Verfahren zur Herstellung von Indolylverbindungen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Indolyl-niederen Alkylaminen.
Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rt ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hydroxyl-, Methylendioxy-, Äthylendioxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, monocarbocyclische-Arylniedrig-alkoxy-oder niedrig-Alkanoyloxygruppen, R ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkyl-, bis- (monocarbo- cyclische-Aryl)-niedrig-alkyl-, monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkenyl-oder heteromonocyclische Gruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig Alkyl-oder monocarbocyclische-Arylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrigalkyl-oder eine monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkenylgruppe, RÏ und R6 Wasserstoffatome oder sowohl R5 als auch R6 niedrig-Alkylreste oder R5 oder R6 einen niedrig-Alkylrest und das andere der beiden Symbole ein Wasserstoffatom, m 1 oder 2 und Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die mit einer freien Bindung mit der 1-, 2-oder 3 Stellung des Indolrings verknüpft ist und wenn sie mit der 1-oder 2-Stellung verbunden ist, die Reste R4 bzw.
R3 ersetzt und bei Verknüpfung mit der 3 Stellung gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe trägt, die mit dem dem 3ständigen Kohlenstoffatom des Indolrings benachbarten Kohlenstoffatom verknüpft ist, wobei die Hydroxylgruppe wenigstens 2 Kohlenstoffatome vom lständigen Stickstoffatom des Piperazinrings entfernt ist und Y wenigstens 2 Kohlenstoffatome hat, wenn es mit dem N-Indolatom verbunden ist, bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft vorzugsweise die Herstellung von Verbindungen der Formeln :
EMI2.1
worin RI, RS, R3, R4, R RG und R die oben er wähnte Bedeutung haben und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet hat nur die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, wenn die Hydroxylgruppe und das 1-ständige Stickstoffatom des Piperazinrings durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, d. h. wenn n in der Formel Ia wenigstens 2 ist ; n bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 7.
In den obigen allgemeinen Formeln bedeutet R, ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome oder niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hy droxyl-, Methylendioxyd-, Athylendioxy-, niedrig Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, monocarbocyclische-Arylniedrig-alkoxy-oder niedrig-Alkanoyloxygruppen.
RI kann einen bis vier der obigen Substituenten bedeuten, die an eine der vier verfügbaren Stellungen des Benzolrings gebunden sein können, und wenn mehr als ein Substituent anwesend ist, können sie gleich oder verschieden sein. Wenn Rt eine niedrig Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-oder niedrig-Alkanoyloxygruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatome enthalten, und wenn Rr einen monocarbocyclischen Aryl-niedrig-alkoxyrest bedeutet, kann derselbe 7 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthalten und von 1 bis 3 Substituenten der oben angegebenen Art, d. h.
von Halogenatomen, niedrig-Al- kyl-, niedrig-Alkoxy-, Hydroxyl-, Methylendioxy-, Athylen-dioxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkyl-sulfonyl, Trifluormethyl- oder niedrig-Alkanoyl-oxygruppen substituiert sein.
R1 bedeutet daher u. a. Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Athyl, Butyl, Methoxy, Dimethoxy, Trimethoxy, Athoxy, Athoxy-methoxy, Butoxy, Hydroxyl, Methylen-dioxy, Athylendioxy, Methylmercapto, Isopropylmercapto, Methylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, Methylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Benzyloxy, 3, 4, 5-Trimethoxy-benzyloxy, Acetoxy oder Isobutyryloxy.
In den obigen allgemeinen Formeln bedeutet R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkyl-, bis- (monocar- bocyclische-Aryl)-niedrig-alkyl-, monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkenyl-oder heteromonocyclische Gruppe ; R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-oder monocarbocyclische Arylgruppe und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine nied rig-Alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-, monocarbo cyclische-Aryl-niedrig-alkyl oder monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkenylgruppe.
Wenn Rg, R3 oder R4 eine niedrig-Alkylengruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten. R2, R3 und R4 können also u. a. Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-oder n-Hexylgruppen bedeuten.
Wenn R2 eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei das Sauerstoff-und das Stickstoffatom durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind. R2 hat also u. a. die Bedeutung einer 2 Hydroxy-äthyl-, 3-Hy droxy-1-methylpropyl-oder 6-Hydroxyhexylgruppe.
Wenn R2, R3 oder R4 eine monocarbocyclische Arylgruppe oder wenn R2 oder R4 eine monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkyl-oder eine monocarbo cyclische Aryl-niedrig-alkenylgruppe oder wenn R2 eine bis- (monocarbocyclische-Aryl)-niedrig-alkyl- gruppe bedeutet, kann jeder niedrig-Alkyl-und niedrig-Alkenylanteil dieser Gruppen bis zu etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten und jeder monocarbocyclische Arylanteil dieser Reste kann, wie anschliessend beschrieben wird, weiter substituiert sein ; jeder mo nocarbocyclische Arylanteil kann zusammen mit den erwähnten Substituenten 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatome enthalten.
Der monocarbocyclische Arylanteil kann also ein Phenylrest oder ein von 1 oder mehreren folgender Substituenten substituierter Phenylrest sein : Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), niedrig-Alkyl, Hydroxyl, niedrig-Alkoxy, Methylendioxy, Äthylendioxy, niedrig-Alkylmercapto, niedrig Alkylsulfinyl, niedrig-Alkylsulfonyl, oder Trifluormethyl. Wenn der monocarbocyclische Arylanteil von mehr als einem der obigen Substituenten substituiert ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein und beliebige verfügbare Stellungen am Phenylring einnehmen. Wenn der Substituent eine niedrig Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-oder niedrig-Alkyl-sulfonylgruppe ist, können die Substituenten entweder geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Wenn also R2, R3 oder R4 einen monocarbocyclischen Aryl-, monocarbocyclischen Aryl-niedrig-alkyl-, bis (monocarbocyclischen Aryl)-niedrig-alkyl-oder einen monocarbocyclischen Aryl-niedrig-alkenylrest bedeuten, können sowohl Rn, R3 als auch R4 organische Reste, u. a. Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl, 4-Phenylbutyl, Benzhydryl oder Cinnamyl oder solche organische Gruppen, die am Phenylring von einem oder mehreren folgender Substituenten substituiert sind : u. a. Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Isobutyl, Hydroxyl, Methoxy, n-Butoxy, Methylendioxy, Athylendioxy, Methylmercapto, Iso propylmercapto, Methylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, Methylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Trifluorme- thyl, bedeuten.
In den obigen allgemeinen Formeln kann R2, wenn es einen heteromonocyclischen Rest bedeutet, die Bedeutung eines heteromonocyclischen Rests haben, der ein oder mehrere Heteroatome, wie z. B.
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält. So bedeutet R2 u. a. auch Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, 1, 3, 5-Triazinyl, Thienyl und dergleichen.
In den obigen allgemeinen Formeln bedeuten R5 und RG Wasserstoffatome oder sowohl R6 als auch Rg können niedrig-Alkylreste oder eines der Symbole R5 oder R6 können niedrig-Alkylrest und das andere ein Wasserstoffatom bedeuten. Wenn R5 und R6 niedrig-Alkylreste bedeuten, können sie 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein und entweder die 2-, 3-, oder 5-oder 6-Stellung des Piperazinrings oder die 2-, 3-, 5-, 6oder 7-Stellungen des Homopiperazinrings besetzen.
R5 und R6 bedeuten also Wasserstoff, Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl.
In den allgemeinen Formeln bedeutet n eine ganze Zahl von 1 bis 7 und wenn X eine Hydroxylgruppe bedeutet, muss n wenigstens gleich 2 sein.
Die niedrig-Alkylengruppe CgH2n kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet u. a. Methylen, Athylen, Propylen, Butylen, 2-Methyl-propylen, 2 Methylbutylen, 2-Athylbutylen oder 2-Athylpentylen.
Die Verbindungen I werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 1- [Indolyl- (1, 2 oder 3)niedrig-alkyl]-piperazin oder-homopiperazin mit mindestens einer Oxogruppe in der Alkylkette und/ oder im Piperazin-oder Homopiperazinring reduziert unter Entfernung der Oxogruppe.
Dieses Verfahren lässt sich, zusammen mit seinen Vorstufen, wie folgt darstellen : Methode A :
EMI3.1
EMI4.1
<tb> Methode <SEP> B <SEP> : <SEP> (IVa)
<tb> <SEP> Rs
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> R.-)'-) <SEP> T- <SEP> + <SEP> Hal-L <SEP> (C.. <SEP> -N <SEP> \-R,
<tb> <SEP> J <SEP> J
<tb> <SEP> Nl <SEP> R <SEP> : <SEP> (CH2) <SEP> m
<tb> H
<tb> <SEP> R6
<tb> <SEP> Rs
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> la <SEP> (X <SEP> und <SEP> R. <SEP> = <SEP> H) <SEP> f-Ri <SEP> C-' <SEP> (C.-IH2.-2)-N <SEP> N-R2
<tb> <SEP> V\ <SEP> -t- <SEP> <SEP> .
<tb>
<SEP> "f
<tb> <SEP> H <SEP> t
<tb> <SEP> Ia <SEP> (X <SEP> bedeutet <SEP> OH,
<tb> <SEP> R, <SEP> bedeutet <SEP> H)
<tb> <SEP> (Va
<tb> <SEP> R5
<tb> <SEP> O
<tb> RvW\ <SEP> pI <SEP> ctC <SEP> <SEP> tH2 <SEP> -2) <SEP> N\/NR2
<tb> <SEP> R <SEP> N-R2
<tb> <SEP> (cl2).
<tb>
<SEP> 4
<tb> <SEP> i
<tb> <SEP> Ia <SEP> (X <SEP> bedeutet <SEP> OH)
<tb> <SEP> Methode <SEP> C <SEP> :
<tb> <SEP> 0 <SEP> O
<tb> <SEP> R, <SEP> I-IN <SEP> N-R2
<tb> <SEP> "-t" <SEP> [\/
<tb> <SEP> N <SEP> Rs <SEP> I-'2) <SEP> m
<tb> <SEP> Rs
<tb> <SEP> Rs
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> la, <SEP> b <SEP> (C <SEP> tH2n <SEP> 2) <SEP> CN <SEP> |-(CH2) <SEP> 7X
<tb> <SEP> y
<tb> <SEP> R6
<tb> <SEP> Rus
<tb> <SEP> R4 <SEP> (VIIa, <SEP> b, <SEP> c)
<tb>
Die obige Methode A kann zur Herstellung von 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-substituierten Piperazinen, l- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4-substituierten Homopiperazinen, l- [2- (3-Indolyl)-2-hydroxyäthyl]-4-substituier- ten Piperazinen und 1-[2-(3-Indolyl)-2-hydroxyäthyl]- 4-substituierten Homopiperazinen, d. h.
von Verbindungen der Formel la worin n = 2 ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, benutzt werden. Die bei der Methode B als Ausgangsverbindungen benutzten Indole werden nach bekannten Verfahren, z. B. gemäss der Fischer'schen Indolsynthese, unter Verwendung eines geeigneten substituierten Phenylhydrazins und eines Methylniedrig-alkylketons oder eines Methyl-monocarbocyclischen-arylketons hergestellt. Die Ausgangsindole können auch wahlweise durch katalytische Reduktion eines ss, 2-Dinitrostyrols dargestellt werden.
Die so entstandenen Indole werden mit einem Glyoxalylhalo- genid bei einer Temperatur zwischen etwa-20 und 250 C in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, umgesetzt, wie z. B. in Ather, Petroläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, wobei die 3- (Indolyl)-glyoxalyl-ha- logenide der Formel IIIa entstehen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Ather.
