CH398620A

CH398620A - Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Dibenzo (b,e) (1,4)diazepin-Reihe

Info

Publication number: CH398620A
Application number: CH927660A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Schmutz; Fritz Dr Hunziker
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1960-08-16
Filing date: 1960-08-16
Publication date: 1966-03-15
Also published as: AT246156B

Description


      Verfahren    zur Herstellung von     Amidinen    der     Dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin-Reihe            Gegenstand    der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     Amidinen    der     Dibenzo[b,e][1,4]-          diazepin-Reihe    der Formel:

    
EMI0001.0009     
    worin     R,    Wasserstoff oder eine     Alkylgruppe    mit  höchstens 5     C-Atomen    bedeutet, 14 und     R3    gleich  oder verschieden     sind    und Wasserstoff oder gege  benenfalls durch     Heteroatome    unterbrochene     Alkyl-          reste    oder     zusammen    mit dem     Stickstoff    einen     hetero-          cyclischen    Rest bedeuten, und     worin        R4        und:

          R5    gleich  oder     verschieden        sind    und     Wasserstoff,    Halogenatome,       Hydroxylgruppen    oder 1 bis 3     C-Atome        enthaltende          Alkyl-,        Alkoxy-    oder     Alkylmercaptogruppen    bedeu  ten, oder von     Säuxeadditionssalzen    dieser Basen.  



  Die Verbindungen der Formel I werden erfin  dungsgemäss erhalten, wenn man ein     Diazepinderivat     der     Formel:     
EMI0001.0038     
    worin     R1,        R4    und     R5    die oben genannte     Bedeutung     besitzen und X Halogen oder eine     höchstens    3     C-          Atome    aufweisende     Alkoxy-    oder     Alkylthiogruppe     darstellt, mit     Ammoniak    bzw.

   einem primären oder  sekundären     Amin    der Formel     HNR.R3,    beispiels  weise     Diäthylamin,        Piperidin,        Morpholin,        N-Methyl-          piperazin,        alkylierte        Alkylendiamine    und dergleichen,  umsetzt. Zur Bildung     quaternärer        Ammoniumderivate     kann das Reaktionsprodukt nachträglich mit einem       Quaternisierungsmittel    behandelt werden.  



  Die     Umsetzung    des     Imid-halogenids,        Imido-äthers     oder     Imido-thioäthers    mit dem Amin erfolgt zweck  mässig, indem man die Komponenten, je nach     ihren     physikalischen Eigenschaften,     evtl.    unter Verwendung  eines     inerten        Verdünnungsmittels,    wie     Dioxan,        Xylol,          Mesitylen,        Decalin    und     dergleichen,    während 1 bis  3 Tagen auf eine Temperatur von vorzugsweise über  150  C erhitzt,

   sei es durch     Rückflusserhitzung    oder       unter        Verwendung    des     Einschlussrohres.    Das Amin       wird    dabei vorzugsweise in     mindestens    dreifachem       molarem        überschuss    verwendet. Die Reaktion wird  oftmals durch Säure katalysiert, wofür dem Reak  tionsgemisch einige Tropfen Eisessig (z. B. 5 Tropfen  auf 10 g der     Diazepinverbindung)        zugesetzt    werden  können.

   Nach Einengen des     Reaktionsgemisches    ver  teilt man den     Rückstand        zweckmässig    zwischen Äther  und Wasser und entzieht     die        gebildete    Base z. B.  durch     Extraktion    mit verdünnter Salzsäure oder Essig  säure.

   Aus der nötigenfalls     mit    Kohle geklärten       Hydrochlorid-    oder     Acetatlösung    kann man die Base  mit     Ammoniak    ausfällen und, falls sie :gut kristalli  siert und     in    Äther schwerlöslich ist, direkt durch       Abfltrieren    isolieren, andernfalls.     in    Äther     aufnehmen     und die ätherische Lösung in üblicher Weise durch  Auswaschen     mit    Wasser und Trocknen mit Natrium  sulfat aufarbeiten.

   Die weitere     Reinigung    kann durch           Umkristallisieren    oder     Hochvakuumdestillation    erfol  gen.  



