Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines de formule :
EMI0001.0000
Dans cette formule, X représente un atome d'hy drogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyl- oxyle, acyle ou alcoyloxycarbonyle contenant au plus 4 atomes de carbone, cyano, méthylthio, méthane sulfonyle, diméthylsulfamido ou trifluorométhyle ;
A représente une chaîne
EMI0001.0003
enfin Z représente un radical pyrrolidino ou pipéri- dino substitué par un radical hydroxyle, hydroxyal- coyle ou hydroxyalcoyloxyalcoyle, acyloxyle, acyloxy- alcoyle, acyloxyalcoyloxyalcoyle, carbamoyloxyle, car- bamoyloxyalcoyle ou carbamoyloxyalcoyloxyalcoyle, dans lesquels le radical acyle contient au plus 10 ato mes de carbone et le radical carbamoyle a pour for , où Rl et R.
représentent chacun mule - CONR1R2, où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle conte nant au plus 4 atomes de carbone où - NR1R2 re présente un radical pyrrolidino, pipéridino ou mor- pholino.
Les restes Z sont, par exemple, du type
EMI0001.0014
Dans ces formules, n est égal à 0, 1, 2 ou 3, et R représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle, carbamoyle, hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle ou car- bamoyloxyalcoyle. Le reste carbamoyle peut être éventuellement substitué à l'azote et constituer ainsi un reste tel que monométhylcarbamoyle, diméthyl- carbamoyle, monoéthylcarbamoyle, diéthylcarba- moyle, pyrrolidinocarbonyle,
pipéridinocarbonyle ou morpholinocarbonyle.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense une phénothiazine de formule
EMI0001.0028
avec un ester réactif de formule Y - A - Z ou en ce que l'on condense une phénothiazine de for mule
EMI0001.0029
avec une amine de formule HZ, Y représentant le reste acide d'un ester réactif tel qu'un atome d'halo gène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique.
La réaction peut être effectuée avec ou sans sol vant, en présence ou non d'un .agent de condensation alcalin. Les agents de condensation préférés sont les métaux alcalins et les amidures ou les hydrures de ces métaux.
Lorsque le substituant R du reste Z re présente un atome d'hydrogène, il est particulièrement avantageux d'opérer sur le dérivé tétrahydropyrannylé correspondant que l'on décompose ensuite. Lorsque X est un radical acyle, il est généralement avantageux de protéger ce radical, par exemple par formation d'un anil ou d'un cétal.
Les composés obtenus peuvent éventuellement être transformés, lorsque R représente un atome d'hy drogène, en leurs dérivés acylés ou carbamoylés par les méthodes classiques d'estérification ou de forma tion d'un uréthane. Parmi ces dernières, les plus avan tageuses consistent à faire agir l'acide isocyanique, un isocyanate d'alcoyle, un halogénure de carbamyle, une bromoamide, ou le phosgène et l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire. En outre, les déri vés carbamoyles peuvent être alcoylés et donner les homologues N-substitués.
Les nouvelles phénothiazines préparées par le procédé selon la présente invention possèdent d'inté ressantes propriétés pharmacodynamiques ; elles sont en particulier très actives comme sédatifs et antiémétiques et présentent parfois une activité anal gésique élevée.
Pour l'usage thérapeutique, ces nouvelles phéno- thiazines peuvent être utilisées à l'état de base ou de sels avec des acides thérapeutiquement tolérables.
Dans les exemples qui suivent, les points de fu sion ont été déterminés au banc Kofler.
<I>Exemple 1</I> On chauffe pendant 3 heures à reflux une solu tion de 12,5 g de cyano-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' propyl)-10 phénothiazine et 6,6 g de pipéridyl-4 mé thanol dans 150 cm de toluène. Après refroidisse ment, on extrait les produits basiques par agitation avec 70 cm d'eau et 25 cm d'acide méthanesulfoni- que. On alcalinise la phase aqueuse acide avec 40 cm de lessive de soude (d = 1,33) et on -extrait la base libérée avec du chloroforme<B>;</B> on lave la phase chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur carbo nate de potassium anhydre et on chasse le solvant à la pression atmosphérique.
On reprend le résidu huileux par 200 cm de benzène et distille le solvant jusqu'à ce que le volume soit réduit à 120 cm . On filtre la solution ainsi ob tenue sur une colonne de 200 g d'alumine pour chro matographie et on élue successivement avec du benzè ne et avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (7 : 3). Par évaporation du solvant et recristallisation du résidu solide dans le mélange benzène-cyclohexane (1 : 2), on obtient 7,7 g de cyano-3-[(hydroxyméthyl- 4" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline jaune fondant à 123-124o.
Le pipéridyl-4 méthanol de départ a été préparé selon la méthode de Clemo et al. Chem. Soc. 1523 (1937).
Le produit de cet exemple peut être transformé en dérivé carbamoylé comme suit :
EMI0002.0019
A. <SEP> On <SEP> dissout <SEP> 10g <SEP> de <SEP> cyano-3 <SEP> [(hydroxyméthyl-4"
<tb> pipéridyl-1")-3' <SEP> propyl]-10 <SEP> phénothiazine <SEP> dans
<tb> 175 <SEP> cm <SEP> de <SEP> toluène <SEP> anhydre <SEP> et, <SEP> dans <SEP> la <SEP> solu-
EMI0002.0020
tion <SEP> chauffée <SEP> à <SEP> 550, <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> en <SEP> 5 <SEP> minutes <SEP> une
<tb> solution <SEP> de <SEP> méthylate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> préparée <SEP> à <SEP> par tir <SEP> de <SEP> 0,
62 <SEP> g <SEP> de <SEP> sodium <SEP> et <SEP> 10 <SEP> <I>ce</I> <SEP> de <SEP> méthanol.