Die so entstandenen Glyoxalyl-halogenide der Formel IIIa werden dann mit einem 1-substituierten Piperazidin oder einem 1-sub- stituierten Homopiperazin bei einer Temperatur zwischen etwa-50 C und etwa 650 C in Gegenwart eines Säureacceptors umgesetzt, wobei die 1- [ (3-In- dolyl)-glyoxalyl]-4-substituierten Piperazine und 1 [ (3-Indolyl)-glyoxalyl]-4-substituierten Homopiperazine der Formel IVa erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungs- mittel ausgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z. B. in Tetrahydrofuran, Äther, Äthylendichlorid und dergleichen. Der Zweck des Säureacceptors besteht darin, die im Reaktionsverlauf abgespaltene Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen.
Der Säureacceptor ist eine basische Substanz, die wasserlösliche, vom Hauptprodukt der Reaktion leicht trennbare Nebenprodukte bildet. Dazu gehören z. B. Alkalimetallsalze schwacher Säuren, z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat und dergleichen. Der Säure- acceptor kann auch als überschüssiges 1-substituier- tes Piperazin oder l-substituiertes Homopiperazin vorliegen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran, und es wird bevorzugt, eine überschüssige Menge an 1-substituiertem Piperazin oder 1substituiertem Homopiperazin als Säureacceptor zu verwenden.
Die so hergestellten 1- [ (3-Indolyl)-gly- oxalyl]-4-substituierten Piperazine und 1- [ (3-Indo- lyl)-glyoxalyl]-4-substituierten Homopiperazine werden mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 65o C in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z. B. in Ather oder Tetrahydrofuran. Es wird bevorzugt, Lithiumaluminiumhydrid in unter Rückfluss siedendem Tetrahydrofuran zu verwenden.-Die Methode A liefert Verbindungen der Formel I, worin die Piperazinyl-niedrig-alkyl-, Monopiperazinyl-niedrig-alkyl-, Piperazinyl--hydroxy-niedrig-alkyl-oder Homopiperazinyl--hydroxy-niedrigalkylgruppe an die 3-Stellung des Indolkerns gebunden ist.
Wenn R4 in den Verbindungen der Formel IVa ein Wasserstoffatom bedeutet, ist das Hauptprodukt ein 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-substituiertes Piperazin oder ein 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-substi- tuiertes Homopiperazidin, d. h. Ia, worin X Wasserstoff und n = 2 ist, obwohl es auch möglich ist, sowohl 1- [2 (3-Indolyl)-2-hydroxyäthyl]-4-substituierte Piperazine oder 1-[2-(3-Indolyl)-2-hydroxyäthyl]-4- substituierte Homopiperazine als auch 1- [2- (3-In- dolyl)-äthyl]-4-substituierte Piperazine oder 1- [2- (3- Indolyl)-äthyl]-4-substituierte Homopiperazine zu gewinnen.
Wenn jedoch R4 in den Verbindungen der Formel IVa eine niedrig-Alkyl-, monocarbocyclische Aryl-, monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkyl-oder eine monocarbocyclische Aryl-niedrig-alkenyl-gruppe bedeutet, sind die einzigen bei der Reduktion mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid erhaltenen Verbindungen die entsprechenden 1- [2- (3-Indolyl)-2-hy- droxy-äthyl]-4-substituierten Piperazine und 1- [2- (3- Indolyl)-2-hydroxyäthyl]-4-substituiertem Homopiperazine, d. h. Ia, worin X-Oh ist.
Es ist trotzdem mög- lich 1- [co- (3-Indolyl)-co-hydroxy-niedrig-alkyl]--4-substituierte Piperazine und 1- [ (o- (3-Indolyl)- (o-hydroxy- niedrig-alkyl]-4-substituierte Homopiperazine der Formel la, worin R4 Wasserstoff bedeutet, nach einer anderen später beschriebenen Methode zu erhalten.
Die Methode B kann dazu verwendet werden, Verbindungen der allgemeinen Formel Ia herzustellen, worin die Piperazinyl-w-hydroxy-niedrig-alkyl-, Homopiperazinyl-co-hydroxy-niedrig-alkyl-, Pipera zinyl-niedrig-alkyl-oder die Homopiperazinyl-niedrig-alkylgruppe an die 3-Stellung des Indolkerns gebunden ist. Das Ausgangs-Indol-Grignard-Reagens wird hergestellt, indem ein Indol, das keinen Substituenten in 1-Stellung des Indolkerns hat, mit einem niedrig-Alkylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B.
Ather oder Te trahydrofuran, umgesetzt und das entstandene Indolmagnesiumhalogenid mit einem 4-substituierten 1-Piperazinyl-niedrig-alkanoylhalogenid oder einem 4-substituierten 1-Homopiperazinyl-niedrig-alkanoyl- halogenid unter Bildung der 1- [o)- (3-Indolyl)-co-keto- niedrig-alkyl]-4-substituierten Piperazine und 1- [ (0- (3-Indolyl)-w-keto-niedrig-alkyl]-4-substituierten Homopiperazine der Formel Va umgesetzt wird.
Letztere ergeben bei der oben beschriebenen Reaktion mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, 1- [- (3-Indolyl)-niedrigalkyl]-4-substituierte Piperazine und 1- [w- (3-Indolyl)- niedrig-alkyl]-4-substituierte Homopiperazine der Formel Ia, worin X und R4 Wasserstoffatome sind.
Bei der Reaktion der 1- [co- (3-Indolyl)-co-keto-niedrig- alkyl]-4-substituierten Piperazine oder der 1- [ (0- (3- Indolyl)-o)-keto-niedrig-alkyl]-4-substituierten Homo piperazine der Formel Va mit einem Alkalimetallborhydrid, können 1- [w- (3-Indolyl)-w-hydroxy-nied- rig-alkyl]-4-substituierte Piperazine und 1- [co- (3-In- dolyl)-o-hydroxy-niedrig-alkyl]-4-substituierte Homopiperazine, d. h. Ia, worin X OH und R = H bedeutet, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischem Lösungsmittel, wie z. B. in Methanol, Äthanol, Ather, Tetrahydrofuran und dergleichen, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel Va kön- nen wahlweise auch mit einem niedrig-Alkylhalo- genid, einem monocarbocyclischen Aryl-niedrig-alkylhalogenid oder einem monocarbocyclischen Aryl niedrig-alkenylhalogenid in Gegenwart eines Säure- acceptors unter Bildung der l- [ (o- (3-Indolyl)-m-keto- niedrig-alkyl]-4-substituierten Piperazine und der 1- [w- (3-Indolyl)-co-keto-niedrig-alkyl]-4-substituier- ten Homopiperazine der Formel VIa, worin R4 nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, gewonnen werden. Der Zweck des Saureacceptators besteht darin, die im Reaktionsverlauf abgespaltene Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallamids, wie z.
B. Natriumamid, durchgeführt. Die so hergestellten Verbindungen der Formel VIa können dann mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid oder einem Alkalimetall-Borhydrid, wie oben beschrieben, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid unter Bildung der 1- [co- (3-Indolyl)-co-hydroxy-niedrig-alkyl]-4-substituier- ten Piperazine und 1- [w- (3-Indolyl)--hydroxy-nied- rig-alkyl]-4-substituierten Homopiperazine der Formel Ia, worin X = OH bedeutet, umgesetzt werden.
Die obige Methode C kann dazu verwendet werden, 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl]-4-sub- stituierte Piperazine und 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)niedrig-alkyl]-4-substituierte Homopiperazine der Formel la, b oder c, worin X = H und n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, herzustellen. Die als Ausgangsverbindungen benutzten gemischten Anhydride werden durch Umsetzung einer 1-, 2-oder 3-Indolylniedrig-alkansäure oder einer 2-oder 3-Indolcarbonsäure mit einem (niedrig-Alkyl-Halogenameisensäure-niedrig-alkylester-haloformat) in Gegenwart eines Säureacceptors, wie z. B. Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen etwa-20 und etwa +200 C hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreiem Aceton, Ather, Athylendichlorid und dergleichen, durchgeführt. Aceton wird als Lösungs- mittel bevorzugt. Der Zweck des Säureacceptors besteht darin, die im Reaktionsverlauf abgespaltene Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen ; er ist eine basische Substanz, die wasserlösliche, leicht von dem Produkt trennbare Nebenprodukte bildet.
Die In dolyl-niedrig-alkangemischten-Anhydride der 1-, 2und 3-Indol-niedrigalkansäuren und der 2-Indocarbonsäuren und 3-Indolcarbonsäuren, die so in situ gebildet werden, werden mit einem geeigneten 1-sub- stituierten Piperazin oder l-substituierten Homopiperazin, bei einer Temperatur zwischen etwa-20 und etwa +200 C umgesetzt, wobei sich die 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-a-keto-niedrig-alkyl]-4-substituierten Piperazine, 1- [l-, 2-und 3-Indolyl)-a-keto-nied rig-alkyl]-4-substituierten Homopiperazine, 1- (2 Indolylcarbonyl)-4-substituierten Piperazine, 1-(2-In- dolylcarbonyl)-4-substituierten Homopiperazine,
1 (3-Indolyl-carbonyl)-4-substituierten Piperazine und die 1- (3-Indolyl-carbonyl)-4-substituierten Homopiperazine der Formel VII a, b und c bilden. Letztere ergeben bei der Reaktion mit einem Alkalimetall Aluminiumhydrid, wie oben beschrieben, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Verbindungen der Formeln Ia, b oder c, worin X Wasserstoff und n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist.
Die 1- [ (3-Indolyl)-a-keto-niedrig-alkyl]-4-substi- tuierten Piperazine und 1- [ (3-Indolyl)-a-keto-niedrig- alkyl]-4-substituierten Homopiperazine der Formel VIIa, worin R4 Wasserstoff ist, können auch wahlweise durch Umsetzung eines Indols, das keinen Substituenten in 1-Stellung des Indolkerns hat, mit einem niedrig-Alkylmagnesiumhalogenid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B.
Ather oder Tetrahydrofuran und Reaktion des entstandenen Indol-Magnesiumhalogenids mit einem 1- (Halogenniedrig-alkanoyl)-4-substituierten Piperazin oder 1 (Halogen-niedrig-alkanoyl)-4-substituierten Homopiperazin unter Bildung der Verbindungen der Formel VIIa, worin R4 Wasserstoff und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln Ia, b oder c, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden ferner erfindungsgemäss aus den 1- [Indolyl- (l, 2 oder 3)-niedrig-alkyl]-piperazinen, 1- [Indolyl- (l, 2 oder 3)niedrig-alkyl]-homopiperazinen, l- [m- (3-Indolyl)-m- hydroxy-niedrig-alkyl]-piperazinen oder 1- [O)- (3-In- dolyl)-o)-hydroxy-niedrig-alkyl]-homopiperazinen der Formeln Ia, b oder c, worin der Piperazin-oder Homopiperazinring in 4-Stellung eine Benzyl-, Benzhydryl-oder Cinnamylgruppe trägt, durch katalytische Hydrogenolyse hergestellt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Platin-oder Palladiumkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. in Athanol, Cellosolve, Benzol, Toluol und dergleichen, und bei Wasserstoffdrucken im Bereich von etwa 2 bis etwa 7 at vorgenommen. Die Benzyl-, Benzhydryl-oder Cinnamylgruppen können gegebenenfalls am Phenylrest mit Substituenten der oben angegebenen Art substituiert sein, die nicht an der Reaktion teilnehmen oder diese nicht ungünstig beeinflussen ; ausgenommen sind also z. B. schwefelhaltige Substituenten, wie z. B. niedrig-Alkylmercaptoreste oder Halogen. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle und ein bevorzugtes Lösungsmittel Athanol.
