Verfahren zur Herstellung von Indolyloverbindungen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Indolyl-nieder-alkylaminen.
Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ri ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hydroxyl-, Methylendioxy-, Äthylendioxy-, niedrig Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, monocarbocyclische-Arylniedrig-alkoxy-oder niedrig-Alkanoyloxygruppen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, Hydroxyniedrig-alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkyl-, bis- (monocarbocy- clische-Aryl)-niedrig-alkyl-, monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkenyl-oder heteromonocylische Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkyl-oder monocarbocyclische-Arylgruppe,
R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrigalkyl-oder eine monocarbocyclische-Aryl-niedrigalkenylgruppe, R. und R6 Wasserstoffatome oder sowohl R. als auch R6 niedrig-Alkylreste oder R5 oder R6 einen niedrig-Alkylrest und das andere der beiden Symbole ein Wasserstoffatom, m 1 oder 2 und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die mit einer freien Bindung mit der 1-, 2oder 3-Stellung des Indolrings verknüpft ist, und wenn sie mit der 1-oder 2-Stellung verbunden ist, die Reste R4 bzw.
R3 ersetzt und bei Verknüpfung mit der 3-Stellung gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, die mit dem dem 3-ständigen Kohlenstoffatom des Indolrings benachbarten Kohlenstoffatom ver knüpft ist, wobei die Hydroxylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome vom l-ständigen Stickstoffatom des Piperazinrings entfernt ist und Y wenigstens 2 Kohlenstoffatome hat, wenn es mit dem N-Indolatom verbunden ist, bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft vorzugsweise die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln :
EMI1.2
EMI2.1
worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R die oben er wähnte Bedeutung haben und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, hat nur die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, wenn die Hydroxylgruppe und das l-ständige Stickstoffatom des Piperazinrings durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, das heisst, wenn n in der Formel la wenigstens 2 ist ; n bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 7.
In den obigen allgemeinen Formeln bedeutet Rt ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome oder niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hydroxyl-, Methylendioxy-, Äthylendioxy-, niedrig Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkoxy-oder niedrig-Alkanoyl-oxygrup- pen. Rt kann einen bis vier der obigen Substituenten bedeuten, die an eine der vier verfügbaren Stellungen des Benzolrings gebunden sein können, und wenn mehr als ein Substituent anwesend ist, können sie gleich oder verschieden sein.
Wenn R, eine niedrig Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-oder niedrig-Alkanoyloxygruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatome enthalten, und wenn Ri einen monocarbocyclischen Aryl-niedrig-alkoxyrest bedeutet, kann derselbe 7 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthalten und von 1 bis 3 Substituenten der oben angegebenen Art, das heisst von
Halogenatomen, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hydroxyl-,
Methylendioxy-, Äthylendioxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl-oder niedrig-Alkanoyl-oxygruppen substituiert sein. Ri bedeutet daher u. a.
Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Athyl, Butyl,
Methoxy, Dimethoxy, Trimethoxy, Athoxy, Äthoxy-methoxy, Butoxy, Hydroxyl,
Methylen-dioxy, Äthylendioxy, Methylmercapto, Isopropylmercapto, Methylsulfinyl,
Isopropylsulfinyl, Methylsulfonyl,
Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Benzyloxy,
3, 4, 5-Trimethoxybenzyloxy, Acetoxy oder
Isobutyryloxy.
In den obigen allgemeinen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkyl-, bis- (monocarbocyclische-Aryl)-niedrig-alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkenyl-oder heteromonocyclische-Gruppe ; R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkyl-oder monocarbocyclische Arylgruppe, und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkyl oder monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkenylgruppe.
Wenn R2, R3 oder R4 eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten. R2, R3 und R4 können also u. a. Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-oder n-Hexylgruppen bedeuten.
Wenn R2 eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei das Sauerstoff-und das Stickstoffatom durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind. R2 hat also u. a. die Bedeutung einer 2-Hydroxy-äthyl-, 3-Hydroxy-1-methylpropyl-oder 6-Hydroxyhexylgruppe.