<tb> On <SEP> amène <SEP> à <SEP> ébullition <SEP> et <SEP> distille <SEP> une <SEP> partie <SEP> du
<tb> solvant <SEP> jusqu'à <SEP> atteindre <SEP> la <SEP> température <SEP> d'ébul lition <SEP> du <SEP> toluène <SEP> pur. <SEP> On <SEP> coule <SEP> alors <SEP> en <SEP> 5 <SEP> minu tes <SEP> 3,22 <SEP> g <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> diméthylcarbamyle <SEP> et
<tb> chauffe <SEP> ensuite <SEP> à <SEP> reflux <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure <SEP> et
<tb> demie.
<SEP> On <SEP> refroidit <SEP> à <SEP> 40 , <SEP> on <SEP> lave <SEP> la <SEP> phase <SEP> tolué nique <SEP> avec <SEP> 125 <SEP> cm- <SEP> d'eau <SEP> en <SEP> quatre <SEP> fois, <SEP> on <SEP> la
<tb> sèche <SEP> sur <SEP> sulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> et <SEP> on <SEP> la <SEP> con centre <SEP> à <SEP> sec <SEP> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> de <SEP> 20 <SEP> mm <SEP> de <SEP> mer cure <SEP> -en <SEP> chauffant <SEP> jusqu'à <SEP> 100 .
<SEP> On <SEP> dissout <SEP> le
<tb> résidu <SEP> huileux <SEP> dans <SEP> 300 <SEP> cm <SEP> de <SEP> benzène, <SEP> on <SEP> fil tre <SEP> la <SEP> solution <SEP> à <SEP> travers <SEP> une <SEP> colonne <SEP> de <SEP> 150 <SEP> g
<tb> d'alumine <SEP> pour <SEP> chromatographie <SEP> et <SEP> on <SEP> élue <SEP> suc cessivement <SEP> avec <SEP> 100 <SEP> cm <SEP> de <SEP> benzène, <SEP> puis
<tb> 375 <SEP> ce <SEP> du <SEP> mélange <SEP> benzène-acétate <SEP> d'éthyle
<tb> (1 <SEP> :
<SEP> 1). <SEP> Après <SEP> concentration <SEP> à <SEP> sec <SEP> des <SEP> différentes
<tb> fractions <SEP> d'élution, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> au <SEP> total <SEP> 4,2 <SEP> g <SEP> de
<tb> base <SEP> purifiée <SEP> que <SEP> l'on <SEP> transforme <SEP> en <SEP> oxalate <SEP> dans
<tb> l'acétone. <SEP> Après <SEP> recristallisation <SEP> dans <SEP> l'éthanol, <SEP> on
<tb> obtient <SEP> 5 <SEP> g <SEP> d'oxalate <SEP> acide <SEP> de <SEP> cyano-3 <SEP> [(diméthyl carbamoyloxy-méthyl-4" <SEP> pipéridyl-1")-3' <SEP> propyl] 10 <SEP> phénothiazine, <SEP> poudre <SEP> cristalline <SEP> jaune <SEP> crème
<tb> fondant <SEP> à <SEP> 162-164 .
<tb> B.
<SEP> Dans <SEP> une <SEP> suspension <SEP> fine <SEP> de <SEP> 7,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> cyano-3
<tb> [(hydroxyméthyl-4" <SEP> pipéridyl-1")-3' <SEP> propyl]-10
<tb> phénothiazine <SEP> dans <SEP> 120 <SEP> ce <SEP> de <SEP> benzène, <SEP> on <SEP> coule,
<tb> en <SEP> maintenant <SEP> la <SEP> température <SEP> vers <SEP> 10 , <SEP> une <SEP> solu tion <SEP> de <SEP> 3,9 <SEP> g <SEP> d'isocyanate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> dans
<tb> 30 <SEP> cm <SEP> de <SEP> benzène <SEP> ;
<SEP> on <SEP> maintient <SEP> ensuite <SEP> la <SEP> tem pérature <SEP> pendant <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> vers <SEP> 100, <SEP> puis <SEP> 20 <SEP> heu res <SEP> à <SEP> 201, <SEP> et <SEP> on <SEP> chauffe <SEP> finalement <SEP> à <SEP> reflux <SEP> pen dant <SEP> 1 <SEP> heure.
<tb> Après <SEP> refroidissement,
<SEP> on <SEP> concentre <SEP> la <SEP> masse
<tb> réactionnelle <SEP> à <SEP> un <SEP> volume <SEP> de <SEP> 100 <SEP> cm <SEP> et <SEP> on <SEP> filtre
<tb> l'insoluble <SEP> constitué <SEP> par <SEP> du <SEP> produit <SEP> de <SEP> départ
<tb> n'ayant <SEP> pas <SEP> réagi.