Bei den oben beschriebenen Verfahren ist der Piperazin-oder Homopiperazinanteil als vollständi- ger Ring entweder über eine niedrig-Alkyl-oder niedrig-Alkanoylkette mit dem Indolylanteil verbunden. Die Verbindungen der obigen Formeln Ia, b oder c können auch unter Anwendung der gleichen allgemeinen, oben beschriebenen Verfahren herge- stellt werden, mit der Ausnahme, dass der Piperazinoder Homopiperazinring geschlossen wird, nachdem eine N-Benzyl-n-substituierte-niedrig-alkylen-diamin- gruppe über eine niedrig-Alkylen-oder niedrig-Al- kanoylkette mit dem Indolylanteil verbunden wurde.
Das Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung von Verbindungen der Formeln la, b oder c anwendbar, worin Rg und/oder R6 niedrige-Alkylreste bedeuten. Das Verfahren wird anschliessend unter Verwendung der Methode C erläutert, aber auch die anderen oben beschriebenen Methoden können ebenso gutAnwendun ! g finden. In den folgendenUmsetzungen haben die Symbole Ri, R2, R3, R4, R5, R6, n, m und Hal die oben angegebenen Bedeutungen.
EMI7.1
Bei dem obigen Verfahren wird ein N-Benzyl N-substituiertes-niedrig-alkylendiamin mit einem gemischten Anhydrid einer 1-, 2-oder 3-Indol-niedrigalkansäure oder einer 2-oder 3-Indolcarbonsäure unter Verwendung der gleichen Bedingungen umgesetzt, wie sie oben bei der Beschreibung der Methode C für die Umsetzung eines Indolyl-niedrigalkan-gemischten Anhydrids mit einem l-substituier- ten Piperazin oder einem l-substituierten Homopiperazin beschrieben wurden und so die Verbindungen der Formeln VIIIa, b oder c hergestellt.
Der niedrig Alkylenrest, der einen Athylenrest bedeutet, wenn m = 1 ist, oder einen Propylenrest, wenn m = 2 ist, kann ausserdem mit einem geradkettigen oder verzweigten niedrig-Alkylrest Rg substituiert sein und der niedrig-Alkylrest kann mit beliebigen Kohlenstoffatomen der Athylen-oder Propylengruppe verbunden sein ; nur zur Erläuterung befindet er sich in den Formeln Villa, b und c, an dem dem Amidstickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom.
Verbin dungen der Formeln VIIIa, b und c, worin R6 mit dem dem Amidstickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, liefern Verbindungen der Formeln la, b und c, worin die niedrig-Alkylgruppe an die 2-Stellung des Piperazinrings oder die 7-Stel- lung des Homopiperazinrings gebunden ist.
Verbindungen der Formeln Ia, b und c, worin die niedrig Alkylgruppe mit der 3-Stellung des Piperazinrings oder der 5-Stellung des Homopiperazinrings verbunden ist, können unter Verwendung eines N-Ben zyl-N-substituierten-niedrig-alkylendiamins hergestellt werden, das einen niedrig-Alkylrest an das der tertiären Aminogruppe benachbarte Kohlenstoffatom gebunden enthält oder nach einer anderen, später beschriebenen wahlweisen Verfahrensweise und Verbindungen der Formeln Ia, b und c, worin die niedrig-Alkylgruppe mit der 6-Stellung des Homopiperazinrings verknüpft ist, können unter Verwendung eines N-Benzyl-N-substituierten Propylendiamins, das eine niedrig-Alkylgruppe in 2-Stellung der Propylengruppe trägt, hergestellt werden.
Die so hergestellten Verbindungen der Formeln VIIIa, b und c werden mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid unter den gleichen Verfahrensbedingungen, wie sie oben bei der Beschreibung der Methoden A, B und C zur Umsetzung von Verbindungen der Formeln IVa, Va, VIa und VIIa, b und c, mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid beschrieben wurden, hergestellt, wobei die entsprechenden N- (1-, 2-und 3-Indolyl-niedrig-alkyl)-N'-benzyl-N'-substi- tuierten-niedrig-alkylendiamine der Formeln IXa, b und c entstehen. Es wird bevorzugt, Lithiumaluminiumhydrid zu verwenden.
Die Methoden A und B können der oben beschriebenen Synthese ebenfalls angepasst werden ; die Methoden A und B liefern N- [w- (3-Indolyl)-co-hydroxy-niedrigalkyl]-N'-ben- zyl-N'-substituierte-niedrig-alkylendiamine, die den Verbindungen der Formeln IXa, b und c entsprechen. Es ist also nur erforderlich, anstelle des bei der Methode A verwendeten 1-substituierten-Pipe- razins und 1-substituierten-Homopiperazins das entsprechende N-Benzyl-N-substituierte-äthylendiamin, bzw.
N-Benzyl-N-substituierte-Propylendiamin zu verwenden, oder anstelle des bei der Methode B benutzten 4-substituierten-1-Piperazinyl-niedrig-alka- noylhalogenids und 4-substituierten-l-Homopipera- zinyl-niedrig-alkanoylhalogenids das entsprechende N-(N'-Benzyl-N'-substituierte-äthylendiamin)-niedrig- alkanoyl-halogenid, bzw. N- (N'-Benzyl-N'-substi tuierte-propylendiamino)-niedrig-alkanoylhalogenidzu benutzen und wie anschliessend beschrieben, zu verfahren. Der letztgenannte Schritt der Umsetzung des als Zwischenprodukt entstehenden Amids mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, kann bei Anwendung der Methoden A, C und E weggelassen werden.
Es ist nur notwendig, das bei den Methoden B und D erzeugte Amid in das entsprechende sekundäre Amin umzuwandeln, bevor die nächste Reaktionsstufe durchgeführt wird.
Die den Formeln IXa, b und c entsprechenden N- (l-, 2- und 3-Indolyl-niedrig-alkyl)-N'-benzyl-N- substituierten-niedrig-alkylendiamine und die der Formel IXa entsprechenden N- [w- (3-Indolyl)-O)-hy- droxy-niedrig-alkyl]-N'-benzyl-N"-substituierten-nied- rig-alkylendiamine, die so hergestellt wurden, werden dann mit einem a-oder ss-Halogen-niedrig-alkanoyl- halogenid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 90O C unter Bildung der Benzohalogenidquarternären Ammoniumsalze der 1- [ (l-, 2-und 3-Indolyl)-niedrigalkyl]-4-substituierten-2-piperazinone, 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl]-substituierten-2-homopipera- zinone, 1- [w- (3,
Indolyl)-w-hydroxy-niedrig-alkyl]-4- substituierten-2-piperazinone und 1- [w- (3-Indolyl)-co- hydroxy-niedrig-alkyl]-4-substituierten-2-homopiperazinone der Formeln Xa, b und c gewonnen. Die Reaktion kann gegebenenfalls unter Verwendung eines Säureacceptors ausgeführt werden und wird vorzugsweise in einem organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. in Methylendichlorid, Chloroform, Athylendichlorid, Benzol und dergleichen, durchgeführt. Nur zur Erläute- rung wird bei der oben beschriebenen Umsetzung ein a-Halogen-niedrig-alkanoylhalogenid gezeigt.
Bei einem wahlweisen Verfahren zur Herstellung der Benzohalogenid-quarternären Ammoniumsalze der 1- [l-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl]-4-substituier- ten-2-homopiperazinone und der 1- [w- (3-Indolyl)-w hydroxy-niedrig-alkyl]-4-substituierten-2-homopipera- zinone der Formeln Xa, b und c, wird jedoch ein N (1-, 2-oder 3-Indolyl-niedrig-alkyl)-N'-benzyl-N' substituiertes-äthylendiamin, das den Formeln IXa, b und c entspricht (m = 1) oder ein N- [w- (3-Indo- lyl)-w-hydroxy-niedrig-alkyl]-N'-benzyl-N'-substituier- tes äthylendiamin der Formel IXa (m = 1) mit einem ss-Halogen-niedrig-alkanoylhalogenid umgesetzt,
wobei ähnliche Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie sie oben bei Verwendung eines a-Halogenniedrig-alkanoylhalogenids beschrieben wurden. Die a-oder ss-Halogen-niedrig-alkanoylhalogenide kön- nen geradkettig oder verzweigt sein und das ss-Halo- gen-niedrig-alkanoylhalogenid kann niedrig-Alkylreste RÏ oder R6, entweder am a-oder am ss-Kohlenstoff- atom enthalten.
So können Verbindungen der Formeln Xa, b und c erhalten werden, worin RÏ und R6 die 3-, 5-oder 6-Stellungen des 2-Piperazinonrings oder die 3-, 5-, 6-oder 7-Stellungen des 2-Homopiperazinonrings oder die 2-, 3-, 5-oder 6-Stellungen des 2-Homopiperazinonrings besitzen und durch geeignete Wahl des N-Benzyl-N-substituierten-niedrig-al- kylendiamins oder des a-oder ss-Halogen-niedrig- alkanoylhalogenids, können Verbindungen der vorliegenden Erfindung gewonnen werden, worin R und/oder R, unter anderem Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten.
Die Benzohalogenid-quartenären Ammoniumsalze der 1- [ (1-, 2 und 3, lndolyl)-niedrig-alkyl]-4-substi- tuierten-2-piperazinone, 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)niedrig-alkyl]-4-substituierten-2-und 7-homopipera zinone, 1- [w- (3-Indolyl)-co-hydroxy-niedrig-alkyl]-4- substituierten-2-piperazinone und 1- [w (3-Indolyl)-O)- hydroxy-niedrig-alkyl]-4-substituierten-2-und 7homopiperazinone der Formeln Xa, b und c, werden dann katalytisch zu den entsprechenden freien Basen der Formeln XIa, b und c entbenzyliert,
indem die ersteren mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 700 C und unter Wasserstoffdruck im Bereich von etwa 2 bis etwa 5 at (etwa 30 bis etwa 70 psi) umgesetzt werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. in Methanol, ¯thanol oder 2-Propanol, ausgeführt. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle und ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Athanol.
Wenn Ro einen Benzyl-, Benzhydryl-oder Cin namylrest in den Verbindungen der Formeln Xa, b und c bedeutet, kann dieser Rest auch durch katalytische Entbenzylierung unter Bildung von Verbindungen der Formeln XIa, b und c, worin R2 Wasserstoff ist, entfernt werden. Dieses synthetische Verfahren stellt daher ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia, b und c, worin R2 Wasserstoff ist, dar.
Die 1-[(1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrigalkyl]-2-piperazinone, 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl]-2- und 7-homo-piperazinone, l- [m- (3-Indolyl)-hydroxy- niedrig-alkyl]-2-piperazinone und 1- [O)- (3-Indolyl)- o-hydroxy-niedrig-alkyl]-2-und 7-homopiperazinone der Formeln XIa, b und c, werden dann mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, vorzugsweise mit Lithium-aluminiumhydrid, umgesetzt, wobei die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen verwendet werden ; dabei entstehen Verbindungen der Formeln Ia, b und c, worin R5 und/oder R6 ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest bedeuten.
Ein weiteres Syntheseverfahren für Ausgangsverbindungen, die zu Verbindungen der Formeln Ia, b und c führen, worin P. und/oder R6 Wasserstoff oder ein niedrig-Alkylrest ist, wird nachfolgend durch die folgenden Reaktionen dargestellt, worin Ri, R2, R3 R4, RÏX R, n, m und Hal die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme haben, dass R. nicht Wasserstoff bedeutet.
EMI9.1
Ein N- (ss- oder y-Halogen-niedrig-alkyl)-N, N- dibenzylamin wird mit einem primären Amin, RNHg, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 150o C in Gegenwart eines Säureacceptors umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z. B. in wasserfreiem ¯thanol, Benzol, Xylol, 2-Athoxyäthanol (Cello solve) und dergleichen, ausgeführt. Die Art des Säureacceptors ist die gleiche wie sie oben bei der Herstellung von 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig alkylj-4-substituierten-Piperazinen und 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl]-4-substituierten-homopipera- zinen unter Anwendung der Methode A beschrieben wurde.