  Es versteht sich, dass man die basische Seiten  kette, soweit R2 und     R3    nicht     gleichzeitig        Wasserstoff     bedeuten, auch     schrittweise        einführen        kann,    indem  man die     Diazepinverbindung    der Formel     II    zunächst       mit        Ammoniak    oder einem primären Amin     umsetzt        und          R2        und/oder        R3        nachträglich    einführt,

       gegebenenfalls     unter     gleichzeitiger        Quaternisierung.    Auch weitere       N-Atome    der basischen Seitenkette können     gegebe-          nenfalls    nachträglich     alkyliert    werden.  



  Soweit von einem Ausgangsstoff mit     Rl=Wasser-          stoff    ausgegangen wurde, kann auch in     5-Stellung     gegebenenfalls     nachträglich    eine     Alkylgruppe    einge  führt werden.  



  Die     allfällige        Quaternisierung    des     Umsetzungs-          produktes        erfolgt    beispielsweise durch     Behandeln    mit       ein,    bzw. zwei     molaren    Äquivalenten eines     Dialkyl-          sulfats,        Alkylhalogenids    oder     Sulfonsäurealkylesters.     



  Die erhaltenen Basen sind ,gelb, in vielen Fällen       kristallisierbar,    sonst     im    Hochvakuum'     unzersetzt          destillierbar,    und besitzen schon auf     Grund    der       Amidingruppierung,    abgesehen von     allfälligen    weite  ren basischen     Stickstoffatomen,    genügende Basen  stärke, um mit     anorganischen    oder organischen Säu  ren, beispielsweise Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,     Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essig  säure,     Oxalsäure,        Malonsäure,

          Bernsteinsäure,        Malein-          säure,        Äpfelsäure,    Weinsäure,     Toluolsulfonsäure    und  dergleichen, in Wasser beständige     Salze    zu bilden.  



  Als Ausgangsstoffe der Formel     II    werden     die          Imido-thioäther    bevorzugt, da sie am leichtesten         zugänglich    sind. Man erhält sie beispielsweise durch  thermische     Cyclisierung        entsprechend    substituierter       o-Nitro-.diphenylamino-o'-carbonsäuren    zum     Lactam,     dessen     tautomere    Form der Formel     1I    entspricht,  worin X eine     Hydroxylgruppe    ist.

   Durch Behandeln  des     Lactams    mit     Phosphorpentasulfid    in siedendem       Pyridin    erhält man das in     Alkalilauge    lösliche, gelbe       Thiolactam        (Formel    Il; X = SH;     tautomere    Form),  und daraus durch     Alkylierung    mit Alkali und     Dialkyl-          sulfat    den     Imido-tihoäther    (Formel I; X =     S-Alkyl),     beide Stufen in guter Ausbeute.  



  Die in     erfindungsgemässer        Weise    erhaltenen Basen,  ihre     quaternären        Ammoniumderivate    und     Säure-Addi-          tionssalze    sind neue Verbindungen, die als     Wirkstoffe     in     Arzneimitteln    Verwendung finden können, insbe  sondere als Analgetika,     Chemotherapeutika,        Anti-          histaminika,        Antiallergika,        Sedativa,

          Adrenolytika    und       Neuroplegika.    Einzelne davon eignen sich zur Be  handlung     psychotischer        Zustände.     



  Beispielsweise zeigt das gemäss Beispiel 27 erhal  tene       8-Chlor-1        1-(N-methyl)piperazino-SH-          dibenzo:[b,e],[1,4]:diazepin          im    Tierversuch die Eigenschaften eines     Neuroplegi-          kums    mit starker     analgetischer,        parasympathicoly-          tischer    und     sympathicolytischer    Wirkung.

   Die     analge-          tische    Wirkung wird durch Messung der Schmerz  schwelle     bei    der elektrischen     Reizung    der Zahnpulpa  beim Kaninchen bestimmt. Sie wird in der folgenden  Tabelle I zur     Wirkung        bekannter    Analgetika in Ver  gleich gesetzt.