<tb> On <SEP> filtre <SEP> la <SEP> solution <SEP> benzénique <SEP> ainsi <SEP> obtenue
<tb> à <SEP> travers <SEP> une <SEP> colonne <SEP> de <SEP> 100 <SEP> g <SEP> d'alumine <SEP> pour
<tb> chromatographie <SEP> et <SEP> on <SEP> élue <SEP> successivement <SEP> avec
<tb> du <SEP> benzène, <SEP> avec <SEP> le <SEP> mélange <SEP> benzène-acétate
<tb> d'éthyle <SEP> (9 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> et <SEP> avec <SEP> le <SEP> mélange <SEP> benzène-acétate
<tb> d'éthyle <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 1). <SEP> Par <SEP> évaporation <SEP> du <SEP> solvant, <SEP> on
<tb> obtient <SEP> 4,1 <SEP> g <SEP> de <SEP> base <SEP> purifiée <SEP> qu'on <SEP> transforme <SEP> en
<tb> oxalate <SEP> dans <SEP> l'acétone <SEP> ; <SEP> après <SEP> recristallisation <SEP> dans
<tb> l'éthanol, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> l'oxalate <SEP> acide <SEP> de <SEP> cyano-3
<tb> [(méthylcarbamoyloxyméthyl-4" <SEP> pipéridyl-1")-3'
<tb> propyl]-10 <SEP> phénothiazine, <SEP> poudre <SEP> cristalline <SEP> jaune,
<tb> fondant <SEP> à <SEP> 170-172.
<I>Exemple 2</I> On chauffe pendant 4 heures à reflux une solu tion de 30,7 g de cyano-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' propyl)-10 phénothiazine et 16.2g de pipéridyl-2 méthanol dans 350<I>ce</I> de toluène. On traite comme dans l'exemple 1 et on purifie la base brute en solu tion dans 500<I>ce</I> de benzène par chromatographie sur une colonne de 500 g d'alumine en éluant suc cessivement avec du benzène et avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (7:3). Après évaporation du solvant d'élution, on obtient 27,5 g de base puri fiée qu'on transforme en chlorhydrate dans l'acétone par addition d'une solution éthérée d'acide chlor hydrique.
Après recristallisation dans le n-propanol, on obtient 24,9 g de chlorhydrate de cyano-3 [(hy- droxyméthyl-2" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phéno- thiazine, poudre cristalline blanc crème fondant à 219-221 avec décomposition.
Le pipéridyl-2 méthanol de départ a été préparé selon Adkins et al., Am. Soc. 69, 3039 (1947). <I>Exemple 3</I> On chauffe à reflux pendant 3 heures une solu tion de 30,7 g de cyano-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' propyl)-10 phénothiazine et 16,2 g de pipéridyl-3 mé thanol dans 350 cm de toluène. On traite comme dans l'exemple 1 et on purifie la base brute en solu tion dans 700 cm de benzène par chromatographie sur une colonne de 350 g d'alumine, en éluant suc cessivement avec 350 cm de benzène, 500 cm de mélange benzène-acétate d'éthyle (9 : 1), 500 cm de mélange benzène-acétate d'éthyle (1 : 1) et 800 cm d'acétate d'éthyle.
Après évaporation du solvant des différentes fractions, on obtient au total 25,5 g de base purifiée qu'on transforme en chlorhydrate dans l'acétone par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 21,8 g de chlorhydrate de cyano-3 [(hy- droxyméthyl-3" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phéno- thiazine, poudre cristalline blanc crème fondant à 200-205 avec décomposition.
Le pipéridyl-3 méthanol de départ a été préparé selon Sandborn et al., Am. Soc. 50, 565 (1928). <I>Exemple 4</I> On chauffe pendant 4 heures à reflux une solu tion de 10,9 g de cyano-3 [(p.toluènesulfonyloxy-3' propyl]-10 phénothiazine et 5 g de pipéridinal-4 dans 80 cm de toluène. Après refroidissement, on extrait les produits basiques par agitation avec 50 cm d'eau et 10<I>ce</I> de solution acide chlorhydrique 4 N. On alcalinise la phase aqueuse acide avec 20 cm' de so lution de soude 4 N et on extrait la .base libérée avec 125 cm d'acétate d'éthyle. On sèche la phase orga nique sur carbonate de potassium anhydre et on la concentre à sec.
Après recristallisation du résidu solide dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6,8 g de cya- no-3 [(hydroxy-4" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phéno- thiazine, poudre cristalline jaune fondant à 116-117,1.
Le pipéridinol-4 de départ a été préparé selon Emmert et al., Ber. 48, 688 (1915).
Le produit de cet exemple peut être acylé comme suit
EMI0003.0017
A. <SEP> On <SEP> chauffe <SEP> pendant <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> à <SEP> reflux <SEP> un <SEP> mélange
<tb> de <SEP> 7,3 <SEP> g <SEP> de <SEP> cyano-3 <SEP> [(hydroxy-4" <SEP> pipéridyl-1")-3'
<tb> propyl]-10 <SEP> phénothiazine, <SEP> 12,3 <SEP> g <SEP> d'anhydride <SEP> acé tique <SEP> et <SEP> 85 <SEP> cm <SEP> de <SEP> pyridine <SEP> anhydre.
EMI0003.0018
Après <SEP> refroidissement, <SEP> on <SEP> chasse <SEP> les <SEP> solvants
<tb> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> de <SEP> 10 <SEP> mm <SEP> de <SEP> mercure <SEP> en <SEP> chauf fant <SEP> jusqu'à <SEP> 900 <SEP> dans <SEP> la <SEP> masse <SEP> en <SEP> fin <SEP> de <SEP> concen tration.