Der niedrig-Alkylrest, der ein Äthylenrest ist, wenn m = 1 ist oder ein Propylenrest, wenn m = 2 ist, kann durch einen geradkettigen oder verzweigten niedrig-Alkylrest R6 weiter substituiert sein und die niedrig-Alkylgruppe R6 kann beliebige Kohlenstoffatome der Athylen-oder Propylengruppe besetzen ; nur zur Erläuterung wird sie oben an einem der ter tiären Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom gezeigt. Die so hergestellten Verbindungen der Formel XII, worin R6 mit dem der tertiären Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, liefern Verbindungen der Formel Ia, b oder c, worin die niedrig-Alkylgruppe, R6, mit der 2-Stellung des Piperazinrings oder der 7-Stellung des Homopiperazinrings verknüpft ist.
Verbindungen der Formeln la, b oder c, worin die niedrig-Alkylgruppe mit der 3 Stellung des Piperazinrings oder der 6-Stellung des Homopiperazinrings verbunden ist, werden aus Verbindungen der Formel XII erhalten, worin R6 mit dem ss-Kohlenstoffatom der Äthylen-bzw. Propylengruppe verbunden ist und die Verbindungen der Formeln Ia, b oder c, worin die niedrig-Alkylgruppe Rg mit der 5-Stellung des Homopiperazinrings verbunden ist, werden aus Verbindungen der Formel XII gewonnen, worin die niedrig-Alkylgruppe, Ré, mit dem Kohlenstoffatom der Propylengruppe (d. h. m = 2) verbunden ist. Die Homopiperazine können auch nach einer anderen, anschliessend beschriebenen Methode erhalten werden.
Die so erhaltenen 1- (NN-Dibenzylamino)-2- oder -3- (N'-substituierten)-niedrig-alkylen-sekundären- amine der Formel XII werden mit einem a-oder ss- Halogen-niedrig-alkanoyl-halogenid umgesetzt, wobei ähnliche Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie sie oben bei der Beschreibung der Herstellung von Verbindungen der Formel X erläutert wurden.
Das a-oder ss-Halogen-niedrig-alkanoyl-halogenid kann ein beliebiges a-oder ss-Halogen-niedrig-alka- noyl-halogenid der oben bei der Beschreibung der Herstellung von Verbindungen der Formel Xa, b und c erläuterten Art sein.
Die entstandenen 1- (N, N-Dibenzylamino)-2- [N' (a-oder/3-halogen-niedrig-alkanoyl)-N'-(substituier- ten)]-niedrig-alkylendiamine der Formel XIII können isoliert und gereinigt oder gewünschtenfalls als Rohprodukt quarternisiert werden, indem man sie in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. in Athanol, Acetonitril oder Cellosolve, unter Rückfluss erhitzt. Als bevorzugtes Lösungsmittel wird Cellosolve verwendet.
Bei der oben beschriebenen Reaktion wird nur zur Erläuterung ein a-Halogen-niedrig-alkanoyl-halogenid gezeigt. Durch Umsetzung eines ss-Halogen- niedrig-alkanoyl-halogenids mit Athylendiaminderi- vaten der Formel XII können die der Formel XIV entsprechenden 1 Benzyl-4-substituierten-5-homopi- perazinone gewonnen werden. Die a-oder ss-Halogen- niedrig-alkanoylhalogenide können geradkettig oder verzweigt sein und das ss-Halogen-niedrig-alkanoyl- halogenid kann niedrig-Alkylreste, Ro oder R6, entweder am a-oder am B-Kohlenstoffatom enthalten.
Durch geeignete Wahl des a-oder ss-Halogen-niedrig- alkanoyl-halogenids liefern Verbindungen der Formel XIV, wie gezeigt werden wird, Verbindungen der Formeln la, b oder c, worin ein niedrig-Alkylrest, R,,, mit der 2-Stellung des Piperazinrings oder mit den 6-oder 7-Stellungen des Homopiperazinrings verknüpft ist.
Die so erhaltenen l-Benzyl-4-substituierten-3- piperazinon-und l-Benzyl-4-substituierten-5-homo- piperazinon-benzohalogenid-quarternären-ammonium- salze der Formel XIV werden katalytisch zu den 1substituierten-2-Piperazinonen und 1-substituierten-7- homopiperazinonen der Formel XV entbenzyliert, wobei die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie sie oben bei der Erläuterung der Herstellung von Verbindungen der Formel XIa, b und c gezeigt wurden.
Die 1-substituierten-2-Pipera- zinone und l-substituierten-7-homopiperazinone der Formel XV können isoliert und in Form der freien Base gereinigt werden oder man kann sie gewunschtenfalls zur Reinigung und Charakterisierung in ein Säureadditionssalz umwandeln. Säureadditionssalze sind geeignet, die von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure, abgeleitet sind.
Die so hergestellten 1-substituierten-2-Piperazi- none und l-substituierten-7-Homopiperazinone kön- nen dann z. B. mit einem (1-, 2-oder 3-Indolyl)niedrig-alkylhalogenid nach der obigen Methode A umgesetzt werden und die erhaltenen 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl]-4-substituierten-3-piperazinone und 1- [ (1-, 2-und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl]-4- substituierten-5-homopiperazinone kann man mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid unter Bildung der 1 [(l-, 2-oder 3-Indolyl)-niedrigalkyl]-4-substituierten-piperazine oder 1- [ (1-, 2-oder 3-Indolyl)
-niedrig alkylj-4-substituierten-homopiperazine der Formeln Ia, b und c umsetzen.
Ein wahlweises Verfahren zur Herstellung der l-substituierten-7-Homopiperazinone der Formel XV, die gewonnen werden, wenn ein ss-Halogen- niedrig-alkanoylhalogenid mit einem Äthylendiamin der Formel XII (m = 1) umgesetzt wird, besteht darin, ein l-substituiertes-4-Piperidon mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z. B. Benzol, Chloroform, Trichlor äthylen und dergleichen, umzusetzen. Die Stickstoffwasserstoffsäure kann in Form einer Lösung derselben im verwendeten Lösungsmittel oder gewünschtenfalls in Form eines Alkalimetallsalzes, z. B. von Natriumazid, vorliegen.
Im letzteren Fall reagiert das Alkalimetallsalz mit der verwendeten Mineralsäure unter in-situ-Bildung der Stickstoffwasserstoffsäure.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa-10 bis 25o C ausgeführt.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Benzol und Chloroform und eine bevorzugte Säure ist Schwefelsäure.
Das Verfahren wird besonders für die Herstellung von 1-substituierten-Homopiperazinen der Formel XV, worin sowohl R5 als auch R6 Wasserstoffatome bedeuten, bevorzugt. Aber auch 1-substituierte Homopiperazinone, bei denen sowohl RÏ als auch R6 eine niedrig-Alkylgruppe bedeuten, werden vorteilhaft nach diesem Verfahren für symmetrische 1-sub- stituierte-di-niedrig, Alkyl-4-piperidone, wie z.
B. 1substituierte-2, 6-di-niedrig-Alkyl-4-piperidone oder l-substituierte-3, 5-di-niedrig-Alkyl-4-piperidone hergestellt, da die bei der angegebenen Reaktion erhaltene racemische Mischung von 1-substituierten-di- niedrig-Alkyl-5-homopiperazinonen bei der Reduktion mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid eine racemische Mischung des gleichen 1-substituiertendi-niedrig-Alkyl-homopiperazinons ergibt. Wenn andererseits 1-substituierte-mono-niedrig-Alkyl-4-pipe- ridone oder unsymmetrische 1-substituierte-di-nied- rig-Alkyl-4-piperidone verwendet werden, z.
B. ein l-substituiertes-2, 5-di-niedrig-Alkyl-4-piperidon, ergibt die Mischung der Produkte bei der Reduktion mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, Isomere 1-substituierte-Homopiperazine und macht daher eine Trennung der Isomeren vor der nächsten Stufe erforderlich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als freie Basen oder in Form der Säureadditionsoder quartemäre Ammoniumsalze verwendbar.
Pharmacologisch verträgliche Salze sind Salze, deren Anionen im tierischen Organismus in pharmacodynamischen Dosen der Salze unschädlich sind, so dass die den freien Basen innewohnenden günstigen phy siologischen Eigenschaften nicht durch die den Anionen zuzuschreibenden Nebenwirkungen ungün- stig beeinflusst werden. Letztere beeinflussen also die den Kationen innewohnenden pharmacologischen Eigenschaften nicht wesentlich. Geeignete Säureadditionssalze sind von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfaminsäure und Chinasäure abgeleitet.
Die quarternären Ammoniumsalze werden durch Addition von Estern mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 250 an die freie Basenform der Verbindungen gewonnen. Eine bevorzugte Esterklasse sind niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl-oder monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkylester von anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 250. Die niedrig-Alkyl-und niedrig-Alkenylester können 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten und die monocarbocyclischen-Aryl-niedrig-alkylester können 7 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthalten.
Zu den Estern gehö, ren unter ssanderem : Methylc ; hlond, Methylbromid, Methyljodid, Athylbromid, Propylchlorid, 2-Hydroxyäthylbromid, Allylchlorid, Allylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylchlorid, Benzylbromid und substituierte Benzylhalogenide, wie z. B. p-Chlorbenzylchlorid, p-Nitrobenzylchlorid, o-Chlorbenzylchlorid, p-Methoxybenzylchlorid und dergleichen.
Die Säureadditionssalze werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen, die geeignete Säure enthaltenden Lösung und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abtrennt, oder durch Konzentration der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
Die quarternären Ammoniumsalze werden hergestellt, indem man die freie Base und die Alkyl-, Alkenyl-oder monocarbocyclischen-Aryl-niedrig-alkylester in einem organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. in Athanol, Methanol, Äther, Acetonitril und dergleichen, vermischt. Zur Erleichterung der Reaktion kann man erhitzen, obwohl die Salzbildung im allgemeinen bei Zimmertemperatur leicht stattfindet.
Das quarternäre Ammoniumsalz trennt sich direkt ab oder kann durch Einengen der Lösung gewonnen werden.
Es werden therapeutisch verträgliche Salze bevorzugt, aber auch Salze mit toxischen Anionen sind verwendbar. Alle Säureadditionssalze sind als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Basen brauchbar und toxische Säureadditions-und quarter näre Ammoniumsalze sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze nach Jonenaustauschverfahren verwendbar.
Die pharmacologische Prüfung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigte, dass sie depressive Wirkungen auf das Zentral-und autonome Nervensystem, das Herzgefäss-und das Ske lett-Muskelsystem haben. Sie erniedrigen den Blutdruck ; sie vermindern das Auftreten von durch Apomorphin verursachten Erbrechen ; sie erniedrigen die rectale Temperatur ; sie potenzieren die durch Äther, Thiopentalnatrium oder Hexobarbitalnatrium verursachte Schlafdauer ; und sie erzeugen Beruhigung und Erschlaffung der Skelettmuskeln. Diese Ergebnisse zeigen ihre Verwendbarkeit als Hypotensoren, Mittel gegen Übelkeit, Antipyrectica, Sedativa, Tranquilizer und Skelett-Muskel-Relaxantia.
Die Verbindungen können zur Verabreichung unter sterilen Bedingungen in Salzform in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nicht toxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder in einem physio logisch verträglichen wässrigen Medium, wie Salzwasser aufgelöst und in Ampullen zur intramusku- laren Injektion aufbewahrt werden. Man kann sie auch in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung einbauen. Sie werden auf die gleiche Art wie bekannte Verbindungen mit ähnlichen Wirkungen, wie z. B. Chlorpromazin, verschrieben und verwendet. Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegt in der gleichen Grosseanordnung wie die von Chlorpromazin.