Wenn R2, R3 oder R4 eine monocarbocyclische Arylgruppe oder wenn R2 oder R4 eine monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkyl-oder eine monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkenylgruppe oder wenn R2 eine bis- (monocarbocyclische-Aryl)-niedrig-alkyl- gruppe bedeutet, kann jeder niedrig-Alkyl-und niedrig-Alkenylanteil dieser Gruppen bis zu etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten, und jeder monocarbo cyclische Arylanteil dieser Reste kann, wie anschlie ssend beschrieben wird, weiter substituiert sein ; jeder monocarbocyclische Arylanteil kann zusammen mit den erwähnten Substituenten 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatome enthalten.
Der monocarbocyclische Arylanteil kann also ein Phenylrest oder ein von 1 oder mehreren folgender Substituenten substituierter Phenylrest sein :
Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), niedrig-Alkyl, Hydroxyl, niedrig-Alkoxy,
Methylendioxy, Athylendioxy, niedrig-Alkylmercapto, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig-Alkylsulfonyl oder Trifluormethyl.
Wenn der monocarbocyclische Arylanteil von mehr als einem der obigen Substituenten substituiert ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein und beliebig verfügbare Stellungen am Phenylring einnehmen. Wenn der Substituent eine niedrig Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-oder niedrig-Alkyl-sulfonylgruppe ist, können die Substituenten entweder geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten. Wenn also R2, R3 oder R4 einen monocarbocyclischen Aryl-, monocarbocyclischen Aryl-niedrig-alkyl-, bis-(monocarbocyclischen-Aryl)-niedrig- alkyl-oder einen monocarbocyclischen Aryl-niedrig-alkenylrest bedeuten, können sowohl R2, R3 als auch R4 organische Reste, u. a.
Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl, 4- Phenylbutyl, Benzhydryl oder Cinnamyl oder solche organischen Gruppen, die am Phenylring von einem oder mehreren folgender Substituenten substituiert sind : u. a.
Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Isobutyl,
Hydroxyl, Methoxy, n-Butoxy, Methylendioxy,
Athylendioxy, Methylmercapto,
Isopropylmercapto, Methylsulfinyl,
Isopropylsulfinyl, Methylsulfonyl,
Isopropylsulfonyl oder Trifluormethyl, bedeuten.
In den obigen allgemeinen Formeln kann R2, wenn es einen heteromonocyclischen Rest bedeutet, die Bedeutung eines heteromonocyclischen Restes haben, der ein oder mehrere Heteroatome, wie z. B.
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. So bedeutet R2 u. a. auch Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, 1, 3, 5-Triazinyl, Thienyl und dergleichen.
In den obigen allgemeinen Formeln bedeuten R5 und R6 Wasserstoffatome, oder sowohl R5 als auch RG können niedrig-Alkylreste oder eines der Symbole Rs oder R. können niedrig-Alkylrest und das andere ein Wasserstoffatom bedeuten. Wenn R. und R. niedrig-Alkylreste bedeuten, können sie 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein und entweder die 2-, 3-, 5-oder 6wStel- lung des Piperazinrings oder die 2-, 3-, 5-, 6-oder 7-Stellungen des Homopiperazinrings besetzen. R5 und R6 bedeuten also Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl.
In den obigen allgemeinen Formeln bedeutet n eine ganze Zahl von 1 bis 7, und wenn X eine Hydroxylgruppe bedeutet, muss n wenigstens gleich 2 sein. Die niedrig-Alkylengruppe CnH2n kann gerad kettig oder verzweigt sein und bedeutet u. a.
Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen,
2-Methylpropylen, 2-Methylbutylen,
2-Athylbutylen oder 2-Athylpentylen.
Die Verbindungen I werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Indolyl (1, 2 oder 3)-niedrig-alkyl-halogenid mit einem Piperazin, Homopiperazin, N-substituierten Piperazin oder N-substituierten Homopiperazin kondensiert.