<tb> On <SEP> redissout <SEP> le <SEP> résidu <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> cm <SEP> d'acétate
<tb> d'éthyle <SEP> et <SEP> on <SEP> lave <SEP> la <SEP> solution <SEP> avec <SEP> une <SEP> solution
<tb> de <SEP> carbonate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> à <SEP> 10 <SEP> g/100 <SEP> ce <SEP> puis
<tb> avec <SEP> de <SEP> l'eau.
<SEP> On <SEP> sèche <SEP> la <SEP> phase <SEP> organique <SEP> sur
<tb> carbonate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> anhydre <SEP> et <SEP> on <SEP> l'évapore
<tb> à <SEP> sec <SEP> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> finale <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> de <SEP> mercure
<tb> en <SEP> chauffant <SEP> jusqu'à <SEP> 1300 <SEP> dans <SEP> la <SEP> masse <SEP> en <SEP> fin
<tb> de <SEP> concentration.
<tb> On <SEP> dissout <SEP> le <SEP> résidu, <SEP> pesant <SEP> 8,1 <SEP> g, <SEP> dans
<tb> 100 <SEP> cm <SEP> de <SEP> benzène <SEP> pur <SEP> et <SEP> on <SEP> filtre <SEP> la <SEP> solution <SEP> à
<tb> travers <SEP> une <SEP> colonne <SEP> de <SEP> 150 <SEP> g <SEP> d'alumine <SEP> pour
<tb> chromatographie <SEP> ;
<SEP> on <SEP> élue <SEP> successivement <SEP> avec <SEP> du
<tb> benzène <SEP> et <SEP> avec <SEP> le <SEP> mélange <SEP> benzène-acétate
<tb> d'éthyle <SEP> (19 <SEP> : <SEP> 1). <SEP> Après <SEP> évaporation <SEP> du <SEP> solvant,
<tb> on <SEP> recristallise <SEP> la <SEP> base <SEP> purifiée <SEP> dans <SEP> l'oxyde <SEP> d'iso propyle. <SEP> On <SEP> obtient <SEP> ainsi <SEP> 5,3 <SEP> g <SEP> de <SEP> cyano-3 <SEP> [(acétyl oxy-4" <SEP> pipéridyl-1")-3' <SEP> propyl]-10 <SEP> phénothiazine,
<tb> poudre <SEP> cristalline <SEP> jaune <SEP> fondant <SEP> à <SEP> 105-106o.
<tb> B.
<SEP> On <SEP> chauffe <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> à <SEP> reflux <SEP> une <SEP> solution
<tb> de <SEP> 7,3 <SEP> g <SEP> de <SEP> cyano-3 <SEP> [(hydroxy-4" <SEP> pipéridyl-1")-3'
<tb> propyl]-10 <SEP> phénothiazine <SEP> et <SEP> 4,6 <SEP> g <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> de
<tb> triméthoxy-3,4,5, <SEP> benzoyle <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> cm <SEP> de <SEP> to luène <SEP> anhydre.
<tb> Après <SEP> refroidissement, <SEP> on <SEP> épuise <SEP> la <SEP> masse <SEP> ré actionnelle <SEP> avec <SEP> une <SEP> solution <SEP> d'acide <SEP> sulfurique
<tb> normale <SEP> et <SEP> on <SEP> lave <SEP> la <SEP> phase <SEP> acide <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acétate
<tb> d'éthyle.
<SEP> On <SEP> alcalinise <SEP> avec <SEP> 30 <SEP> cm <SEP> de <SEP> solution
<tb> aqueuse <SEP> saturée <SEP> de <SEP> carbonate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> et <SEP> on
<tb> extrait <SEP> la <SEP> base <SEP> libérée <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle <SEP> ;
<tb> on <SEP> sèche <SEP> la <SEP> phase <SEP> organique <SEP> sur <SEP> carbonate <SEP> de
<tb> potassium <SEP> anhydre <SEP> et <SEP> on <SEP> chasse <SEP> le <SEP> solvant <SEP> sous
<tb> une <SEP> pression <SEP> de <SEP> 15 <SEP> mm <SEP> de <SEP> mercure <SEP> -en <SEP> chauffant
<tb> jusqu'à <SEP> 100 .
<tb> On <SEP> dissout <SEP> le <SEP> résidu <SEP> huileux <SEP> dans <SEP> 200 <SEP> cm
<tb> de <SEP> benzène <SEP> pur <SEP> et <SEP> on <SEP> filtre <SEP> la <SEP> solution <SEP> à <SEP> travers
<tb> une <SEP> colonne <SEP> de <SEP> <B>1509</B> <SEP> d'alumine <SEP> pour <SEP>
chroma tographie. <SEP> Après <SEP> élution <SEP> avec <SEP> du <SEP> benzène <SEP> et <SEP> éva poration <SEP> du <SEP> solvant, <SEP> on <SEP> recristallise <SEP> la <SEP> base <SEP> puri fiée <SEP> dans <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle. <SEP> On <SEP> obtient <SEP> ainsi <SEP> 4,3 <SEP> g
<tb> de <SEP> cyano-3 <SEP> [(triméthoxy-3"',4"',5"' <SEP> benzoyloxy-4"
<tb> pipéridyl-1")-3' <SEP> propyl]-10 <SEP> phénothiazine, <SEP> poudre
<tb> cristalline <SEP> jaune, <SEP> fondant <SEP> à <SEP> 134-135o. <I>Exemple 5</I> On chauffe pendant 6 heures à reflux -une solution de 6,95 g de cyano-3 [(p.toluènesulfonyloxy-3' pro- pyl]-10 phénothiazine et 3,2 g de pipéridinol-3 dans 55 cm de toluène et traite comme dans l'exemple 4.
