai-    cool éthylique.



   En refroidissant, on obtient 23 g du D-camphresulfonate de l'acide (+)-bêta-amino-alpha-phényl- propionique ;   [&alpha;]D20     = + 63  (0,5% dans l'eau); p. f.   190-20 C.    On dissout ce sel dans de   l'eau    et on ajoute du NaOH jusqu'à pH 5. Par   refroidisse-    ment, on obtient un précipité que l'on filtre, lave et sèche, obtenant ainsi 7,7   g d'acide    (+)-bêta-amino-    alpha-phényl-propionique ; [&alpha;]D20  = 85  (0,5%    dans   l'eau),    p. f. 223-60 C (déc.).



   (b) (+)-5-phenyl-dihydro-1,3-oxaine-2,6-dione.



   On la prépare comme décrit dans l'exemple 1 pour le produit racémique.



   (c) (+)-bêta-amino-alpha-phényl-éthylpénicilline.



   On la prépare par la méthode décrite dans l'exemple 1.   



   Propriétés physico-chimiques : [&alpha;]D20  = 203       (0,5       /0    dans l'eau), p. f.   207-210     C (déc.).



   Exemple 3
 (-)-bêta-amino-alpha-phényl-éthylpénicilline
 On la   prépare    à partir de l'acide (-)-bêta-aminoalpha-phényl-propionique isolé des eaux mères obtenues après la   séparation    du D-camphresulfonate de l'acide (+)-bêta-amino-alpha-phényl-propionique (voir exemple 2), en utilisant la méthode décrite pour les pénicillines   précédentes;    p. f. 225-230 C   (déc.)      [&alpha;]D20  8n8 = 2030 (0,5 % dans l'eau).   



   Exemple 4
 DL-alpha-amino-benzylpénicilline
 DL-2,5-dioxo-4-phényloxyazolidine.



   Dans une suspension de 20 g de DL-phénylgly- cine dans 400 mi de dioxane anhydre, on fait barboter un courant de phosgène pendant 30 min à 4045 C. Ensuite, on agite le mélange pendant 3-4 h pour compléter la dissolution du produit. On filtre, on évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu dans du benzène et on évapore. On vers le résidu huileux dans de l'eau glacée en   agitant    Un produit solide se sépare, que l'on extrait à l'éther. On lave la couche organique à l'eau glacée, on la sèche sur du sulfate de sodium, on évapore de solvant et on obtient un solide pâteux qui, après trituration dans un mélange benzème-éther de pétrole, fournit 17,2 g (73,5 %) de DL-2,5-dioxo-4-phényl-oxazolidine, p.f. 110-113 C.



     Analyse:      calculé    pour:
 C9H7NO3 : C =61,02; H =   3,95;    N = 7,80
   Trouvé    : C =   61,44;    H =   4,20;    N = 7,64
 DL-alpha-amino-benzylpénicilline.



   On   ajoute    4 g du sel de sodium de l'acide 6amino-pénicillanique, dissous à 00 C dans 10 ml d'eau, à une solution, préalablement refroidie à - 150 C, de 2,5-dioxo-4-phényl-oxazolidine dans   20 mi    d'acétone. Après   avoir    agité pendant   30 min,    on laisse revenir à la température ordinaire. On observe un dégagement de CO2. Après 30 min, on   filtre    le mélange et on triture le solide pâteux dans de l'acétone. On obtient ainsi 1,5 g d'un solide blanc que l'on suspend dans 15   ml    d'eau.

   On filtre la suspension, on réunit les filtrats et on les sèche sous congélation, obtenant ainsi un solide jaunâtre fondant à   225-2300    C, qui est le sel de   sodium    de la
DL-alpha-amino-benzylpénicilline.



   Exemple 5    D-(-)-alpha-amino-benzylpénicilline   
 Préparée   par    la méthode décrite dans   l'exem-    pie 4.



   La   D - (-) -2,5-      dioxo-4-phényl - oxazolidine    intermédiaire fond à 127-129 C;   [&alpha;]D=-110     (C=1% dans le dioxane). Une analyse élémentaire donne des résultats qui concordent bien avec la formule brute C9H7NO3.  



   Exemples 6 à 8
 On a préparé les   pénicillines    suivantes par la méthode décrite dans les exemples   précédents:    ¯ Alpha-aminoxy-benzylpénicilline, p. f.   78-85oC.   



  ¯ Alpha-phényl-gamma-amino-propylpénicilline,
 p. f. 193-1950 C.



  - Alpha-phényl-delta-amino-butylpénicilline, p. f.



   180-185 C.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'une pénicilline de formule: EMI4.1 dans laquelle X représente de l'oxygène ou (CH2)n, n étant un nombre entier de 0 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide aminé de formule: EMI4.2 avec du phosgène dans un solvant organique inerte, et en ae que l'on met en contact l'anhydride obtenu, de formule: EMI4.3 avec une quantité environ équivalente d'un sel de métal alcalin de l'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau, à une température ne dépassant pas 200 C.