Präparat 1
1- [3-Indolyl)-glyoxalyl]-4- (2-methylphenyl)", piperazin [IVa ; RI, R, R4, R5 und RG = H, ; tt, = 2-CHSC6H4, Jn = 1]
Eine kalte Lösung von 79, 2 g (0, 45 Mol) 1 (2-Methylphenyl)-piperazin in 500 ml Tetrahydrofuran wurde plötzlich mit 31, 2 (0, 15 Mol) (3-In dolyl)-glyoxalylchlorid versetzt. Eine weisse kristalline feste Substanz fiel sofort als voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert wurde.
Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende hellbraune Gummi wurde gerührt und mit etwa 700 ml Wasser, 120 ml Essigsäureäthylester und etwa 25 ml Essigsäure geschüttelt. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad erwärmt und die erhaltene feste Substanz nach dem Abkühlen in einem Eisbad gesammelt. So wurden 41, 5 g (8010/o) 1- [ (3-Indolyl)-gly- oxalyl]-4- (2-methylphenyl)-piperazin als nahezu weisse, feste Substanz erhalten.
Präparat 2 1- [2- (3-Indolyl)-l-ketoäthyl]-4-phenylpiperazin [VIIa ; RI, R3, R4, Ro und Rs=H,Rs=CHg, n=2, m=l]
Zu einer kalten Lösung von 22, 5 g (0, 132 Mol) Indol-3-essigsäure und 13, 3 (0, 132 Mol) Triäthyl- amin in 800ml Aceton wurden unter Rühren 18, 1 (0, 132 Mol) Chlorameisensäureisobutylester (Iso butylchloroformat) gegeben und die Lösung 20 Minuten bei-10o C gerührt. Eine Lösung von 21, 4 g (0, 132 Mol) 1-Phenylpiperazin in etwas Aceton wurde zugegeben und die Lösung eine Stunde und 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylendi- chlorid wieder aufgelöst und mit Wasser und ver dünnter Natronlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Athanol umkristallisiert, wobei 5, 4 g 1- [2- (3-Indolyl)-1-ketoäthyl]-4-phenylpipe- razin vom F. = 179, 4-181, 6¯C (korr.) erhalten wurden.
Analyse : Ber. : NT 13, 16 ; NB 4, 39 ; Gef. : NT 12, 91 ; NE 4, 39 ; Prdparat 3
1-[3-(3-Indolyl)-1-ketopropyl]-4-phenylpiperazin, [VIIa; R1, R3, R4, R5 und R6 = H,R2 = C6H5,
Cn-1H2n-2 = CH2CH2, m = 1], wurde aus 25 g (0, 132 Mol) Indol-3-propionsÏure,
13, 3 g (0, 132 Mol) TriÏthylamin, 18, 1 g (0, 132 Mol) Chlorameisensäure-isobutylester (Isobutylchloroformat) und 21, 4 g (0, 132 Mol) 1-Phenylpiperazin in 800 ml Aceton nach der in Beispiel 95 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Die Verbindung wurde aus Athanol umkristallisiert, wobei 27, 5 g 1- [3- (3-Indolyl)-l-ketopropyl]-4-phenylpiperazin vom F. = 136, 2-137, 4 C (korrigiert) erhalten wurden.
Analyse : GlHs3N3O ; Ber. : NT 12, 42 ; NB 4, 14 ; Gef. : NT 12, 52 ; NB 4, 18.
Prdparat 4
1-[3-(1-Indolyl)-1-ketopropyl]-4-phenylpiperazin [VIIc ; Ri, R3, Rg und RG = H, R2 = C6H5,
Cn-1H2n-2 = CH2CH2, m = 1], wurde aus 25 g (0, 132 Mol) Indol-1-propionsÏure, 13, 3 g (0, 132 Mol) TriÏthylamin, 18, 1 g (0, 132 Mol) Chlorameisensäureisobutylester (Isobutylchloroformat) und 21, 4g (0, 132 Mol) 1-Phenylpiperazin in 800 ml Aceton nach der im obigen Präparat 3 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. So wurden 37 g 1- [3- (1-Indolyl)-ketopropyl]-4-phenylpiperazin als hellbraunes Ö1 erhalten.
Beispiel 1
1- [2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin [Ia ; RI, R3, R4, R5,R6 und X = H, R2 = 2-CH3C6H4, n = 2, m = 1]
Eine Lösung von 41, 5 g (0, 12 Mol) 1- [ (3-In- dolyl)-glyoxalyl-4- (2-methylphenyl)-piperazin in 250 ml Tetrahydrofuran wurde im Laufe von 10 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 27 g (0, 72 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt und 6 1/2 Stunden gerührt ; dann wurde das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von 140 ml 10 feiger Natronlauge zerstört.
Die Mischung wurde filtriert, die unlösliche Substanz mit siedendem Chloroform gewaschen, das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende hell-orangefarbene O1 wurde aus einer Benzol-Hexamischung umkristallisiert, wobei 28, 5 g 1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)- piperazin vom F. = 124, 2-128, 4 C erhalten wurden.
Analyse : C lHo5N3 ; berechnet : C 78, 96 ; H 7, 89 ; N 13, 16 ; gefunden : C 79, 05 ; H 7, 85 ; N 13, 10.
1- [2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-pipera- zin kann mit SalzsÏure, BromwasserstoffsÏure, JodwasserstoffsÏure, Schwefelsäure, PhosphorsÏure, EssigsÏure, Zitronensäure, WeinsÏure, Chinasäure, Methyljodid, Methylbromid, Athylbromid, Allylbromid, Benzylchlorid, 2-Chlorbenzylchlorid, oder p-Toluolsulfonsäure-methylester unter Bildung des Hydrochlorids, Hydrobromids, Hydrojodids, Sulfats (oder Bisulfats), Phosphats (oder saurem Phosphats), Acetats, Citrats (oder saurem Citrats), Tartrats (oder Bitartrats), chinasaure Salzes, Methojodids, Methobromids, Athobromids, Allobromids, Benzochlorids, 2 Chlorbenzolchlrodis oder Metho-p-toluolsulfonats, umgesetzt werden.
1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4- (2-methylphenyl)-pipera- zin kann mit Arsensäure unter Bildung des Arsenatsalzes umgesetzt werden, das zur Charakterisierung verwendet werden kann.
1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4- (2-methylphenyl)-pipera- zin kann in Form des Fluorwasserstoffsalzes in das Hydrochloridsalz umgewandelt werden, indem eine wässrige Lösung des ersteren über ein Jonenaustauschharz geleitet wird, das mit Chlorjonen gesättigt ist, z. B. über Röhm und Haas, Amberlit IRA-400.
Beispiele 2-76
Nach der im obigen Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden die in der folgenden Tabelle I angegebenen entsprechenden 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4- substituierten-piperazine der Formel Ia hergestellt, wobei anstelle des im Beispiel 1 verwendeten 1- [ (3- Indolyl)-glyoxalyl]-4- (2-methylphenyl)-piperazins die entsprechenden 1- [ (3-Indolyl)-glyoxalyl]-4-substi- tuierten-piperazine verwendet wurden. Alle Schmelzpunkte sind korrigiert, wenn nichts anderes angegeben ist. In allen Beispielen bedeuten R5 und RG Wasserstoff, n = 2 und m = 1.
Tabelle 1 (Formel Ia)
Analyse Beispiel Ri/R2 R3/R4 X Salz F. berechnet gefunden
2 H H H 2N ! C1 279, 0 - 83,8¯ C N 13,29 N 12,99 CHS H Cl22, 42Cl22, 20
3 H H H 2Hal 266, 8- 71,4¯ C N 12,13 N 11, 78 CH2CH20H H Cl 20, 48 Cl 20, 50
4 H H H-163, 8-6, 2o C C 78, 96 C 79, 20 3-CH3C6H4 H H 7i89 H 7, 59
N 13, 15 N 12, 94
5 H H H - 111,4- 4,2¯ C C 75,19 C 75, 20
2-CH3OC6H4 H H 7, 51 H 7, 45
NB 8, 28 NB 8, 24
6 H H H - 129,8- 31,6¯C C 75,19 C 75, 34 XCH3OC6H4 H H 7, 51 H 7, 80 N 12, 53 N 12, 51
7 H H H - 159,2- 60,6¯C N 11,88 N 11, 62
3-Cl-4-CH3C6H3 H Cl10,02Cl10, 32
8 6-CH3O H H - 137,4- 9,
6¯ C C 75,19 C 74,93
C6H5 H H 7,81 H 7,42 N 12, 53 N 12, 61
9 6-CH3O H H - 139,2- 41,4¯ C C 75,61 C 75,34
2-CH3C6H4 H H 7,79 H 7,90 N 12, 03 N 11, 75
10 6-CH3O H H - 119,8- 23,4¯ C C 75,61 C 75,84
3-CH3C6H4 H H 7,79 H 7,80
N 12,03 N 11,83
11 6¯CH30 H H-172, 2-3, 40 C C 75, 69 C 75, 61 4-CH3C6H4 H H 7, 88 H 7, 79
N 12, 45 N 12, 03
12 6-CH3O H H - 98,2- 100,2¯ C NT 11,50 Nt 11,31
2-CH3OC6H4 H NB 7,67 NB 7,43
13 6-CH3O H H - 185,6- 8,6¯ C NT 11,50 NT 11,09
4-CH3OC6H4 H NB 7,67 NB 7,53
14 5-C6H5CH2O H H - 151,4- 3,6¯ C C 79,02 C 79,20
4-CH3C6H4 H H 7,34 H 7,15
N 9,88 N 9,79
15 5-C6H5CH2O H H - 121 - 3¯ C
C6H5CH2CH2 H (unkorr.) Tabelle 1 (Formella)
Analyse Beispiel R1/R2 R3/R4 X Salz F.