Dieses Verfahren lässt sich wie folgt darstellen :
EMI3.1
Die obige Methode kann dazu verwendet werden, l-[Indolyl-(1, 2 und 3)-niedrig-alkyl]-4-substituierte- piperazine und l-[Indolyl-(l, 2 und 3)-niedrig-alkyl]4-substituierte Homopiperazine der Formel Ia, Ib oder Ic, worin X in der Formel la ein Wasserstoffatom bedeutet, herzustellen. Die Indolyl-niedrigalkylhalogenide, die als Ausgangsverbindungen des obigen Verfahrens verwendet werden, werden durch Reduktion einer Indolyl- (2)- oder- (3)-carbonsäure oder einer Indol- (l)-,- (2)- oder- (3)-alkansäure mit Lithium-aluminium-hydrid und Umwandlung des erhaltenen Alkohols in das entsprechende Halogenid, z.
B. mit Phosphortrihalogenid oder einem Thionyl- halogenid, hergestellt. Die so gewonnenen (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkylhalogenide werden mit einem geeigneten 1-substituierten Piperazin oder 1-substi- tuierten Homopiperazin bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 150 C in Gegenwart eines Säure- acceptors umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z. B. in wasserfreiem Äthanol, Benzol, Xylol und dergleichen, ausgeführt. Der Zweck des Säureacceptors besteht darin, die im Reaktionsverlauf abgespaltene Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen.
Der Säureacceptor ist eine basische Substanz, die leicht vom Hauptprodukt der Reaktion trennbare, wasserlösliche Nebenprodukte bildet ; dazu gehören z. B. Alkalimetallsalze von schwachen Säuren, wie z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumalkylat und dergleichen. Der Säureacceptor kann auch in Form einer überschüssigen Menge des l-substituierten Piperazins oder 1-substituierten Homopiperazins bestehen.
Die Verbindungen der Formeln la, Ib oder Ic, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden ferner erfindungsgemäss aus den 1- [Indolyl- (1, 2 und 3)- niedrig-alkyl]-piperazinen und 1- [Indolyl- (1, 2 und 3) ; niedrig-alkyl]-homopiperazinen der Formeln Ia, Ib oder Ic, worin der Piperazin-oder Homopiperazinring in 4-Stellung eine Benzyl-, Benzhydryl-oder Cinnamoylgruppe trägt, durch katalytische Hydrogenolyse hergestellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Platin-oder Palladiumkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.
B. in Äthanol, Cellosolve, Benzol, Toluol und dergleichen, und bei Wasserstoffdrucken im Bereich von etwa 2 bis etwa 7 at vorgenommen. Die Benzyl-, Benzhydryl-oder Cinnamoylgruppen können gegebenenfalls am Phenylrest mit Substituenten der oben angegebenen Art substituiert sein, die nicht an der Reaktion teilnehmen oder diese nicht ungünstig beeinflussen ; ausgenommen sind also z. B. schwefelhaltige Substituenten, wie z. B. niedrig-Alkylmercaptoreste oder Halogen. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle und ein bevorzugtes Lösungsmittel Athanol.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als freie Basen oder in Form der Säureadditionsoder quaternären Ammoniumsalze verwendbar. Pharmacologisch verträgliche Salze sind Salze, deren Anionen im tierischen Organismus in pharmacodynamischen Dosen der Salze unschädlich sind, so dass die den freien Basen innewohnenden günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch die den Anionen zuzuschreibenden Nebenwirkungen ungünstig beeinflusst werden. Letztere beeinflussen also die den Kationen innewohnenden pharmacologischen Eigenschaften nicht wesentlich.
Geeignete Säureadditionssalze sind von Mineralsäuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure und von organischen Säuren, wie
Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure,
Weinsäure, Methansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Sulfaminsäure und Chinasäure abgeleitet. Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Addition von Estern mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 250 an die freie Basenform der Verbindungen gewonnen. Eine bevorzugte Esterklasse sind niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl-oder monocarbocyclisch-Aryl-niedrig-alkylester von anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 250.
Die niedrig-Alkyl-und niedrig-Alkenylester können 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten, und die monocarbocyclischen-Aryl-niedrig-alkylester kön- nen 7 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthalten. Zu den Estern gehören u. a. :
Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid,
Athylbromid, Propylchlorid, 2-Hydroxyäthylbromid, Allylchlorid, Allylbromid, Methylsulfat,
Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat,
Benzylchlorid, Benzylbromid und substituierte Benzylhalogenide, wie z. B. p-Chlorbenzylchlorid, p-Nitrobenzylchlorid, o-Chlorbenzylchlorid, p-Methoxybenzylchlorid, und dergleichen.