    
EMI0002.0117     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  Dosis <SEP> Schwellenstrom <SEP> Dauer
<tb>  Substanz <SEP> i. <SEP> v <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> in <SEP> des <SEP> Effektes
<tb>  .
<tb>  Kontrollwerte <SEP> ,u <SEP> Amp. <SEP> (Std.)
<tb>  8-Chlor-1 <SEP> 1-(N-methyl) <SEP> piperazino-5H- <SEP> 1,75 <SEP> mg/kg <SEP> <B>>800%</B> <SEP> > <SEP> 500 <SEP> 5
<tb>  dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  do. <SEP> 0,45 <SEP> mg/kg <SEP> <B>350%</B> <SEP> 300 <SEP> 1,5
<tb>  Codein <SEP> 7 <SEP> mg/kg <SEP> <B>231%</B> <SEP> 160 <SEP> 2
<tb>  d-Propoxyphen <SEP> 4 <SEP> mg/kg <SEP> <B>313%</B> <SEP> 220 <SEP> 1,5
<tb>  Morphin <SEP> 3 <SEP> mg/kg <SEP> <B>300%</B> <SEP> 250 <SEP> 3,5       Zu beachten ist, dass die angewendeten Codem  und     d-Propoxyphen-Mengen    1/7 der     DL",    (Maus)  i. v.

   entsprechen,     während        die    zur     Erzielung    eines  vergleichbaren Effektes     erforderliche    Menge     Diazepin-          Verbindung    nur 1/150 der     DL5o    (Maus) i. v. beträgt.

         Beispiel   <I>1</I>  3,4 g     11-Methylthio-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin     werden in 40     ml    absolutem     Xylol    gelöst, mit 4,3 g       N-Methylpiperazin    versetzt und nach Zusatz von 2  bis 3 Tropfen Eisessig 5 Stunden auf     Rückfluss    er-         hitzt.    Das     Reaktionsgemisch    wird mit Wasser versetzt  und mit konzentrierter     Natronlauge        alkalisch    .gemacht.  Die     Xylolschicht    wird abgetrennt, mit Wasser     neutral     gewaschen und mit Salzsäure extrahiert.

   Die sauren  Auszüge werden mit     konzentrierter        Ammoniaklösung     alkalisch gemacht, und das     ausgefallene    Öl wird     aus-          geäthert.    Die ätherische Lösung wird mit Wasser       gewaschen    und eingedampft. Der Rückstand wird aus       Aceton/Petroläther        kristallisiert.    Man erhält 3,6 g       11-(N        Methyl)piperazino-5H        dibenzo-          [b,e][1,4]diazepin         vom     Schmelzpunkt    184-185  C in einer Ausbeute  von 87 % der Theorie.  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 2,1     .g        5-Methyl-11-(N-Methyl)-          piperazino-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin,    hergestellt  gemäss dem späteren Beispiel 15, in 10     ml    Benzol,  wird mit einer Lösung von 0,87 g     (äquimolare    Menge)  neutralem     Dimethylsulfat    in 30     ml    Benzol     versetzt,     wobei sofort unter Erwärmung ein     quaternäres    Am  moniumsalz kristallin ausfällt. Dieses wird nach  Stehenlassen über Nacht     abgenutscht    und     mit    Äther  nachgewaschen.

   Die Ausbeute ist fast     quatitativ,    es  handelt sich somit um das     monoquaternäre    Salz. Es  ist hygroskopisch und     lässt    sich nicht     umkristallisie-          ren.    Der Umstand, dass das     UV-A        .bsorptionsspektrum.     mit demjenigen des     Ausgangsmaterials    identisch ist,  spricht .dafür, dass das bereits eine     Methylgruppe    tra  gende basische Stickstoffatom des     N-Methyl-          piperazin-Rests        quaternisiert    worden ist.  



  <I>Beispiel 3</I>  1,5 g     11-(N    -     Methyl)piperazino    - 5H -     dibenzo-          [b,e][1,4]-diazepin,    hergestellt     gemäss    Beispiel 1, wer  den mit 10     ml    Methanol und 4,0     ml    (6,9     ,g)        Methyl-          bromid    im     Einschlussrohr    15 Stunden auf 100  C  erhitzt.