berechnet gefunden
16 5-CH3 H H - 110,2- 1,6¯(C N 11,95 N 11,82
C6H5 H S 9,12 S 9,20
17 5-CH3 H H - 111,0- 3,6¯ C N 11,50 N 11,39
4-CH3C6H4 H S 8,77 S 8,90
18 5,6-OCH2O H H - 141,0- 3,2¯C C 72,18 C 72,54
C6H5 H H 6,63 H 6,89 N 12, 03 N 11, 77
19 5, 6-OCH20 H H-159, 2-60, 80 C C 72, 81 C 72, 92 2-CH3C6H4 H H 6, 93 H 6, 97
N 11, 60 N 11, 44
20 5,6-OCH2O H H - 130,0- 1,4¯C NT 11,58 NT 11,46
3-CH3C6H4 H NB 7,72 NB 7,42
21 5, 6-OCH20 H H-1187O-8, 80 C NT 11, 58 NT 11, 37 43C6H4 H NB 7, 72 NB 7, 56
22 5,6-OCH2O H H - 158,0- 9,4¯C NT 11,08 NT 10,90
2-CH3OC6H4 H NB 7,39 NB 7,13
23 5,6-di-CH3O H H - 128,4- 30,0¯C NT 11,50 NT 11,35
C6H5 H NB 7,67 NB 7,47
24 5,6-di-CH3O H H HCl 218,4- 23,4¯C Cl 8,52 Cl 8,33
2-CH3C6H4 H N 10,10 N 9,
81
25 5,6-di-CH3O H H - 118,4- 9,6¯C NT 11,07 NT 10,80
3-CH3C6H4 H NB 7,38 NB 7,18
26 5,6-di-CH3O H H - 137,8- 9,2¯C C 72,79 C 72,69
4-CH3C6H4 H H 7,70 H 7,79
N 11, 07 N 11, 15
27 5,6-di-CH3O H H - 116,0- 6¯C NT 10,63 NT 10,43
2-CH3OC6H4 H NB 7,09 NB 6,86
28 5,6-di-CH3O H H - 123,0- 4,0¯C NT 10,63 NT 10,54
3-CH3OC6H4 H NB 7,09 NB 6,96
29 5,6-di-CH3O H H - 158,8- 64,0¯C NT 10,63 NT 10,37
4-CH3OC6H4 H NB 7,09 NB 6,94
30 5, 6-di-CH3O H H - 175,4- 7,2¯C N 10,21 N 9, 89 4-CH3SC6H4 H S 7, 79 S 7, 97
31 5,6-di-C2H53 H H - 123,0- 5,2¯C NT 10,68 NT 10,37
C6H5 H NB 7,12 NB 6,83
32 H CH3 H - 154,2- 5,6¯C C 78,96 C 78, 78 C6H5 H H 7, 89 H 7, 69
N 13, 18 N 13, 08
33 5,6-di-CH3O CH3 H HCl 249,0- 55,4¯C Cl 8,52 Cl 8,75
C6H5 H N 10,10 N 9,97
34 5,6-OCH2O CH3 H - 160,8- 2,8¯C NT 10,68 NT 10,42
4-CH3OC6H4 H NB 7,12 NB 7,
08
35 5,6-OCH2O H OH - 171 - 2,5¯C N 11,08 N 11, 08
C6H5 CH3 (unkorr.) O 12,65 O 12, 48
36 5,6-di-CH3O H OH - 128,4- 30,2¯C NT 10,68 NT 10,60
C6H5 CH3 NB 7,09 NB 7,35
37 H CH3 OH - 136,8- 9,6¯C NT 12,03 NT 11,84
C6H5 CH3 NB 8,02 NB 7,95
38 H H H HCl 232,2- 4,4¯C NT 16,34 NT 16,59
2-C5H4 H Cl 10,34 Cl 10,44
39 4-CH3O H H - 177,2- 82,2¯C NT 12,53 NT 12,53
C6H5 H NB 4,18 NB 3,93
Analyse Beispiel RvR2 R3/R4 X Salz F.
berechnet gefunden
41 7-CH3O H H - 122,0 - 5,2¯C NT 12,53 NT 12, 38
C6H5 H NB 4,18 NB 4, 09 42 2 6-CH3 H H - 174, 2 - 5,2¯C NT 13,16 NT 12, 91
C6H5 H NB 4,39 NB 4,23
43 6 - C2H5O H H - 159,6 - 63,2¯C NT 12,03 NT 12, 12
C6H5 H NB 4,01 NB 4,00
44 6-CH30 CH3 H HC1 253, 2-6, 20 C N 10, 89 N 10, 77
C6H5 H Cl 9,19 Cl 9, 20
45 6 - CH3O C6H5 H - 148,2 - 8,8¯C NT 10,21 NT 10,41 C6Hs H NB 3, 40 NB 3, 46
46 6 - CH3O H H - 125,2 - 8,8¯C NT 11,36 NT 11, 36
2- ClC6H4 H NB 3,78 NB 3, 82
47 6- CH3O H H - 103,6 - 4,4¯C NT 11,36 NT 11,45
3- ClC6H4 H Cl 9,58 Cl 9,64 48 6-CHgO H H-142, 0-4, 60 C C 72, 30 C 72, 16 3-CH3OC6H4 H H 7, 45 H 7, 39
N 11, 50 N 11, 00
49 6- CH3O H H - 159,4 - 61,4¯C NT 11,07 NT 11,30
2- C2H5OC6H4 H NB 7,38 NB 7,
31
50 6-CH30 H H-135, 2- 6, 80 C C 75, 99 C 76, 10
2, 6-(CH3) 2C6H3 H H 8, 04 H 8, 21
N 11, 56 N 11, 54
51 6- CH3O H H - 121,8 - 8,6¯C N 10,51 N 10, 41
2- CH3O-5-ClC6H5 H Cl 8,86 Cl 8,55
52 5,6- di-CH3O H H - 113,0- 4,4¯C NT 11,07 NT 10,97
C6H5CH2 H NB 7,38 NB 7,28
53 5-C2H5O-6-CH3O H H - 129,2- 30,6¯ C NT 11, 07 NT 10, 76 CoH-5 H NB 7, 38 NB 7, 17
54 5,6-di- CH3O H H HCl 210,2- 11,8¯C N 13,91 N 13,84
C5H4 H Cl 8,80 Cl 8,95
55 5, 6- OCH2CH2O H H - 170,8- 6,8¯C NT 11,56 NT 11, 31 CsHsHNB7, 70Ns7, 55
56 5,6- di- CH3O CH3 H 2HCl 217,4- 20,8¯C C 59,75 C 59,87
2-CH3OC5H4 Cl 14,70 Cl 14,44
57 5, 6-di-CH3O H H - 120,4- 2,0¯C C 70,39 C 70, 34
2-C2H5OC6H4 H H 7,63 H 7,48
NB 6,84 NB 6,67
58 5,6-di-CH3O CH3 H - 119,8- 21,6¯C NT 10,68 NT 10,82
2-CH3C6H4 H NB 7,12 NB 7,28
59 5,
6-di-CH3O CH3 H 2HCl 210, 2- 3,8¯C C 61,80 C 61, 55
2-CH3C6H4 H H 7,13 H 7,22
Cl 15,20 Cl 15,40
60 5,6-di-CH3O CH3 H 2HCl 182,6- 4,2¯C NT 8,71 NT 8,76
3-CH3OC6H4 Cl 14,70 Cl 14,65
61 5, 6-di-CH30 H H-117, 9- 9, 6o C C 73, 25 C 73, 32 2,6-(CH3)2C6H3 H H 7,94 H 7,77
NB 10,68 NB 10,77
62 5,6-OCH2O CH3 H - 137,0- 43,0¯C NT 10,68 NT 10,76
2-CH3OC6H4 H NB 7,12 NB 7,02
63 5,6- OCH2O H H - 182,4- 4,6¯C NT 11,08 NT 11,04
NB 7,38 NB 7,28
64 5,6-OCH2O H H - 125- 6,4¯C NT 9,97 NT 9,99
2,n-C4H9OC6H4 H NB 6,65 NB 6,38
65 5, 6--di-qH50 H H-89, 4- 92, 00 C NT 9, 92 NT 9, 83 2-CH3OC6H4 H NB 6, 61 NB 6, 42
Analyse Beispiel R1/R2 R3/R4 X Salz F.
berechnet gefunden
66 5,6-di C2H5O H H - 97,6- 8,4¯C NT 9,82 NT 10,10
3-CH3OC6H4 H NB 6,61 NB 6,58
67 5, 6-di-CH3O CH3 H - 139,6- 40,4¯(C C 72, 78 C 72, 93 CssHgHH 7, 70 H 7, 59
N 11, 07 N 11, 25
68 6-Cl H H-177, 2-8, 60 C Cl 10, 48 Cl 10,
H N 12, 36 N 12, 34
69 6-CH20 H H-107, 2-8, 20 C C 71, 40 C 71, 24 2-CÏH4N H H 7, 19 H 6, 85
N 16, 66 N 16, 61
70 5,6-di-CH3O C2H5 H HCl 237, 6- 9,0¯C N 9, 56 N 9, 77
C6H5 H Cl 8,21 Cl 8, 25
71 5, 6-di-CH3O H H - 93,8- 5,8¯C NT 9, 60 NT 9, 60
2-n-C4N9OC6H H NB 6, 40 NB 6, 19
72 5, 6-di-CH3O H H - 104,2- 7,2¯ C NT 10, 68 NT 10, 52 2-C2H5CGH4 H NB 7, 12 NB 7, 24
73 5,6-di-CH3O H H - 136,8- 7,8¯C NT 9,88 NT 9,86
2,5-(CH3O)2C6H3 H NB 6,
58 NB 6,59
74 5, 6--ffi-C2H50 CH3 H-111, 6- 3, 2- C NT 10, 31 NT 10, 26 C6H H NB 6, 87 NB 6, 78
75 5, 6-SCH2O H H 2HCl 200 - 24¯C N 13, 24 N 13, 01
2-C5H4N Cl 16, 75 Cl 16, 59
76 5, 6-di-CH3O H H - 116,0- 7,8¯C N 10, 21 N 10, 25 2-CH8SC6H4 H S 7, 79 S 8, 11
Die Verbindung des Beispiels 62 kann wie folgt zu m 1- [2- (1, 2-Dimethyl-5, 6-methylendioxy-3-indo- lyl)-äthyl]-4- (2-methoxyphenyl)-piperazin [Ia Rl = 5, 6-OCH2O, R2 = 2-CHsOCGE4, R3 und R 1 = CH3, R5,R6 und X = H, n = 2, m = 1] umgesetzt werden :
8, 0 g (0, 020 Mol) 1-(2-(2-Mehtyl 5, 6 methylendioxy-3-indolyl)-äthyl]-4- (2-methoxyphenyl)-piperazin, 0, 5 g (0, 022 g/Atom) Natrium in 400 ml flüssigem Ammoniak und 3, 5 g (0, 024 Mol) Methyljodid werden unter Stickstoff und Rühren umgesetzt, wobei 7, 8 g 1- [2- (1, 2-Dimethyl-5, 6-methylen dioxy-3-indolyl)-äthyl]-4- (2-methoxyphenyl)-pipera- zin vom F. =118, 2-119, 6 C (korrigiert) erhalten wurden.
Analyse:C24H29N3O3 ; Ber. : C 70, 73 ; H 7, 17 ; NB 6, 77 ; Gef. : C 70, 93 ; H 7, 50 ; NB 6, 77.
1- [2-Benzyl-2-methyl-5, 6-methylendioxy-3-indolyl) äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin) lita ; Ri = 5, 6-OCH2O, =2-CH3OC6H4,R3 =CH3,R4=C6H5CH2,R5,R6 und X = H, n = 2, m = 1] wurde aus 8, 0 g (0, 020 Mol) 1- [2- (2-Methyl- 5, 6-methylendioxy-3-indoly)-äthyl]-4- (2-methoxy phenyl)-piperazin, das gemäss dem obigen Beispiel 62 hergestellt wurde, 0, 5 g (0, 022 g/Atom) Natrium in 400 ml flüssigem Ammoniak und 4, 5 g (0, 026 Mol) Benzylbromid nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
So wurden 3, 0 g 1- [2- (l-Ben- zyl-2-methyl-5, 6-methylendioxy-3-indolyl]-Ïthyl-4 (2-methoxyphenyl)-piperazin vom F. = 169, 2-170, 2 Celsius (korrigiert) gewonnen.
Analyse: C30H33N3O3 ; Ber. : C 79, 51 ; H 6, 88 ; N 8, 69 ; Gef. : C 79, 55 ; H 6, 71 ; N 8, 72.
1- [2- (l-Methyl-3-indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, [Ia Ri, R3, R5, Rg und X = H, R2 = 2- CH3OC6H4, R = CH3, n = 2, m = 1] wurde aus 3, 5 g (0, 01 Mol) 1-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxy- phenyl)-piperazin, 0, 27 g (0, 01 Atom) Natrium und 1, 8 g (0, 01 Mol) Methyljodid in 250 ccm flüssigem Ammoniak gewonnen. Die Verbindung wurde als freie Base isoliert und aus einer Mischung von Ather und Pentan umkristallisiert, wobei 1, 2 g1-[2-(1-Me thyl-3-indolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin vom F. = 74, 6-76, 4¯ C (korr.) erhalten wurden.