Die Säureadditionssalze werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen, die geeignete Säure enthaltenden Lösung und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abtrennt oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
Die quaternären Ammoniumsalze werden hergestellt, indem man die freie Base und die Alkyl-, Alkenyl-oder monocarbocyclischen-Aryl-niedrigalkylester in einem organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. in Athanol, Methanol, Äther, Acetonitril und dergleichen, vermischt. Zur Erleichterung der Reaktion kann man erhitzen, obwohl die Salzbildung im allgemeinen bei Zimmertemperatur leicht stattfindet.
Das quaternäre Ammoniumsalz trennt sich direkt ab oder kann durch Einengen der Lösung gewonnen werden.
Es werden therapeutisch verträgliche Salze bevorzugt, aber auch Salze mit toxischen Anionen sind verwendbar. Alle Säureadditionssalze sind als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Basen brauchbar und toxische Säureadditions-und quater näre Ammoniumsalze sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze nach lonenaustauschverfahren verwendbar.
Die pharamacologische Prüfung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigte, dass sie depressive Wirkung auf das Zentral-und autonome Nervensystem, das Herzgefäss-und das Skelett-Muskelsystem haben. Sie erniedrigen den Blutdruck ; sie vermindern das Auftreten von durch Apomorphin verursachten Erbrechen ; sie erniedrigen die rectale Temperatur ; sie potenzieren die durch Äther, Thiopentalnatrium oder Hexobarbitalnatrium verursachte Schlafdauer ; und sie erzeugen Beruhigung und Erschlaffung der Skelettmuskeln. Diese Ergebnisse zeigen ihre Verwendbarkeit als Hypothensoren, Mittel gegen tZbelkeit, Antipyrectica, Sedativa, Tranquilizer und Skelett-Muskel-Relaxantia.
Die Verbindungen können zur Verabreichung unter sterilen Bedingungen in Salzform in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder in einem physiologisch verträglichen wässrigen Medium, wie Salzwasser, aufgelöst und in Ampullen zur intramuskularen Injektion aufbewahrt werden. Man kann sie auch in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung einbauen. Sie werden auf die gleiche Art wie bekannte Verbindungen mit ähnlichen Wirkungen, wie z. B. Chlorpromazin, verschrieben und verwendet. Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegt in der gleichen Grössenanordnung, wie die von Chlorpromazin.
Beispiel 1 l- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin (Ia ; Rt, R3, R4, R5, R, und X = H, R2 = C6H5, n = 2, m = 1)
Eine Mischung von 5, 6 g (0, 025 Mol) 3-Indolyl Ïthylbromid, 4, 1 g (0, 025 Mol) 1-Phenylpiperazin und 2, 1 g (0, 025 Mol) Natriumbicarbonat in 30 ml absolutem Athanol wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Hauptmenge an Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasser zusammen mit einer ausreichenden Menge verdünnter Natronlauge zugegeben, um die Mischung alkalisch zu machen und die Mischung mit Äther extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei 1, 4 g 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]- 4-phenylpiperazin vom F. = 131, 6-136, 0 C (korr.) gewonnen wurden.
Analyse : C20H2SN3 berechnet : C 78, 65 H 7, 59 N 13, 76 gefunden : C 78, 74 H 7, 74 N 13, 59
Beispiel 2
1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-trans-2, 5-dimethylpiperazin (Ia ; R, R2, R3, R4 und X = H, R5 und R6 = CH3, n = 2, m = 1) wurde aus 5, 0 g (0, 02 Mol) 3-Indolyläthyl-bromid und 15, 3 g (0, 13 Mol) trans-2, 5-Dimethylpiperazin in 250 ml Acetonitril nach der im obigen Beispiel 1 be schriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Die Verbindung wurde in Form der freien Base isoliert und aus absolutem Athanol umkristallisiert, wobei 2, 8 g 1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-trans-2, 5-dimethylpiperazin vom F. = 189, 2-190, 4 C (korr.) erhalten wurden.