   Das in weiterem Methanol aufgenommene  Reaktionsprodukt wird nach     Abfiltrieren    von     einer            geringen    Menge unlöslichen     Niederschlags    -zur  Trockne eingedampft. Durch     Umkristallisieren    aus       Isopropanol/Essigester    erhält man 1,93 g eines sehr  stark hygroskopischen gelben Salzes     mit    dem Zer  setzungspunkt 198-200  C.

   Es handelt sich dabei  um ein     bisquaternäres    Salz der Formel:  
EMI0003.0044     
    In analoger Weise wie im oben beschriebenen  Beispiel 1     erhält    man aus den entsprechenden Aus  gangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle     II    ge  nannten     Produkte.    In der letzten     Kolonne    bedeutet       Ae    Äther,     Pe        Petroläther    und     Ae    Aceton.

    
EMI0003.0053     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11</I> <SEP> 3s
<tb>  /R2 <SEP> Ausbeute <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb>  Beispiel <SEP> Ausgangsamin <SEP> X <SEP> Ri <SEP> R4 <SEP> bzw. <SEP> R5 <SEP> -N@ <SEP> in <SEP> % <SEP> (*\) <SEP> Sdp. <SEP> der
<tb>  R3 <SEP> der <SEP> Theorie <SEP> Base
<tb>  4 <SEP> Diäthylamin <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> N(C2H5)2 <SEP> 42 <SEP> a)
<tb>  5 <SEP> Piperidin <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -N<B><I>#l></I></B> <SEP> 61 <SEP> <B>129-1310</B> <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  0
<tb>  6 <SEP> Morpholin <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -N <SEP> #O <SEP> 85 <SEP> (# <SEP> s <SEP> Ac/Pe)
<tb>  7 <SEP> as-Dimethyl- <SEP> _SCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> NH-CH2-CHe <SEP> N(CH3)2 <SEP> 76 <SEP> 145-146  <SEP> C
<tb>  äthylendiamin <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)

  
<tb>  8 <SEP> as-Diäthyl- <SEP> *2.05 <SEP> 210  <SEP> C
<tb>  äthylend'iamin <SEP> @3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -<B>CH.</B>--CH@ <SEP> <B>CH2N(C2H5)2</B> <SEP> 81 <SEP> 0,01 <SEP> Torr. <SEP> b)
<tb>  9 <SEP> y-Dimethylamino- <SEP> <B>@.,C2H5</B> <SEP> H <SEP> H <SEP> NH-CH2 <SEP> CH2-CH, <SEP> N(CH3)2 <SEP> 86 <SEP> 148-l50  <SEP> C
<tb>  propylamin <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  10 <SEP> 1 <SEP> Dimethyl- <SEP> NH-CH-<B>(C1,2)3</B>N(CH3)2 <SEP> *204-208  <SEP> C
<tb>  amino-4-amino- <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 83
<tb>  pentan <SEP> CH3 <SEP> 0,05 <SEP> Torr.

   <SEP> @)
<tb>  11 <SEP> ss <SEP> Piperazino- <SEP> ' <SEP> 182-184  <SEP> C
<tb>  äthanol <SEP> @CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> --'N@N-CHä <SEP> CHaOH <SEP> 66 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  157 
<tb>  12 <SEP> Piperidin <SEP> <B>-SC2H5</B> <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -N@@ <SEP> 64 <SEP> _ <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)       
EMI0004.0001     
  
    <I>Tabelle- <SEP> 1i</I> <SEP> (Fortsetzung)
<tb>  Ra <SEP> Ausbeute <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb>  Beispiel <SEP> Ausgangsamin <SEP> X <SEP> R, <SEP> R° <SEP> bzw. <SEP> R5 <SEP> -N/ <SEP> in <SEP> % <SEP> (*) <SEP> Sdp.

