Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I,
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worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten; die basische Seitenkette kann in 4-, 5-, 6 oder 7 Stellung des Indolgerüstes sitzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man ein Indolylessigsäureamid der Formel II
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reduziert.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen durchgeführt: Die Verbindung II wird in einem aliphatischen oder cyclischen, wasserfreien Äther, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst und mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur reduziert. Man zersetzt den gebildeten Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, und isoliert und reinigt das Reduktionsprodukt nach den üblichen Methoden.
Die Verbindungen I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Stoffe, welche mit anorganischen und organischen Säuren beständige, kristallisierte, zum Teil leicht wasserlösliche Salze bilden. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk Reagens (p-Dimethylamino-benzaldehyd und verd.
Schwefelsäure) geben sie charakteristische Farbreaktionen.
Die neuen Verbindungen zeigen bei der Prüfung am Tier interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften. So zeigen z. B. Verbindungen mit der Seitenkette in 4-Stellung sympathicomimetische Eigenschaften, indem sie die Adrenalinwirkung an isolierten Organen potenzieren und an der Maus Mydriase und Piloerektion hervorrufen. Diese Wirkung ist relativ ausgeprägt, da sie bei einzelnen Verbindungen bereits bei 1% der tödlichen Dosis zu beobachten ist. Sie drückt sich insbesondere noch durch eine blutdrucksteigernde, eine broncholytische und eine zentralstimulierende Wirkung aus. Geeignete Vertreter der neuen Reihe können u. a. zur Behandlung von Asthma oder Kreislauferkrankungen oder als Zentralstimulantien bei gewissen neurologischen Störungen verwendet werden. Andere Verbindungen, z.
B. solche mit der Seitenkette in 6-Stellung, entfalten einen ausgeprägten Antagonismus gegenüber den depressiven und krampffördernden Wirkungen des Reserpins. So hemmen sie diese bekannte Reserpinwirkung z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an Mäusen ganz ausgesprochen. Auf Grund ihrer zentralstimulierenden und antidepressiven Eigenschaften kann man bestimmte Verbindungen zur Behandlung von Psychosen, Neurosen und vor allem Depressionszuständen verwenden. Die Substanzen weisen zugleich eine geringe Toxizität auf. Vorzugsweise werden sie in Form ihrer wasserlöslichen, therapeutisch verträglichen Salze verabreicht.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Indolylessigsäureamide der Formel II können beispielsweise folgendermassen erhalten werden:
Man reduziert eine der bekannten Indol-4-, -5-, -6- oder -7-carbonsäuren zur entsprechenden Hydroxymethylverbindung, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, setzt diese mit Thionylchlorid, Phosphor-tribromid oder einem anderen Halogenierungsmittel um und lässt das entstandene Halogenmethylderivat mit einem Alkalicyanid in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung reagieren. Man verseift das so erhaltene Cyanmethylderivat zur entsprechenden Indolyl-essigsäure, z.
B. durch Erhitzen mit Alkalihydroxydlösung; hieraus stellt man das Säurechlorid her, vorzugsweise durch Schütteln mit Phosphorpentachlorid in Äther bei Raumtemperatur oder unter Kühlung und setzt dieses schliesslich mit einer Stickstoffverbindung der Formel
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um.
In den folgenden Beispielen erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 4-(2-N-MonomethyIamino-äthyl)iindol
Man erhitzt 2,7- g Indolyl-(4)-essigsäure-mono- methylamid in 150 cm3 Dioxan mit 3 g Lithiumalu miniumhydrid 3 Std. am Rückfluss. Durch Eintropfen von Methanol wird der Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel zersetzt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung wird filtriert und das Filtrat zwischen Weinsäure und Äther ausgeschüttelt.
Die mit Natronlauge alkalisch gemachte wässrige Phase wird mit Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroformlösung eingeengt. Das rohe 4-(2-N-Mono- methylamino-äthyl)-indol wird direkt in sein Bioxalat übergeführt. Prismen vom Smp. 193-195 aus Me thanol/Äther.
Kellersche Farbreaktion: hellbraun,
Van Urksche Farbreaktion: rot (Tabenblut).
Das Ausgangsprodukt, Indolyl- (4)-essigsäure- monomethylamid, wird folgendermassen hergestellt: Indolyl-(4)-essigsäure wird in Äther suspendiert und mit Phosphorpentachlorid in das Säurechlorid übergeführt. Durch Eintropfen einer ätherischen Monomethylaminlösung setzt man dieses direkt in das In dolyl-(4)-essigsäure-monomethylamid um. Man erhält es aus dem Reaktionsgemisch durch Ausschütteln zwischen Chloroform und Wasser und Einengen der Chloroformlösung. Smp. 149-1520 nach Umkristallisieren aus Chloroform.
Indolyl-(4)-essigsäure ist in der Literatur bereits beschrieben worden.
Beispiel 2 4-(2-N,N-Dimethylamino-äthyl)-indol
Man erhitzt 4 g Indolyl-(4)-essigsäure-dimethyl- amid in 180 cm8 Tetrahydrofuran mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid 2 Std. am Rückfluss und arbeitet analog Beispiel 1 auf. Das rohe 4(2-N,N-Dimethyl amino-äthyl)-indol wird direkt in sein Methansulfonat übergeführt. Polyeder vom Smp. 148150 aus Methanol/Äther.
Kellersche Farbreaktion: hellbraun,
Van Urksche Farbreaktion: weinrot.
Das Indolyl-(4)-essigsäure-dimethylamid wird wie in Beispiel 1 angegeben aus der Indolyl-(4)-essigsäure über das Säurechlorid durch Eintropfen von ätherischer Dimethylaminlösung erhalten. Unregelmässige Prismen vom Smp. 139-1420 aus Chloroform-Petrol äther.
Nach dem selben Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 3
4-(2-Amino-äthyl)-indol
Hergestellt durch Reduktion von Indolyl-(4)-essig- säureamid. Nadeln vom Smp. 94-96 aus Äther; Bioxalat: Smp. 207-2080 nach Umkristallisieren aus Methanol/Ather.
Kellersche Farbreaktion: braunrot,
Van Urksche Farbreaktion: weinrot.
Beispiel 4 6(2-Amino-äthyl)4ndol
Hergestellt durch Reduktion von Indolyl-(6)-essig- säureamid. Bimaleinat: Prismen vom Smp. 159-161 nach Unkrristallisieren aus Essigester.