On transforme la base brute en maléate dans l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'éthanol, on ob tient 5,1 g de maléate acide de cyano-3 [(hydroxy-3" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline jaune pâle fondant à 138-140 avec décom position.
Le pipéridinol-3 de départ a été préparé selon Biel et al. Am. Soc. 74, 1485 (1952). <I>Exemple 6</I> On chauffe pendant 5 heures à reflux une solu tion de 31,2g de chloro-3 [p.toluènesulfonyloxy-3' propyl]-10 phénothiazine et 16,2g de pipéridyl-2 méthanol dans 350 ce de toluène. Après refroidis sement, on extrait les produits basiques en agitant avec successivement 40, 30 et 30 cm d'acide chlor hydrique 4 N puis avec 50 ce d'eau.
On alcalinise la phase aqueuse acide avec 75 ce de lessive de soude (d =1,33) et on extrait la base libérée avec du chloroforme ; on lave la phase chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur carbonate de potassium anhydre et on chasse le solvant sous une pression de 20 mm de mercure en chauffant jusqu'à 600.
On dissout le résidu huileux dans un litre de ben zène et on filtre la solution obtenue sur une colonne de 500 g d'alumine pour chromatographie ; on élue successivement avec du benzène, avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (4: 1) et avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (1 : 1).
Par évaporation du solvant, on obtient 18,7 g de base purifiée qu'on transforme en maléate dans l'acétate d'éthyle ; après recristallisation dans l'acétone, on isole 15 g de ma- léate acide de chloro-3 [(hydroxyméthyl-2" pipéridyl- 1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanche fondant à 78-820.
<I>Exemple 7</I> On chauffe pendant 4 heures à reflux une solution de 31,2 g de chloro-3 [p.toluènesulfonyloxy-3' pro- pyl]-10 phénothiazine et 16,2 g de pipéridyl-3 métha nol dans 350 cm de toluène. On traite comme dans l'exemple 7 et on purifie la base brute en solution dans un litre de benzène par filtration sur une colonne de 500 g d'alumine pour chromatographie<B>;</B> on élue successivement avec du benzène, avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (1 : 1) et avec de l'acétate d'éthyle.
Par évaporation du solvant, on isole 21,3 g de base purifiée qu'on transforme en chlorhydrate dans l'acétone par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Après recristallisation dans le n-propanol, on obtient 12 g de chlorhydrate de chloro- 3 [(hydroxyméthyl-3" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanche fondant à 169-174 avec décomposition. <I>Exemple 8</I> On chauffe pendant 4 heures à reflux une solution de 29,3 g de chloro-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' pro- pyl)-10 phénothiazine et 14,8 g de pipéridyl-4 métha nol dans 350 cm de toluène anhydre.
On traite com me dans l'exemple 7 et on purifie la base brute en solution dans un litre de benzène par filtration sur une colonne de 500 g d'alumine pour chromatogra phie, en éluant successivement avec du benzène, avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (1 : 1) et avec de l'acétate d'éthyle. Par évaporation du solvant, on isole 20,2 g de base purifiée qu'on transforme en chlorhydrate dans l'acétone par addition d'une solu tion éthérée d'acide chlorhydrique.
On obtient ainsi le chlorhydrate de chloro-3 [(hydroxyméthyl-4" pipé- ridyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristal line blanche hygroscopique fondant à 142-144.
<I>Exemple 9</I> On chauffe pendant 3 heures à reflux une solution de 3,7 g de cyano-3 (p-toluènesulfonyloxy-3' propyl)- 10 phénothiazine, 1,1 g de pipéridyl-3 éthanol et 0,67 g de pyridine dans 50 ce de toluène. Après re froidissement, on extrait les produits basiques avec 20, puis 2 fois 5<I>ce</I> d'acide chlorhydrique 4 N ; on alcalinise la phase aqueuse acide avec 20 ce de les sive de soude (d = 1,33), on extrait la base libérée avec du chloroforme, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium et on chasse le solvant sous une pression de 20 mm de mercure.
On dissout le résidu huileux dans 120 ce de benzène et on filtre la solution sur une colonne de 60 g d'alumine pour chromatographie<B>;</B> on élue suc cessivement avec 200 ce de benzène et 500 ce d'acétate d'éthyle. Par évaporation du solvant, on isole 1,85 g de base purifiée qu'on transforme en chlorhydrate dans l'acétone par addition d'une solu tion éthérée d'acide chlorhydrique.
Après recristalli- sation dans le n-propanol, on obtient 1,4 g de chlor- hydrate de cyano-3 [(hydroxyéthyl-3" pipéridyl-1")- 3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanc crème fondant vers 183-190 avec décomposition.
Le pipéridyl-3 éthanol de départ est préparé selon Paul et al., Bull. Soc. Chim. France, 1139 (1954). <I>Exemple 10</I> On chauffe pendant 4 heures à reflux une solu tion de 7,9 g de cyano-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' pro- pyl)-10 phénothiazine et 5 g de pipéridyl-4 éthanol dans 60 cm de toluène anhydre. Après refroidisse ment, on extrait les constituants basiques avec 30 cm d'acide méthanesulfonique N puis avec 2 fois 20 cm d'eau. On alcalinise la phase aqueuse acide avec 10 ce de lessive de soude (d=1,33) et on extrait la base libérée avec 3 fois 25 cm de benzène ; on lave la phase benzénique avec 3 fois 20 ce d'eau, on la sèche sur carbonate de potassium anhydre et on chasse le solvant au bain-marie sous une pression de 20 mm de mercure.
On dissout le résidu huileux pesant 6,5 g dans 100 ce de benzène et on filtre la solution obtenue à travers une colonne de 70 g d'alumine pour chroma tographie ; on élue successivement avec 900 ce de benzène, 400<I>ce</I> de mélange benzène-acétate d'éthyle (20: 1), 400 cm de mélange benzène-acétate d'éthyle (10 : 1) et 800 ce de mélange benzène-acétate d'éthyle (3 : 1). Par évaporation des différentes frac tions, on isole au total 5 g de base purifiée qu'on transforme en oxalate acide dans l'acétone.
Après re- cristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,5 g d'oxa- late acide de cyano-3 [(hydroxyéthyl-4" pipéridyl-1")- 3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline jaune fondant vers 1450. Le pipéridyl-4 éthanol de départ est préparé selon Malan et al. Am. Soc. 69, 1797 (1947).
<I>Exemple 11</I> On chauffe pendant 4 heures à reflux une solution de 6,5 g de cyano-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' propyl)- 10 phénothiazine, 1,5 g d'hydroxyméthyl-2 pyrroli- dine et 1,2 g de pyridine dans 50 cm de toluène an hydre. Comme dans les exemples précédents, on ex trait les produits basiques avec de l'acide chlorhydri que, on libère la base par addition de soude, extrait la base avec du chloroforme et sèche la solution.
On dilue la solution chloroformique jusqu'à un volume de 300 ce, on la filtre sur une colonne de 150 g d'alumine pour chromatographie et on élue avec du chloroforme. Par évaporation du solvant, on obtient 2,6 g<B>de</B> base purifiée qu'on recristallise dans le cyclohexane.
On obtient ainsi 1,8 g de cyano-3 [(hydroxyméthyl - 2" pyrrolidyl -1 ") - 3' propyl] -10 phénothiazine, produit cristallisé jaune fondant à 121-124 . <I>Exemple 12</I> On chauffe pendant 5 heures à reflux une solution de 9,57 g de cyano-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' propyl)- 10 phénothiazine et 3,14 g d'(hydroxy-3' propyl)-2 pipéridine dans 250 ce de toluène anhydre.
Après refroidissement, on extrait les constituants basiques avec 80 cm de solution d'acide chlorhydri que 4 N en 4 fois, puis on lave avec 2 fois 100 cm d'eau. On alcalinise les phases aqueuses acides réunies avec de la lessive de soude (d = 1,33 et on extrait la base libérée avec du chloroforme. On sèche la phase organique avec du carbonate de potassium anhydre et on chasse le solvant .au bain-marie sous une pression de 20 mm de mercure.
On transforme la base obtenue en chlorhydrate, dans l'acétone, par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique anhydre. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de cyano-3 {[(hydroxy-3"' propyl)-2" pipéridyl-1"]-3' propyl}-10 phénothiazine, poudre cristalline jaune, fondant à 174-178 . <I>Exemple 13</I> On chauffe pendant 22 heures à reflux une solu tion de 13,5 g de cyano-3 [méthyl-2' chloro-3' pro- pyl]-10 phénothiazine et 7 g d'hydroxy-4 pipéridine dans 15 ce de xylène anhydre.
Après refroidissement, on extrait les produits ba siques en diluant la masse réactionnelle avec 25 ce d'éther et en l'agitant avec 25 .ce d'eau et 20 cm de solution d'acide chlorhydrique 4 N. On alcalinise la phase aqueuse acide avec 25 cm de solution de soude 4 N et on extrait la base libérée avec 100 cm de chloroforme ; on sèche la phase chloroformique sur carbonate de potassium anhydre et on chasse le solvant au bain-marie sous unie pression de 20 mm de mercure. On dissout le résidu dans 300 ce de benzène pur et on filtre la solution à travers une colonne de 150 g d'alumine pour chromatographie.
On élue avec du benzène et, après concentration à sec des différentes fractions d'élution, on obtient 7 g de base purifiée. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient la cyane-3 [méthyl-2' (hydroxy-4" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline jaune pâle, fondant à 134-1350. <I>Exemple 14</I> On chauffe à reflux pendant 4 heures 4,5 g de diméthylsulfamido-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' propyl)- 10 phénothiazine et 1,9 g d'hydroxyméthyl-4 pipéri- dine dans 50 cm de toluène.
On agite avec 17 ce puis 5 c<I>e</I> d'acide méthane- sulfonique normal. On décante, lave au benzène, puis on libère la base avec 15 ce d'une solution saturée de carbonate de potassium et on extrait avec 30 puis 20 ce de chloroforme.