   <SEP> der
<tb>  @Rs <SEP> der <SEP> Theorie <SEP> Base
<tb>  13 <SEP> as-Dimethyl- <SEP> #C2H5 <SEP> _CH3 <SEP> H <SEP> NH-<B>C'4</B>-CH2N(CH3)2 <SEP> 52 <SEP> 167-170  <SEP> C
<tb>  äthylendiamin <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  14 <SEP> pDpylammo <SEP> _SC2Hs <SEP> -CH, <SEP> H <SEP> NH-CH2-CH2-CH@ <SEP> N(CH3)2 <SEP> 68 <SEP> (aus <SEP> Ae@e
<tb>  15 <SEP> N-Methyl- <SEP> 124-1250 <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> <B>-SCH,</B> <SEP> -CHF <SEP> H <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 73 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  16 <SEP> N <SEP> Methyl- <SEP> -a <SEP> <B>-CH <SEP> 3</B> <SEP> -N@N-C <SEP> H <SEP> 80 <SEP> l24--125 <SEP>   <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  17 <SEP> N-Methyl- <SEP> 124-125  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> $r <SEP> <B>-CH</B>3 <SEP> H <SEP> N@N-CH3 <SEP> 70 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)

  
<tb>  18 <SEP> N <SEP> Methyl- <SEP> <B>/ <SEP> --- <SEP> \</B> <SEP> 124-1250 <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> -OCHS <SEP> -C<B>13</B> <SEP> H <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 42 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  19 <SEP> as-Dimethyl- <SEP> ..,<B>S</B>CH3 <SEP> H <SEP> 2-OCH3 <SEP> d)
<tb>  NH-CH2 <SEP> CH2 <SEP> <B>N(CH3)2</B> <SEP> 87
<tb>  äthylendiamin
<tb>  20 <SEP> piperea <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 2-OCH3 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 78 <SEP> e)
<tb>  21 <SEP> äthylendiamin <SEP> -SCH, <SEP> H <SEP> 8-OCH3 <SEP> <B>N1</B>-CH2-CH2 <SEP> N(CH3)2 <SEP> <B>.87</B> <SEP> 22 <SEP> N-Methyl- <SEP> /@ <SEP> 182-184  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> @CH3 <SEP> H <SEP> 8-OCH3 <SEP> -N@ <SEP> N-CH3 <SEP> 85 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  23 <SEP> as-Dimethyl- <SEP> 155-156  <SEP> C
<tb>  äthylendiamin <SEP> - <SEP> @3 <SEP> -3 <SEP> 7-C1 <SEP> NH-CH@ <SEP> CH, <SEP> =N(CH3)2 <SEP> 63 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)

  
<tb>  24 <SEP> N <SEP> -pMethyl <SEP> -SCH3 <SEP> -CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> -N#N-C <SEP> H3 <SEP> 51 <SEP> (aus <SEP> @c <SEP>  
<tb>  i <SEP> erazin <SEP> /H2O)
<tb>  25 <SEP> Piperidin <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 8-Cl <SEP> -N# <SEP> 27 <SEP> 148-151  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> A5/Pe)
<tb>  26 <SEP> as-Dimethyl- <SEP> 156-158  <SEP> C
<tb>  äthylendiamin:

   <SEP> @3 <SEP> H <SEP> 8-C1 <SEP> - <SEP> NH-CH2-CH<B>2</B>N(CH3)2 <SEP> 83 <SEP> (aus <SEP> Ae <SEP> e
<tb>  27 <SEP> N <SEP> Methyl- <SEP> _SCH <SEP> H <SEP> 8-C1 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 76 <SEP> 181-183  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> 3 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  28 <SEP> N <SEP> Methyl- <SEP> 163-165  <SEP> C
<tb>  piperazin.

   <SEP> @CH3 <SEP> -3 <SEP> 8-C1 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 35 <SEP> (aus <SEP> Ae <SEP> e
<tb>  /P <SEP> )
<tb>  29 <SEP> 1-Diäthylamino- <SEP> <B>_NH-CI-1</B>-(<B>C'I</B>2)s <SEP> <B>N(C2H5)2</B> <SEP>   4-amino-pentan <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> <B><U>1</U></B> <SEP> H <SEP> 65
<tb>  <B>3</B>
<tb>  3<B>0</B> <SEP> Piperidin <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> -N@ <SEP> 83 <SEP> 158-159  <SEP> C
<tb>  .(aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  31 <SEP> as-Dimethyl
<tb>  H <SEP> 157-159  <SEP> C
<tb>  amino-äthylen- <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 7-C1 <SEP> NH-CH._CF <SEP> N(CH3)2 <SEP> 60 <SEP> (aus <SEP> Ac/H20)
<tb>  diamin
<tb>  32 <SEP> N=Met<U>hy</U>l- <SEP> <B>-SCH <SEP> 3</B> <SEP> 7-C1 <SEP> -N"N-CH <SEP> 69 <SEP> 178-1790 <SEP> C
<tb>  p <SEP> p <SEP> <U>a</U> <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)