Analyse : Ct6H23N3 berechnet : NT 16, 33 NB 10, 89 gefunden : NT 16, 18 NB 10, 65
Beispiele 3-6
Nach der im obigen Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei anstelle der darin verwendeten Reagenzien ein geeignetes (3-Indolyl)-niedrig-alkyl- bromid und 1-substituiertes-Piperazin verwendet wurden, wurden die in der Tabelle I angegebenen (3 Indolyl)-niedrig-alkyl-4-substituierten Piperazine der Formel la erhalten, worin R3, R4, R5, Rg und X jeweils H, n = 2 und m= I ist. Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Tabelle 1 (Formel Ia) Beispiel R1 R2 F. Analyse berechnet gefunden
3 H 4-ClC6H4 185, 2-186, 8¯ C C 70, 68 C 70, 80
H 6, 52 H 6, 51
N 12, 37 N 12, 23
4 H 4-CHgCgH 147, 8-154, 8 C C 78,96 C 78, 78,
H 7,89 H 7, 61
N 13, 15 N 12, 91
5 5-CH3O 4-CH3C6H4 108, 6-111, 0 C C75, 61C 75, 91 H7, 79H 7, 88
N 12, 03 N 11, 93
6 H CsHSCH=CHCH2 258, 2-263, 6 C C66, 02C 65, 57 H 6, 99 H 7, 01
N 10, 02 N 9, 98 Die obigen Verbindungen können mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SchwefelsÏure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, ChinasÏure,
Methyljodid, Methylbromid, Athylbromid, Allylbronüd, Benzylchlorid, 2-Chlorbenzylchlorid oder p-Toluolsulfonsäuremethylester unter Bildung des
Hydrochlorids, Hydrobromids, Hydrojodids,
Sulfats (oder Bisulfats),
Phosphats (oder sauren Phosphats),
Acetats, Citrats (oder sauren Citrats),
Tartrats (oder Bitartrats), chinasauren Salzes,
Methojodids, Methobromids, Athobromids, Allobromids, Benzochlorids,
2-Chlorbenzochlorids oder
Metho-p-toluolsulfonats umgesetzt werden.
Die gemäss Beispiel 1 erhaltene Verbindung kann wie folgt zum
1-[2-(1-Methyl-3-indolyl)-äthyl]-Sphenylpiperazin (Ia ; R1, R3,R5,R6 und X = H, R2 = C6H5, R4 = CH3, n = 2, m = 1) umgesetzt werden :
Zu einer Lösung von 0, 83 g (0, 036 g/Aquivalent) Natrium in 300 ml flüssigem Ammoniak unter Stickstoff wurden unter Rühren 10, 0 g (0, 033 Mol) 1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin zugegeben. Die Mischung wurde etwa eine Stunde gerührt, wobei sich das Indol vollständig auflöste. Die Lösung wurde dann mit einer Lösung von 5, 23 g (0, 036 Mol) Methyljodid in 100 ml Äther und weiteren 500 ml flüssigem Ammoniak versetzt.
Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Weitere 300 ml Äther wurden zugegeben und das nicht umgesetzte Natriumamid durch Zugabe von 50 ml Wasser zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die ausgefallene feste Substanz aus der getrockneten Lösung abgetrennt, gesammelt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde verdampft und die zurückbleibende feste Substanz aus Methanol umkristallisiert, wobei 4, 7 g 1-[2-(1-Mehyl-3-indolyl) äthyl]-4-phenylpiperazin vom F. = 93, 8-95, 6¯ C (korr.) erhalten wurden.
Analyse : C21H25N3 berechnet : NT 13, 16 NB 8, 78 gefunden : Nr 12, 91 NB 8, 89 1- [2- (1-Methyl-3-indolyl)-äthyl]-4- (2-methoxy- phenyl)-piperazin (Ia ; R,, R3, RÏn R6 und X = H, R = 2-CH3OC6H4, R4 = CH3, n = 2, m = 1) wurde aus 3, 5 g (0, 01 Mol) l- [2- (3-Indolyl)-äthyl]- 4- (2-methoxyphenyl)-piperazin, 0, 27 g (0, 01 Atom) Natrium und 1, 8 g (0, 01 Mol) Methyljodid in 250 cm3 flüssigem Ammoniak nach der im obigen Beispiel 199 beschriebenen Arbeitsweise gewonnen.
Die Verbindung wurde als freie Base isoliert und aus einer Mischung von Äther und Pentan umkristal- lisiert, wobei 1, 2 g 1-[2-(1-Methyl-3-indolyl)-äthyl]- 4- (2-methoxyphenyl)-piperazin vom F. = 74, 6 bis 76, 4 C (korr.) erhalten wurden.
Analyse : C22H27N3O berechnet : C 75, 61 H 7, 79 N 12, 02 gefunden : C 75, 51 H 7, 38 N 11, 71
1- [2- (5, 6-Methylendioxy-l-methyl-3-indolyl)- äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin (la ; Rg, Rg, R und X = H, Ri = 5, 6-OCH20, R2 = 2-CH3OC6H4, ,R4 = CH3, n = 2, m = 1) wurde aus 5, 2 g (0, 014 Mol) 1- [2- (5, 6-Methylendioxy - 3 - indolyl) - Ïthyl] - 4 - (2-methoxyphenyl)- piperazin, 0, 35 g (0, 015 g/Atom) Natrium und 2, 5 g (0, 017 Mol) Methyljodid in 270 ml flüssigem Ammoniak nach der im obigen Beispiel beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
Die Verbindung wurde in Form der freien Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3, 5 g 1-[2-(5, 6-Methylendioxy-l- methyl-3-indolyl)-äthyl]-4- (2-methoxyphenyl)piperazin vom F. =155, 4-156, 4 C (korr.) gewonnen wurden.
Analyse : C23H27N3 3 berechnet : C 70, 20 H 6, 92 N 10, 68 gefunden : C 70, 39 H 6, 76 N 10, 56
Beispiel 7 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-piperazin (Ia ; R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X = H, m =1, n=2) 1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4-benzylpiperazin (18, 5 g, 0, 058 Mol) wurde in absolutem Athanol aufgelost und unter Erwärmen über 10% Palladium-Holzkohle bei etwa 3, 5 at Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Es wurden 10, 7 g 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-piperazin vom F. = 149, 8-152, 0 C (korr.) erhalten.
Analyse : Cl4HlgN3 berechnet : Nr 18, 33 NB 12, 22 gefunden : NT 18, 41 NB 12, 01
Beispiel 8 1- [2- (5, 6-Dimethoxy-3-indolyl)-äthyl]-piperazin (Ia ; Ri = 5, 6-di-CH30, R2, R3, R4, R5, R6 und X = H, m = 1, n = 2) wurde aus 17, 7 g 1- [2- (5, 6-Dimethoxy-3-indolyl)- äthyl]-4-benzylpiperazin gewonnen. Die Reduktion wurde nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise ausgeführt. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 8, 9 g 1- [2- (5, 6-Dimethoxy-3 indolyl)-äthyl]-piperazin vom F. = 109, 6-111, 4¯ C (korr).
Analyse : C16H23N302 berechnet : Nr 14, 52 NB 9, 68 gefunden : NT 14, 32 NB 9, 45 1-[2-(5, 6-Dimethoxy-3-indolyl)-äthyl]-4- (2-pyrimidinyl)-piperazin (Ia ; R. = 5, 6-di-CH3O, R2 = 2-C4 H3 N2,R3,R4, R5, R6 und X = H, n = 2, m = l)
Eine Lösung von 2, 77 g (0, 01 Mol) 1- [2- (5, 6 Dimethoxy-3-indolyl)-äthyl]-piperazin und 1, 26 g (0, 015 Mol Natriumbicarbonat in 10 ml Athanol wurde unter Rühren mit 1, 51 g (0, 013 Mol) 2-Chlorpyrimidin behandelt und die Mischung 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann mit etwas Athanol und konzentriertem Ammonium hydroxyd verdünnt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Wasser und Methylendichlorid geschüttelt, die wässrige Schicht mit mehr Methylendichlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nach dem Trocknen zur Trockne eingedampft, wobei ein hellgelber Sirup zu rückblieb. Der Sirup wurde in Chloroform eingetragen und an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die ersten 600 ml Eluat ergaben beim Verdampfen ein hellgelbes Íl. Der nächste Liter Eluat ergab beim Verdampfen 28 ein beinahe farbloses Íl, das aus einer Mischung von Benzol-Hexan kristallisiert wurde.
Wiederholtes Umkristallisieren aus Benzol-Hexan und schliesslich aus Isopropanol ergab 0, 45 g 1- [2- (5, 6 Dimethoxy-3-indolyl)-äthyl]-4- (2-pyrimidinyl)piperazin vom F. = 127, 2-128, 2 C (korr.).
Analyse : C20H25N502 berechnet : C 65, 37 H 6, 86 N 19, 06 gefunden : C 65, 33 H 6, 75 N 19, 01
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erzeugten bei oraler Verabreichung an Mäusen, denen
40 mg/kg Hexobarbital verabreicht worden war,
Potenzierung der durch Hexobarbital verursachten
Schlafzeit. Sie erzeugten bei oraler Verabreichung
Beruhigung von Mäusen, wie sich durch deren Reak tion bei leichter Berührung an den Haaren am Nasen eingang zeigte (Kopfzur ckziehungsreflex). Bei oraler Verabreichung an Mäuse zeigten sie adrenolytische Wirksamkeit, wie sich durch den Antagonismus zur blutdrucksteigernden Wirkung von Epinephrin erwies.
Weitere Beweise für die beruhigende und zentraldepressive Wirkung der Verbindungen wurden durch die Studien des Verhaltens von Affen (oral) in der ¯ffentlichkeit geliefert, wobei die Substanzen zähmende, sedative, skelettmuskelentspannende, hypothermische und kataleptische Wirkung hatten.
Die Prüfung der oralen Toxizität bei Mäusen zeigte, dass der LDg-Wert der Verbindungen im Bereich von etwa 110 mg/kg bis etwa 4000 mg/kg liegt, wobei der LDSO-Wert als die für 50 % der Tiere bei der speziellen Dosierung tödliche Menge ist.
In der folgenden Tabelle II, welche die für eine Anzahl Verbindungen so erhaltenen Werte zusam menfasst, ist die effektive Dosis ED 50 von jeder Ver bindung bei jedem der oben beschriebenen Tests in der geeigneten Spalte angegeben, wobei die tuber- schriften H. P. T., H. W. R. und A. S. T. den Hexo barbitalpotenzierungstest, den Kopfzurückziehungs test bzw. den adrenolytischen Abschirmungstest be deuten und in der Spalte mit der Uberschrift Ver- halten in der Offentlichkeitp bedeuten die Buchstaben
T, S, R, H und C Zähmung, sedative Wirkung, Re laxation (Muskel), Hypothermie bzw. Katalepsie.
Die folgenden Verbindungen der Formel
EMI7.1
wurden getestet :
Nr. R1/R2 R3/R4 x salz in Tab. II 1 H H H 2HC1 CH3CH20H H
2 H H H-
2-CH3OC6H4 H
3 6-CH3 H H
C6H5 H
4 6-CH3O H H 2-CH3-C6Ho H
5 6-CH3O H H 2-CH3OC6H4 H
6 5, 6-OCH20 H H-
C6H5 H
7 5, 6-OCH2O H H 3-CH3C6H4 H
8 5, 6-OCH20 H H-
2-CH3OC6H4 H Nr. RI/R2 R3/R4 x Salz in Tab.
II @@@@@@@@@@@@@@@
9 5,6-di-CH3O H H
C6H5
10 5, 6-di-CHSO H H HCl 2-CH3C6H4 H
11 5, 6-di-CH30 H H- 3-CH3C6H4 H
12 5, 6-di-CH30 H H 4-CH3C6H4 H 13 5, 6-di-CH30 H H
2-CH3OC6H4 H
14 5, 6-di-CH3O H H 3-CHSOC6H4 H
15 5, 6-di-CH3O H H
4-CH3OC6H4 H
16 5, 6-di-C2H5O H H C6Hs
17 H CH3 H C6Hs H
18 5, 6-di-CH3O CH2 H HCl
C6Hs H
19 5, 6-di-CH3O H OH
C6H5 CH3
20 5, 6-di-CH30 H OH- 4-CH3-C6H4 H
21 l- [3-Indolyl- (l)-propyl]-4-phenylpiperazin Tabelle 11
H. P. T. ED50 H. W. R. ED50 A. S. T.
ED50 LD50 Verhalten in der (mg/kg) (mg/kg) (γ/kg) (mg/kg) Íffentlichkeit M. E. D.
(mg/kg) 1----S, T und H, 64
2 13, 83, 9 18, 55, 1 13, 42, 1 440 S, T, C und H, 32
3 8, 21, 59, 1 2, 165 8, 43090 T, C und H, 8
4 4, 7¯1,0 13,4¯3,5 28 ¯ 5,6 - S, T und H, 8 ;
R und C, 32
5 6,6 ¯ 1,4 6,4 ¯ l,6 11,3 ¯3,5 190 S, T und H, 4 ;
R und C, 16
6 8, 0¯1,6 40¯12 40 ¯ 5,2 > 4000 S und H, 8 ;
C, 64
7 5,4¯0,7 8,0¯1,9 53,5¯8,8 500 S, T, H und C, 16
8 6, 8¯1,6 6,5 ¯ 1,2 7¯2 2680
9 8, 82, 6 227, 6 5710, 2-S, T, C und H, 64
10 5, 6¯0,7 6,4 ¯ l,8 38 ¯ 14,7 220 S, T, C und H, 32
11 3, 2¯1,2 13,4¯4,0 73¯20,5 - S, T und H, 16
12 8, 0¯2,7 43¯15,0 88¯8,1 410+176 T, S und H, 64
13 4, 9¯1,1 4,9 ¯ 0,84 5,5 ¯ 2,1 110 T, S, C und H, 32
14 5, 21, 8 10,6¯ 1,6 160 ¯ 28,9 - T, S, C und H, 16 15 13, 23, 7 14, 225430, 9
16 7, 71, 1 14, 63, 1--T, C und H, 16
17 5,0 ¯ 1,3 > 128 66,5 ¯ 8,7 S, T, R und H, 64 H.P.T. ED50 H.W.R. ED50 A.S.T. ED50 LD50 Verhalten in der (mg/kg) (mg/kg) (γ/kg) (mg/kg)Íffentlichkeit M. E. D.
(mg/kg) 18 3,7 ¯ 0,57 6,5 ¯ 2,l 97 ¯ 15,6 - T, C und H, 4 40 19 477, 6 4717, 1 20 6014, 9 > 128 - - 21 10241, 8
Die Verbindungen der Formeln la, Ib und Ic können angewendet werden, indem man sie unter sterilen Bedingungen in Salzform in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder einem physiologisch verträglichen wässrigen Medium, wie z. B. Salzlösung, auflöst und in Ampullen für intra muskulare Infektion aufbewahrt. Man kann sie auch als Einheitsdosis in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung allein oder zusammen mit geeigneten Beimischungen, wie z. B. Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummiarabikum und dergleichen, einbauen.
Die Verbindungen k¯nnen auch zur oralen Verabreichung in wässrigem Al- kohol, Glykol oder Ollösungen oder Íl-Wasser Emulsionen, auf gleiche Art wie übliche medizinisch verwendete Substanzen lösen. Bei Verwendung als blutdrucksenkende Mittel werden sie in gleicher Weise wie übliche blutdrucksenkende Mittel, wie z. B.
Reserpinpräparate, verschrieben und können vorteilhaft zusammen mit solchen blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden.
PATENTA :
Verfahren zur Herstellung pharmakologisch aktiver 1- [Indolyl- (1, 2 oder 3) ; niedrig-alkyl]-piperazine oder-homopiperazine, dadurch gekennzeichnet, dal3 man ein entsprechendes Indolyl- (1, 2 oder 3)-niedrig NSPRUCH I alkyl-halogenid mit einem Piperazin, Homopiperazin,
N-substituierten Piperazin oder N-substituierten
Homopiperazin kondensiert.