On concentre, dissout dans 40 ce de benzène et purifie par chromatographie sur colonne d'alumine. En éluant avec des mélanges benzène-acétate d'éthyle, on isole 1,55 g de diméthylsulfamido-3 [(hydroxy- méthyl-4" pipéridyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine sous forme d'une résine jaune clair, dont le chlor- hydrate préparé dans un mélange isopropanol-éther fond à 160o. <I>Exemple 15</I> On chauffe pendant 5 heures à reflux une solution de 18,4 g de méthoxy-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' pro- pyl)
-10 phénothiazine et 5,27 g d'hydroxy-4 pipéri- dine dans 150 cm de toluène.
Après refroidissement, on dilue la masse avec 100 ce d'acétate d'éthyle et on extrait les produits basiques en agitant avec 120 ce d'acide chlorhydri que 0,5 N puis avec 50 ce d'eau.
On alcalinise la phase aqueuse acide avec 20 ce de solution aqueuse saturée de carbonate de potas sium et on extrait la base libérée avec du chloro forme; on sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous une pression de 30 mmHg en chauffant jusqu'à 700.
On redissout le résidu huileux dans 200 ce de chloroforme et on filtre la solution obtenue à travers une colonne de 150 g d'alumine pour chromatogra phie ; on élue successivement avec du chloroforme et avec le mélange chloroforme-acétate d'éthyle (9 : 1). Par évaporation du solvant, on obtient 8,2 g de base purifiée ; on recristallise 2 fois de suite dans l'acétonitrile et on obtient la méihoxy-3 [(hydroxy-4" pipéridyl-1 ")13' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanche. P.F. : 99-1010.
<I>Exemple 16</I> On chauffe pendant 5 heures à reflux une solution de 9,65 g de méthoxy-3 (méthyl-2' chloro-3' propyl)- 10 phénothiazine et 6,1 g d'hydroxy-4 pipéridine dans 10 ce de xylène. Après refroidissement, on dilue la masse avec 60 ce d'éther et on extrait les composés basiques en agitant avec 30 ce d'eau et 20 ce de solution d'acide chlorhydrique 4 N.
On alcalinise la phase aqueuse acide avec 23 ce de solution de soude 4 N, on extrait la base libérée avec de l'éther et on lave la solution éthérée avec 60<I>ce</I> d'eau<B>;</B> on sèche la phase organique sur sul fate de sodium et on chasse le solvant au bain-marie.
Après recristallisation du résidu solide dans le mélange benzène-cyclohexane (15:85), on obtient 5,7 g de méthoxy-3 [méthyl-2' (hydroxy-4" pipéridyl- 1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanche, P.F.: 137-138 . <I>Exemple 17</I> On chauffe pendant 6 heures à reflux une solution de 12,8 g de méthoxy-3 (méthyl-2' chloro-3' propyl)- 10 phénothiazine et 9,2 g de pipéridyl-4 méthanol dans 15 ce de xylène.
Après refroidissement, on dilue la masse avec 115 ce d'éther et on extrait les produits basiques en agitant avec 70 ce d'eau et 25 ce de solution d'acide chlorhydrique 4 N ; on sépare la phase aqueuse et extrait de nouveau la phase éthérée en 3 fois avec 150 cm d'eau et 15 ce de solution d'acide chlorhydrique 4 N.
On lave les jus acides réunis avec 3 fois 50 ce d'éther, on les alcalinise avec 50<I>ce</I> de solution de soude 4 N et on extrait la base libérée avec de l'éther<B>;</B> on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on chasse le solvant au bain-marie sous une pression de 30 mmHg.
On redissout le résidu huileux dans 200 cm de mélange benzène-cyclohexane (1 : 3) et on filtre la solution sur une colonne de 100 g d'alumine pour chromatographie ; on élue successivement avec les mélanges benzène-cyclohexane (1 :3) et be-nzène- cyclohexane (1 : 1). Après évaporation des éluats et recristallisation du résidu dans l'acétonitrile, on ob tient la méthoxy-3 [méthyl-2' (hydroxyméthyl-4" pi- péridyl-1")-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cris talline blanche, P.F. : 85-870.
<I>Exemple 18</I> On chauffe pendant 20 heures à reflux une solu tion de 31,3 g d'acétyl-3 (chloro-3' propyl)-10 phé- nothiazine et 10g d'hydroxy-4 pipéridine dans 500<I>ce</I> d'éthanol anhydre, en présence de 10,5 g de carbonate de sodium anhydre en poudre ; on ajoute de nouveau 5,25 g de carbonate de sodium et chauffe encore pendant 8 heures ; après une dernière addition de 5,25 g de carbonate de sodium, on termine la ré action par un chauffage de 16 heures à reflux.
On chasse l'éthanol sous pression réduite (20 mm de mercure environ) ; on lave la gomme jaune rési duelle en la triturant dans 400 ce d'eau.
On redissout la base brute dans 200 ce d'acide chlorhydrique 2 N et on épuise la solution acide avec de l'éther ; on alcalinise la phase aqueuse avec un excès de carbonate de sodium et on extrait la base libérée avec du chloroforme ; on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure environ).
On redissout le résidu huileux dans 500 ce de mélange benzène-cyclohexane (8,5 : 1,5) et on filtre la solution à travers une colonne de 540 g d'alumine spéciale pour chromatographie ; on élue successive ment par du benzène et par des mélanges benzène- acétate d'éthyle de concentration en ester croissant de 10 à 75 0/0. Après évaporation du solvant, on obtient 11 g d'acétyl-3 [(hydroxy-4" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine sous forme d'une résine transparente jaune orange.
Par addition d'un excès d'acide oxalique à une solution de cette base dans l'acétate d'éthyle, on isole l'oxalate sous forme de cristaux jaune orangé fon dant à 110-120.
En opérant comme ci-dessus, on prépare les pro duits suivants
EMI0006.0037
- <SEP> méthoxy-3 <SEP> [(hydroxyméthyl-4" <SEP> pipéridyl-1)-3'
<tb> propyl]-10 <SEP> phénothiazine.
<tb> - <SEP> méthoxy-3 <SEP> [(hydroxyméthyl-4" <SEP> pipéridyl-1)3' <SEP> pro pyl]-10 <SEP> phénothiazine.
<tb> - <SEP> méthylthio-3 <SEP> [(hydroxyméthyl-4" <SEP> pipéridyl-1)-3'
<tb> propyl]-10 <SEP> phénothiazine.
<tb> - <SEP> méthanesulfonyl-3 <SEP> [(hydroxyméthyl-4" <SEP> pipéridyl 1)-3' <SEP> propyl]-10 <SEP> phénothiazine.
<tb> - <SEP> trifluorométhyl-3 <SEP> [(hydroxyméthyl-4" <SEP> pipéridyl 1)-3' <SEP> propyl]-10 <SEP> phénothiazine.
<tb> - <SEP> méthylthio-3 <SEP> [(hydroxy-4" <SEP> pipéridino)-3' <SEP> méthyl 2' <SEP> propyl]-10 <SEP> phénothiazine, <SEP> fondant <SEP> à <SEP> 170 .
<I>Exemple 19</I> On chauffe pendant 15 heures à reflux une solu tion de 42 g de méthoxy-3 (p.toluènesulfonyloxy-3' méthyl-2' propyl)-10 phénothiazine optiquement ac tive :et de 18,7 g d'hydroxy-4 pipéridine dans 450 ce de toluène anhydre.
Après refroidissement, on lave le liquide réaction nel avec 100 ce puis 2 fois 50 ce d'eau ; on l'épuise ensuite avec 240<B>Ce</B> d'acide chlorhydrique 0,5 N ; on lave la phase aqueuse acide avec 2 fois 100 ce d'éther, on l'alcalinise avec 150 ce de solution de soude 1,0 N et on extrait la base libérée avec de l'éther ; on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur carbonate de potassium et on évapore à sec au bain-marie d'abord sous une pression de 25 mm de mercure environ, puis sous 1 mm.
On obtient ainsi 27,2 g d'une base huileuse jaune pâle .constituée par la méthoxy-3 [(hydroxy-4" pipéri- dino)-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothiazine optique- ment active ; l'oxalate neutre, préparé dans l'éthanol, se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, fondant à 168-170 ; [a]D =- 8,50 (c = 5, méthanol) ;
le pouvoir rotatoire de la base issue de l'oxalate neutre est [a] D = -10,61, (c = 4,71, benzène). La méthoxy-3 (p-toluènesulfonyloxy-3' méthyl- 2' propyl)-10 phénothiazine optiquement active de départ, huile épaisse jaune, est préparée en faisant réagir le p-toluènesulfochlorure .sur la méthoxy-3 (hydroxy-3' méthyl-2' propyl)-10 phénothiazine op- tiquement active, dans la pyridine anhydre pendant 40 heures à 0 .
La méthoxy-3 (hydroxy-3' méthyl-2' propyl)-10 phénothiazine optiquement active, poudre cristalline jaune pâle fondant à 102-104, :est obtenue par sapo nification par la potasse éthanolique aqueuse à l'ébul lition du phtalate acide de (méthoxy-3' phénothia- zino)-3 méthyl-2 propyle optiquement actif.
Le phtalate acide de (méthoxy-3' phénothiazino)- 3 méthyl-2 propyle nécessaire, huile épaisse jaune, [a]21 = + 221, (c =14, éthanol), est préparé par ré solution optique du phtalate acide racémique par l'intermédiaire du sel de strychnine, en opérant de la façon suivante : à une solution de 194 g de phtalate acide racémique dans 730 ce de chloroforme, on ajoute une solution de 145 g de strychnine dans 1330 ce de chloroforme ; on concentre la solution à sec sous une pression de 20 mm de mercure envi ron ; on reprend le résidu cristallin par 4 litres d'étha nol, on porte la suspension obtenue pendant 15 mi nutes à reflux ;
on filtre la liqueur chaude et lave la portion insoluble avec 2 fois 100 ce d'éthanol; après recristallisation de cet insoluble dans le mélange éthanol-chloroforme, on obtient 105,7 g de sel de strychnine du phtalate acide de (méthoxy-3' phéno- thiazino)-3 méthyl-2 propyle optiquement actif, pou dre cristalline blanche fondant à 210 ; en décompo sant ce sel par l'acide chlorhydrique dilué en présence d'acétate :d'éthyle, on libère le phtalate acide optique- ment actif que l'on isole par concentration à sec de la solution organique sous une pression de<B>20'</B> mm de mercure.
Le phtalate acide racémique de (méthoxy-3' phé- nothiazino)-3 méthyl-2 propyle, huile épaisse jaune, est obtenu par action de l'anhydride phtalique sur la méthoxy-3 (hydroxy-3' méthyl-2' propyl)-10 phéno- thiazine racémique dans la pyridine, pendant 6 heures à reflux.