  
<tb>  167-168  <SEP> C  33 <SEP> Ammoniak <SEP> - <SEP> -SCH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> _NH2 <SEP> 71 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)       
EMI0005.0001     
  
    <I>Tabelle <SEP> Il</I> <SEP> (Fortsetzung)
<tb>  /Ra <SEP> Ausbeute <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb>  Beispiel <SEP> Ausgangsamin <SEP> X <SEP> RI <SEP> R4 <SEP> bzw. <SEP> R6 <SEP> -N <SEP> in <SEP> % <SEP> (*) <SEP> Sdp.

   <SEP> der
<tb>  \R$ <SEP> der <SEP> Theorie <SEP> Base
<tb>  34 <SEP> Piperidin <SEP> -OCHS <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -NZ> <SEP> 35 <SEP> 157  <SEP> C
<tb>  (arm <SEP> Ae/Pe)
<tb>  35 <SEP> N-Methyl- <SEP> <B>-SCH, <SEP> -CH,</B> <SEP> 8-OCH <SEP> -N
<tb>  -CHs <SEP> 50 <SEP> 139  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  36 <SEP> N-Methyl- <SEP> /@ <SEP> 168-170  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> <B>-SCH,</B> <SEP> H <SEP> 3-CH3 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 65 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  37 <SEP> N <SEP> Methyl- <SEP> /@ <SEP> 188-190  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> @CH3 <SEP> H <SEP> 8-CH3 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 72 <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb>  38 <SEP> as-Dimethyl- <SEP>  
<tb>  amino-äthylen- <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 8-CHS_ <SEP> NH-CH.- <SEP> CH2 <SEP> <B>N(CH3)2</B> <SEP> 52 <SEP> 175-177 <SEP> C
<tb>  dia# <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)

  
<tb>  39 <SEP> N <SEP> Methyl- <SEP> 171-173  <SEP> C
<tb>  piperazm <SEP> _SCH3 <SEP> <B>_CH-3</B> <SEP> 8-CH3 <SEP> -N@N--CHa <SEP> 62 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  40 <SEP> N-Methyl- <SEP> <B>169-1710</B> <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> 'SCH3 <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 60 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  41 <SEP> as-Dimethyl- <SEP> 136-137  <SEP> C
<tb>  amino-äthylen- <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> NH-CH.- <SEP> CH.- <SEP> N(CH3)2 <SEP> 55
<tb>  diamin <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  42 <SEP> N-Methyl- <SEP> @ <SEP> 212-214  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> -Cl <SEP> H <SEP> 3-OCH3 <SEP> -N@N@CH3 <SEP> - <SEP> 76 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  43 <SEP> N,N'-Trimethyl- <SEP> -Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -N-CH.- <SEP> CH.- <SEP> N(CHs)2 <SEP>  k168-169  <SEP> C
<tb>  äthylendiamin <SEP> CH <SEP> 69 <SEP> 0,01 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>  3
<tb>  44 <SEP> N,

  N'-Trimethyl- <SEP> -Cl <SEP> H <SEP> 8-Ci- <SEP> N <SEP> CH,- <SEP> CH2-N(CHs)2 <SEP> 103-106  <SEP> C
<tb>  äthylendiamin <SEP> CH <SEP> 81 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  3
<tb>  45 <SEP> N-Methyl  piperazin <SEP> -Cl <SEP> -CH3 <SEP> 4-SCH3 <SEP> -N#N-CH3 <SEP> 62 <SEP> 140  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  46 <SEP> N-Methyl- <SEP> -Cl <SEP> H <SEP> 2-C1 <SEP> -N<B>Z-</B>N-CHs <SEP> 88 <SEP> 203-205o <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> @# <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb>  47 <SEP> N-Methyl- <SEP> 120/146-150  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> @CH3 <SEP> H <SEP> 7-SCH3 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 81 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  48 <SEP> N-Methyl- <SEP> 7-\ <SEP> 171-173  <SEP> C
<tb>  piperazin <SEP> _SCH3 <SEP> -CH3 <SEP> 7-SCH3 <SEP> -N@N-C <SEP> H3 <SEP> 69 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)

  
<tb>  49 <SEP> Morpholin <SEP> -SCHI <SEP> H <SEP> 8-C1 <SEP> <B>-N <SEP> Z--\</B> <SEP> O <SEP> 74 <SEP> 169-170  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac <SEP> e
<tb>  50 <SEP> ss-Piperazino- <SEP> 241-244  <SEP> C <SEP> (aus
<tb>  äthanol <SEP> Ochs <SEP> H <SEP> 8-C1 <SEP> -N <SEP> N-CHZ-CH2-@OH <SEP> 77
<tb>  Pe/Chloroform)
<tb>  51 <SEP> Piperazin <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 8-C1 <SEP> <B>"N <SEP> Z---\</B> <SEP> NH <SEP> 70 <SEP> 105-116  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  52 <SEP> N-Äthylpiperazin <SEP> -SCH3 <SEP> H <SEP> 8-C1 <SEP> <B><I>-N</I> <SEP> Z--\</B> <SEP> N-CH2-CH3 <SEP> <B>7</B>8 <SEP> 162-163  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ae <SEP> Pe
<tb>  / <SEP> )
<tb>  53 <SEP> N-Metahy#l- <SEP> <B>-SCH <SEP> 3</B> <SEP> 7-OCH <SEP> -N#N-CH3 <SEP> 75 <SEP> 227-2280 <SEP> C
<tb>  p <SEP> p <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> (aus <SEP> <B>Ae/Pe)

  </B>         Anmerkungen zu Tabelle     II        (letzte    Kolonne):  a) Das     Hydrochlorid    zersetzt sich bei     230-240o    C.  



  b) Es     wurde    ein hygroskopisches     d-Tartrat    (1: 1     Mol)    erhalten.  c) Es wurde ein hygroskopisches     .d-Tartrat    (1 : 1     Mol)    erhalten.  d) Das hygroskopische     Dihydrochlorid        schmilzt    oberhalb 1600 C.  



  e) Das hygroskopische     Dihydrochlorid-Dihydrat    (aus     Methanol/Äther)        schmilzt    bei 2100 C unter Zersetzung.  f) Es wurde     ein    hygroskopisches     Dihydrochlorid    erhalten.  



  g) Das     Dihydrochlorid        schmilzt    unter Zersetzung bei     244-246o    C (aus     Isopropanol/Äther).

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Dibenzo[b,el[1,4]-diazepin-Reihe der Formel: EMI0006.0024 oder von Säure-Additionssalzen davon, worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, R.,

und R3 gleich oder ver schieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hetero@atome unterbrochene Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Rest bedeuten, und worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxylgruppen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-,

Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazepin- derivat der Formel: EMI0006.0049 worin X Halogen oder eine höchstens 3 C-Atome aufweisende Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak bzw. einem primären oder sekundä ren Amin der Formel: HNR2R3 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der For mel 1I einen Imidothioäther verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Amidine der Formel I, in denen R1 Wasserstoff bedeutet, nachträglich in 5-Stellung alkyliert. 3.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Amidinen der Formel I, in denen R2 und/oder R3 Wasserstoff bedeuten, nicht Wasserstoff bedeutende Reste R2 und/oder R3 nachträglich einführt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Seitenkette gegebenenfalls vorhandene weitere N-Atome nachträglich alkyliert. PATENTANSPRUCH 1I Verwendung der nach Patentanspruch I erhal tenen Amidine der Formel I zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Amidine der Formel I mit einem Quatemisierungsmittel behandelt.