Analyse: C22H27N3O ; Ber. : C 75, 61 ; H 7, 79 ; N 12, 02 ; Gef. : C 75, 51 ; H 7, 38 ; N 11, 71.
1- [2- (5, 6-Methylendioxy-l-methyl-3-indolyl)- äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin [Ia ; R3, R ;, R6 und X = H, R, = 5,6-OCH2O, R2 = 2-CH3OC6H4, R4=CH3, n = 2, m = 1] wurde aus 5, 2g (0, 014 Mol) 1- [2- (5, 6-Methylendi- oxy-3-indolyl)-Ïthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, 0, 35 g (0, 015 g/Atom) Natrium und 2, 5 g (0, 017 Mol) Methyljodid in 270ml flüssigem Ammoniak erhalten. Die Verbindung wurde in Form der freien Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3, 5 g 1-[2-(5,Methylendioxy-1-methyl-3-in dolyl)-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin vom F.
= 155, 4-156, 40 C (korrigiert) gewonnen wurden.
Analyse : C23H27N3O3 ; Ber. : C 70, 20 ; H 6, 92 ; N 10, 68 ; Gef. : C 70, 39 ; H 6, 76 ; N 10, 56.
Beispiel 77
I- [2- (5, 6-Dimethoxy-3-indolyl)-2-hydroxyathylj-4- (4-methylphenyl)-piperazin [Ia ; Ri = 5, 6-di-CH30, R2 4-CHBCGH4, P-3, R4, R5 und R6=H,X = CH, n=2,M¯1] wurde als Nebenprodukt bei der Herstellung von 1 [2- (5, 6-Dimethoxy-3-indolyl)-Ïthyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin (Beispiel 145) aus 33 g (0, 081 Mol)
1- [ (5, 5-Dimethoxy)-glyoxalyl]-4- (2-methylphenyl- piperazin und 10 g (0, 263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, in 1100 ml Tetrahydrofuran nach der im obigen Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise isoliert.
Das aus der Reaktionsmischung isolierte Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab als erste Ausbeute 20 g, die beim Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 16, 2g 1- [2- (5, 6-Dimethoxy-3-in- dolyl)-äthyl]-4-methylphenyl)-piperazin vom F. = 134 bis 1370 C (unkorrigiert) ergaben (Beispiel 145).
Analyse: C23H29N3O2 ; berechnet : N 11, 07 ; gefunden : N 10, 87.
Das Filtrat der Hauptausbeute lieferte beim Einengen eine zweite Ausbeute von 2, 5 g Kristallen von F. = 190-196o C (unkorrigiert). Sie wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 2 g 1- [2- (5, 6-Di- methoxy-3-indolyl)-2-hydroxyäthyl]-4- (4-methylphe- nyl)-piperazin vom F. = 193, 2-198, 00 C (korrigiert).
Analyse : C23H29N303 ; Ber. : C 69, 85 ; H 7, 39 ; N 10, 63 ; O 12, 14 ; Gef. : C 70, 04 ; H 7, 16 ; N 10, 55 ; O 12, 08.
Beispiel 78
1-[2-(5-Hydroxy-3-indolyl)-@thyl]-4 (4-methylphenyl)-piperazin [Ia ; Ri = 5-HO, R2 = 4-CH3C6H4, R4, R3, R6 und X = H,n = 2, m = 1].
1- [2- (5-Benzyloxy-3-indolyl)-äthyl]-4-(4-methyl- phenyl)-piperazin (1, 8 g, 0, 004 Mol) wurde in 225 ml absolutem Athanol aufgelöst und unter 3, 57 at (51 psi) Wasserstoff über 0, 5 g 10 o/o-Palladium-Holz- kohle, reduziert. Die Reduktion war in etwa 3 Stunden beendet. Die Lösung wurde von dem Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende feste Substanz wurde aus Athanol umkristallisiert und ergab 1- [2- (5-Hy- droxy-3-indolyl)-äthyl]-4- (4-methylphenyl)-piperazin vom F. = 193, 2-195, 8 C (korrigiert).
Analyse: C21H25N3O ; Ber. : C 75, 19 ; H 7, 51 ; N 12, 53 ; Gef. : C 75, 18 ; H 7, 75 ; N 12, 16.
Eine geringe Menge der Base wurde in das Methansulfonsäuresalz umgewandelt. Letzteres wurde aus einer Mischung von Acetonitril und Essigsäure äthylester umkristallisiert und ergab 1- [2- (5-Hydroxy 3-indolyl)-äthyl]-4-methylphenyl)-piperazin-methan- sulfonat vom F. = 233-2350 C (unkorrigiert).
Analyse : C2JI29NSO4S ; berechnet : N 9, 74 ; gefunden : N 9, 42.
Beispiel 79 1-[2-(5-Hydroxy-3-indolyl)-äthyl7-4- phenethylopiperazin [Ia ; RI = 5-HO, R2=C6H5CH2CH2, R3, R4, R5, R6 und X = H, n-2, m-1] wurde aus 1, 9 g (0, 004 Mol) 1- [2- (5-Benzyloxy-3- indolyl)-äthyl]-4-phenetylpiperazin nach der im obigen Beispiel 78 beschriebenen Arbeitsweise gewonnen. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergab 1, 4 g 1- [2- (5-Hydroxy-3- indolyl)-äthyl]-4-phenethylpiperazin vom F. = 198, 0 bis 201, 6 C (korrigiert).
Analyse : C22H27N3O; Ber. : C 75, 61 ; H 7, 79 ; N 12, 03 ; Gef. : C 75, 46 ; H 7, 63 ; N 11, 83.
Beispiel 80 1-[3-(5-Chlor-3-indolyl)-1-propl7-4- benzhydrylpiperazin [Ia ; R1= 5-Cl, R2 = (C6H5)2CH, R3, R4. R5, Ré und X = H, Cn-1H2n-2 = CH2CH2,m = 1].
Durch Umsetzung von 1- [3- (5-Chlor-3-indolyl)-3 keto-l-propyl]-4-benzhydrylpiperazin mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Ather oder Tetrahydrofuran, kann 1- [3- (5-Chlor-3-indolyl)-1-propyl]-4-benz-hydrylpiperazin erhalten werden.
Beispiel 81 1-13-(5-Chlor-3-inblyl)-3-hydroxy-1-propyl7-
4-benzhydryl-piperazin [Ia ; Ri = 5- Cl, R2 = (C6H5) CH, R8, R4 R5 und R6 = H, X = OH, Cn-1H2n-2 = CH2CH2, m = 1].
Durch Umsetzung von 1- [3- (5-Chlor-3-indolyl)- 3-keto-1-propyl]-4-benzhydrylpiperazin mit Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungs- mittel, z. B. Ather, Tetrahydrofuran oder Methanol, kann 1- [3- (5-Chlor-3-indolyl)-3-hydroxy-l-propyl]-4 benzhydrylpiperazin erhalten werden.
Beispiele 82-88
Durch Umsetzung der entsprechenden Ketoverbindungen mit Lithium-aluminiumhydrid, nach der oben beschriebenen Arbeitsweise, können die in der folgenden Tabelle II genannten Verbindungen der Formel Ia, worin R5 und Rg jeweils H, X jeweils OH und m jeweils 1 ist, hergestellt werden.
Tabelle II (Formel Ia) cn-1 Beispiel R1 R2 R3/R4 H2N@2
82 5-Cl (C6H5)2CH H (CH2)2
83 H C6H5 C6H5 (CH2)3
C6H5CH2 84 6-n-C4H9O CH3 H (CH2)3
4-CH3SC6H4CH2CH2
85 5, 6, 7-tri-CHsO CH3 H (CH2) g @
4-n-C4H9OC6H4CH2CH2
86 H CHB H (CH2) 3
3-HOC6H4CH2CH2
87 H CH3 H (CH2) @
88 3, 4, 5-(CH3O)3C6H2CH2O CH3 H (CH2)3 -
Beispiel 89
1-[2-(3-Indolyl)-Ïthyl]-4-phenylpiperazin [Ia ; Rl, R3, R4, R5, R6 und X =H, R ; = CgHg, n=2, m = 1].
Durch Umsetzung von 1-[2-(3-Indolyl)-1-keto äthyl]-4-phenylpiperazin mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, kann 1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin erhalten werden.
Beispiel 90 1- [3- (3-Indolyl)-propyl)-4-phenylpiperazin-- [Ia ; Rl, R3, R4, R5, R6 und X =H, R2=C6H5, Cn-1H2n-2:CH2CH2, m = 1], wurde aus 20 g (0, 060 Mol) 1- [3- (3-Indolyl)-l-keto- propyl]-4-phenylpiperazin und 10, 8 g (0, 360 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus absolutem Athanol umkristallisiert und ergab 10g l- [3- (3-In- dolyl)-propyl]-4-phenylpiperazin vom F. = 126, 6 bis 127, 8 C (korrigiert).
Analyse : C21H25N3 ; Ber. : NT 13, 15 ; NB 8, 76 ; Gef. : NT 13, 11 ; NB 8, 50.
Beispiel 91
1-[3-(1-Indolyl)-propyl]-4-phenylpiperazin [Ic; R1, R3, R5, R6 und X = H, R2 = C6H5, Cn-1H2n-2 = CH2CH2, m = 1], wurde aus 37g (0, 111 Mol) 1- [3- (l-lndcdyl)-l-keto propyl]-4-phenylpiperazin und 16, 9 g (0, 444 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in einem Liter Tetrahydrofuran nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise gewonnen. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 19g l- [3- (l-In- dolyl)-propyl]-4-phenylpiperazin vom F. = 96, 7 bis 98, 4¯ C (korrigiert).
-Analse : C2lH25N3 Ber. : C 78, 96 ; H 7, 89 ; NB 8, 78 ; Gef. : C 78, 81 ; H 7, 65 ; NB 8, 47.
Beispiel 92-107
Nach der in Beispiel 90 beschriebenen Arbeitsweise, wobei anstelle des dabei verwendeten 1- [3- (3-Indolyl)-l-ketopropyl]-4-phenylpiperazins die entsprechenden 1-[(3-Indolyl)-a-keto-niedrig-alkyl]-4- substituierten-piperazine verwendet wurden, wurden die in der folgenden Tabelle III angegebenen entsprechenden Verbindungen der Formel Ia erhalten, wobei R3, R4, R5, R6 und X jeweils H und m jeweils 1 bedeuten. Die Schmelzpunkte sind korrigiert, wenn nichts anderes gesagt ist.
Tabelle III (Formel Ia)
Analyse Beispiel R1/R2 Cn-1H2n-2 F. Berechnet Gefunden
92 H CHO 146, 4- 7,6¯C NT 12, 53 NT 12, 34
3-CH3OC6H4 NB 8, 36 NB 8, 26
93 H CH9CH2 140, 8- 3,6¯C N 11, 87 N 11, 95
2-ClC6H4 Cl 10,02 Cl 9,90
94 H CH2CH2 102,4- 4,2¯C NT 12, 60 NT 12, 61 2-CH3C6H4 NB 8, 40 NB 8, 39
Analyse Beispiel Rl/R2 Cn-lH2n-2 F.
Berechnet Gefunden
95 H CH2CH2 156, 8-9, 2 C NT 12, 03 NT 11, 83
2-CH3OC6H4 NB 8, 02 NB 7, 96
96 H (CH2) 96, 0-100, 8 C NT 4, 20 NT 4, 25 CgHgNs 8, 40 NB 8, 32
97 H (CH2) S 120, 6- 3,8¯ C NT 11, 56 NT 11, 53
2-CH3OC6H4 NB 7,70 NB 7, 60
98 H (CH2) 234, 2- 5, 8 C *N 10, 51 N 10, 62
3-CH3OC6H4 Cl 8, 87 Cl 9, 00
99 6-CH3O CH2CH2 196,4- 7,6¯( C NT 12, 03 NT 11, C6H5 NB 4, 01 NB 3, 98
100 6CHgOCHsCHs 153, 2- 5,0¯( C NT 11, 07 NT 10, 93
2-CH3OC6H4 NT 7, 37 NB 7, 26 101 5,
6-di-CH3O CH2 236,8- 9,2¯C* C 60,55 C60,66
3-ClC6H4 H 6, 24 H 6, 01
Cl 16, 25Gl 16, 50
102 5, 6-OCH2O CH2CH2 142, 6- 4,2¯ C NT 11,56 NT11, 20
C6H5 NB 7, 71 NB 7, 62
103 5,6-;di-CH3O CH2 86, 8- 9,8¯ C N 10, 51 N 10, 49
2, ClCgH OH4 Cl 8, 87 Cl 8,65
104 5, 6-di-CHgOCHsCHs 120, 4- 1,4¯ C NT 10, 26 NT 10, 37
2-CH3OC6H4 NB 6, 84 NB 6, 75
105 5,6-di-CH3O CH2CH2 157, 4- 8,2¯ C NT 11, 07 NT 11, 16 CeHeNB 7, 38 NB 7, 3.
8 106 + 6-di-CH3O CH2CH2 117, 8- 8,8¯ C C 73, 25C 73, 42 C6H5 H 7, 94 H 7, 90
N 10, 68 N 10, 71
107 5, 6-di-CH3O CH2CH2 159, 0- 60,2( C NT 10, 26 NT 10, 49
3-CH3OC6H4 NB 6, 84 NB 6, 88 + salzsaures Salz * R3=CH3
Beispiel 108
1-[2-(3-Indoylyl)-Ïthyl]-3-methyl-4-phenyl-piperazin [Ia; R1, R3,R4,R5 und X = H, R2 = C6H = 3-CH3,N = 2,M = 1].
1- [2- (3-Indolyl)-äthyl]-3-methyl-4-phenyl-2-pipe- razin (33, 3 g, 0, 01 Mol) wurde zu einer Suspension von 4 g (0, 1 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt ; dann wurde das überschüssige Lithium-alumi niumhydrid durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 10ml Wasser und 30ml Tetrahydrofuran zersetzt. Weitere 10ml Wasser und anschliessend das gleiche Volumen Methylendichlorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde filtriert, der Filterkuchen mit etwas Methylendichlorid gewaschen und die L¯sung zur Trockne eingedampft, wobei ein hellrotes 01 zurückblieb, das aus ¯ther kristallisiert wurde.
Das so erhaltene Rohmaterial wurde aus absolutem Athanol umkristallisiert und ergab 2, 0 g 1- [2- (3-In- dolyl)-äthyl]-3-methyl-4-phenylpiperazin vom F. = 116, 2-117, 6¯C (korrigiert).
Analyse : C21H25N3; Ber. : NT 13, 16 ; NB 8, 77 ; Gef. : NT 12, 93 ; NB 8, 60.
Beispiel 109
1- [2- (3-Indolyl)-athyl]-piperazin [Ia ; Ri, R2, R3, R5,¯¯ R6 und X = H, m = 1, n = 2].
1-[2-(3-Indylol)-Ïthyl]-4-benzylpiperazin (18, 5 g, 0, 058 Mol) wurde in absolutem Athanol aufgelöst und unter Erwärmen über 10 /o Palladium-Holz- kohle bei etwa 3, 5 at (50 pounds p. s. i.) Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es wurden 10, 7 g 1- [2- (3-Indolyl)- äthyl]-piperazin vom F. = 149, 8-152, 0 C (korrigiert) erhalten.
Analyse:C14H19N3; Ber. : NT 18, 33 ; NB 12, 22 ; Gef. : NT 18, 41 ; NB 12, 01 ;
Beispiel 110
1- (2- (5, 6-Dimethylolxy-3-indolyl)-athyl-piperazin [la ; Ri = 5, 6-ditHSO, R2, R3, Rj, Rg, Rc und X=H, m-l, n=2], wurde aus 17, 7 g 1- [2- (5, 6-Dimethoxy-3-indolyl) äthyl]-4-benzylpiperazin, das gemäss Beispiel 52 hergestellt wurde, gewonnen. Die Reduktion wurde nach der in Beispiel 109 beschriebenen Arbeitsweise ausgeführt. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 8, 9 g 1- [2- (5, 6-Dimethoxy-3-indolyl) äthyl]-piperazin vom F. = 109, 6-111, 40C (korrigiert).
Analyse : Ct6H23N302 ; Ber. : NT 14, 52 ; NB 9, 68 ; Gef. : NT 14, 32 ; NB 9, 45.
1-[2-(5,6-Dimethoxy-3-Indolyl)-Ïthyl]-4 (2-pyrimidinyl)-piperazin [Ia ; R1 = 5,6-di-CH3O, R2=2-C4 H3N2,R3, RA, R,, und X = H,, m = 1].
Eine Lösung von 2, 77g (0, 01 Mol) 1- [2- (5, 6 Dimethoxy-3-indolyl)-äthyl]-piperazin und 1, 26 g (0, 015 Mol Natriumbicarbonat in 10ml ¯thanol wurde unter Rühren mit 1, 51 g (0, 013 Mol) 2-Chlorpyrimidin behandelt und die Mischung 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann mit etwas Athanol und konzentriertem Ammoniumhydroxyd verdünnt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Wasser und Methylendichlorid geschüttelt, die wässrige Schicht mit mehr Methylendichlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nach dem Trocknen zur Trockne eingedampft, wobei ein hellgelber Sirup zurückblieb.
Der Sirup wurde in Chloroform eingetragen und an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die ersten 600 ml Eluat ergaben beim Verdampfen ein hellgel- bes 01. Der nächste Liter Eluat ergab beim Verdamp- fen28 einbeinahefarblosesOl, das aus einerMischung von Benzol-Hexan kristallisiert wurde. Wiederholtes Umkristallisieren aus Benzol-Hexan und schliesslich aus Isopropanol ergab 0, 45 g 1- [2- (5, 6-Dimethoxy 3-indolyl)-äthyl]-4- (2-pyrimidinyl)-piperazin vom F.
= 127, 2-128, 2 C (korrigiert).
Analyse : C20H25N5O2 ; Ber. : C 65, 37 ; H 6, 86 ; N 19, 06 ; Gef. : C 65, 33 ; H 6, 75 ; N 19, 01.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erzeugten bei oraler Verabreichung an Mäuse, denen 40 mg/kg Hexobarbital verabreicht worden war, Potenzierung der durch Hexobarbital verursachten Schlafzeit. Sie erzeugten bei oraler Verabreichung Beruhigung von Mäusen, wie sich durch deren Reaktion bei leichter Berührung an den Haaren am Na seneingang zeigte (Kopfzurückziehungsreflex). Bei oraler Verabreichung an Mäuse zeigten sie adrenolytische Wirksamkeit, wie sich durch den Antagonismus zur blutdrucksteigernden Wirkung von Epinephrin erwies.
Weitere Beweise für die beruhigende und zentraldepressive Wirkung der Verbindungen wurden durch die Studien des Verhaltens von Affen (oral) in der Offentlichkeit geliefert, wobei die Substanzen zähmende, sedative, skelettmuskelentspannende, hypothermische und kataleptische Wirkung hatten.
Die Prüfung der oralen Toxizität bei Mäusen zeigte, dass der LD50-Wert der Verbindungen im Bereich von etwa 110 mg/kg bis etwa 4000 mg/kg liegt, wobei der I-D50-Wert als die für 50"/o der Tiere bei der speziellen Dosierung tötliche Menge ist.
In der folgenden Tabelle IV, welche die für eine Anzahl Verbindungen so erhaltenen Werte zusammenfasst, ist die effektive Dosis ED50 von jeder Verbindung bei jedem der oben beschriebenen Tests in der geeigneten Spalte angegeben, wobei die aber- schriften H. P. T., H. W. R. und A. S. T. den Hexobarbitalpotenzierungstest, den Kopfzurückziehungstest bzw. den adrenolytischen Abschirmungstest (adrenolytic screening test) bedeuten und in der Spalte mit der Oberschrift Verhalten in der Offentlichkeit ¯ bedeuten die Buchstaben T, S, R, H und C ZÏhmung, sedative Wirkung, Relaxation (Muskel), Hypothermie bzw. Katalepsie.
Jede Verbindung ist durch die Zahl des Beispiels gemäss dem sie hergestellt wurde, gekennzeichnet.
Tabelle IV
Verhalten in der Beispiel H.P.T. ED50 H.W.R. ED50 A.S.T. ED50 LD50 Íffentlichkeit M.E.D.
(mg/kg) (mg/kg) (@/kg) (mg/kg) (mg/kg)
3 -- -- -- S,T und H,64
5 13, 3 3, 9 18, 5 5, 1 13, 4 2, 1 440 S, T, C und H, 32
8 8, 2 1, 5 9, 1 2, 1 65 8, 4 3090 T, C und H, 8 9 4, 7 1, 0 13, 4 3, 5 28 5, 6-S, T und H, 8 ;
R und C, 32 12 6, 6 1, 4 6, 4 1, 6 11, 3 3, 5 190 S, T und H, 4 ;
R und C, 16
18 8, 0 1, 6 40 + 12 40 5, 2 > 40Q0 S und H, 8 ; C, 64
20 5, 4 0, 7 8o 1, 9 53, 5 8, 8 500 S, T, H und C, 16
Verhalten in der BeispielH.P.T.EDgoH. W. R. EDgoA. S. .T. EDgoLDgoQEfcntJichkeit M. E. D.
22 6, 8 1, 6 6, 5 1, 2 7 + 2 2680 -
23 8, 8 2, @/k 64
6 22 + 7,6 57 + 10,2 -- S,T,C und H, %24 5, 6 0, 7 6, 4 1, 8 38 14, 7 220 S, T, C und H, 32
25 3, 2 1, 2 13, 4 4, 0 73 20, 5-S, T und H, 16 26 8, 0 2, 7 43 + 15, 0 88 + 8, 1 410+176 T, S und H, 64
27 4, 9 1, 1 4,
9 0, 845, 5 2, 1 110 T, S, C und H, 32
28 5, 2 1, 810, 6 1, 6 160 28, 9-T, S, C und H, 16
29 13, 2 3, 761 14, 2254 30, 9-- 31 7, 7 1, 1 14, 6 3, 1--T, CumdH, 16 32 5, 0 1, 3 > 12866, 5 8, 7-S, T, R und H, 64 33 3, 7 0, 57 6, 5 2, 19715,6-T.Cund H,
4 36 47 7, 6 47 17, 1 7760 14, 9 > 128---
91102 41, 8----
Die Verbindungen der Formeln la, b und c kÏnnen angewendet werden, indem man sie unter sterilen Bedingungen in Salzform in Wasser (oder einer äqui valenten Menge einer nichttoxischen Säure, wenn die freie Base verwendet wird) oder einem physiologisch verträglichen wässrigen Medium, wie z. B. Salzlösung, auflöst und in Ampullen für die intramuskulare Injektion aufbewahrt. Man kann sie auch als Einheitsdosis in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung allein oder zusammen mit geeigneten Beimischungen, wie z. B. Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummiarabicum und dergleichen, einbauen.
Die Verbindungen können auch zur oralen Verabreichung in wässrigem Alkohol, Glykol oder Öllösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen, auf gleiche Art wie übliche medizinisch verwendete Substanzen lösen. Bei Verwendung als blutdrucksenkende Mittel werden sie in gleicher Weise wie übliche blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Reserpinpräparate, verschrieben und können vorteilhaft zusammen mit solchen blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden.