CH404677A - Verfahren zur Herstellung von Amidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AmidinenInfo
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Verfahren zur Herstellung von Amidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel :
EMI1.1
von quaternären Ammoniumderivaten sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet Z ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe (-SO-) oder eine Aminogruppe der Formel- (N-Ri)-, worin Ri Wasserstoff, eine Alkyl-oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt. R2 und Rg sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Alkenyloder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam einen Ring bilden, welcher zudem 0, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Oxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe trägt, z.
B. einen Piperidin-, Morpholinoder einen gegebenenfalls substituierten Piperazinring.
R4 und Rs sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen oder Trifluormethylgruppen.
Man erhält diese Verbindung erfindungsgemäss, indem man eine Harnstoffverbindung der Formel :
EMI1.2
worin R2, R3, R4 und RÏ die oben genannten Bedeutungen besitzen, und Z'dasselbe wie Z bedeutet, mit der Ausnahme, dass an Stelle eines Wasserstoffatoms Rl eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie Acyl oder Benzyl, steht, dehydratisiert, beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von Dehydratisierungsmitteln, wie Zinkdichlorid, Alu miniumchlorid, Zinntetrachlorid, Phosphorsäure und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt, wie Ben zol, Toluol usw., vorzugsweise aber durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Toluol entsprechend der Bischler-Napieralski-Reaktion.
Eine an Stelle von Wasserstoff gegebenenfalls vorhandene durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe Ri wird nach erfolgtem Ringschluss in der genannten Weise unter Bildung der sekundaren Aminogruppe abgespalten.
Um die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen gemäss Formel I zu erhalten, kann man entweder von Harnstoffverbindungen der Formel II ausgehen, die bereits quaternäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zu gänglichen Stickstoffatome nach erfolgtem Ringschluss in an sich bekannter Weise quaternisieren, beispielsweise durch Behandeln mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden oder Sulfonsäurealkylestern. Das an Cil sitzende Stickstoffatom lässt sich indessen nur nach dem Ringschluss quaternisieren.
Die erhaltenen Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst mindestens im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung, abgesehen von allfälligen weiteren basischen Stickstoffatomen, genügende Basenstärke, um mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, BernsteinsÏure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Salze zu bilden.
Die Ausgangsstoffe entsprechend Formel II lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen, z. B. durch Umsetzen entsprechender o-Amino-diphenylamine bzw. o-Amino-diphenylsulfide mit Kaliumcyanat einerseits oder mit Phosgen und anschliessend mit einem Amin der Formel R=NH-R3 anderseits.
Die in erfindungsgemässer Weise erhaltenen Basen, quatemären Ammoniumderivate und Säutre- Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden kön- nen, insbesondere als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antialiejrgika, Sedative, Adrenolytika und Neuroplegika. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.
Beispielsweise zeigt das gemäss Beispiel 35 erhaltene 2-Chlor-ll- (N-methyl) piperazino-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin im Tierversuch die Eigenschaften eines Neuroleptikums mit stark motilitätsdämpfender Wirkung sowie kataleptischen und apomorphinan- tagonistischen Eigenschaften. Die motilitätsdämpfende Wirkung wurde einerseits durch Messung der Laufaktivität bei Mäusen nach der Methode von Caviezel und Baillod (Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958), anderseits im Open-field -Test an Ratten nach der Methode von Janssen et al. (Psychopharmacologia 1, 389 (1960) an je 10 Tieren bestimmt.
Der ermittelte Durchschnittswert wird in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Werten für bekannte Neuroleptika verglichen. In dieser sind fer- ner Vergleichswerte für die akute Toxizität an der Maus sowie für die kataleptische Wirkung enthalten. Die letztere wurde an Ratten geprüft, die man in verschiedenen Zeitabständen nach s. c. Injektion verschiedener Substanzmengen mit beiden Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule legte, wobei die Verharrungsdauer gemessen wurde. Die in Tabelle I angegebenen Zahlenwerte entsprechen den graphisch ermittelten Substanzmengen, die 180 Minuten nach Injektion im Mittel von 10 Tieren eine Verharrensdauer von 30 Sekunden bewirkten.
Tabelle 1
Toxizität Laufaktivität Open-field -Test Katalepsie Substanz DL 50 Maus DE 50% DE 50 % DE 30 sec. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg p. o. mg/kg s. c.
2-C hlor-l l-(N-methyl)-piperazino-270 0, 6 0, 33 0, 72. dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin Haloperidol 125 0, 3 3, 4 0, 23 Perphenazin 120 1, 0 > 5, 0 0, 24 Chlorpromazin 135 3, 5 4, 9 3, 8
Beispiel 1
7, 05 g o-Ureido- (N-methyl-diphenylamin) werden mit 15 ml Phosphoroxychlorid in 140 ml absolutem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei sich ein gelbrotes, sirupöses Produkt abscheidet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels zerlegt man den Rückstand mit verdünnter Ammoniaklösung, nimmt die als zähes 61 ausfallende organische Substanz in Chloroform auf, wäscht den chloroformi- schen Auszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Als Rückstand erhält man 6, 58 g gelbes, im Vakuum schaumig erstarrendes Harz, welches beim Verteilen zwischen Ather und verdünnter Salzsäure zum grössten Teil in die Säure übergeht. Aus dem salzsauren Auszug wird die, Base mit Ammoniak freigesetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen kristallisiert man das Produkt aus Aceton/Petroläther um, wobei man 4, 2 g (61 o der Theorie) gelbes 5-Methyl-11-amino- 5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 167-168 C erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete o-Ureido (N-methyl-diphenylamin) kann in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 181-183 C in einer Ausbeute von 90 % gewonnen werden, indem man Kaliumcyanat in schwachem Überschuss unter Kühlen in eine essigsaure Lösung von o-Amino- (N-methyl-diphenylamin) einträgt und den Niederschlag, welcher sich nach Verdünnen mit Wasser und Stehenlassen bil- det, absaugt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser wäscht und aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Identische Produkte wie in Beispiel 1 erhält man, zum Teil allerdings in schlechter Ausbeute, bei Verwendung von Phosphorsäure, Aluminiumchlorid oder Zinkdichlorid als Kondensationsmittel.
Beispiel 2
Bei gleichem Vorgehen wie in Bespiel 1 erhält man durch Umsetzen von 4, 80 g o- (N, N-pentamethylen-ureido)-(N-methyl-diphenylamin) mit 10 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml absolutem Toluol 3, 4 g (75 % der Theorie) 5-Methyl-ll-piperidino- 5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 162 bis 163 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete o- (N, Npentamethylenureido)- (N'-methyl-diphenylamin) wird z. B. als zähflüssiges 01 vom Siedepunkt 160 C/0, 03 Torr. erhalten, wenn man o-Amino- (N-methyl-di- phenylamin) mit Phosgen in Toluol in Gegenwart von Triäthylamin chlorocarboniert und das nicht rein isolierte Carbonylchlorid anschliessend mit Piperidin kocht.
Beispiel 3
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Weglassung des Lösungsmittels, erhält man aus dem entsprechenden Harnstof±derivat 11-Pir peridino-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin, Schmelzpunkt 133 bis 134 C, in einer Ausbeute von 12% der Theorie.
Beispiel 4
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzen von 13 g o- (N, N-pentamethylenureido)- (N'-benzyl-diphenylamin) mit 27 ml Phosphoroxychlorid in 270 nu absolutem Toluol 10 g 5-Benzyl-1 1-piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin.
Dieses wird in 70 ml Feinsprit gelöst und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Zur Abtrennung der Benzylgruppe hydriert man das Reaktions- gemisch 6 Stunden bei 60 C und 120 atü unter Verwendung von 5% piger Palladium-Kohle als Katalysator. Durch Abfiltrieren vom Katalysator, Eindampfen und Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 7 g 11-Piperidino-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 129-131 C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2, 1 g 5-Methyl-ll- (N-Methyl piperazino)-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin, hergestellt gemäss dem späteren Beispiel 10 in 10 ml Benzol, wird mit einer Lösung von 0, 87 g (äquimolare Menge) neutralem Dimethylsulfat in 30 ml Benzol versetzt, wobei sofort unter Erwärmung ein quater näres Salz kristallin ausfällt. Dieses wird nach Stehenlassen über Nacht abgenutscht und mit Ather nachgewaschen. Die Ausbeute ist fast quantitativ, es handelt sich somit um das monoquaternäre Salz. Es ist hygroskopisch und lässt sich nicht umkristallisieren.
Der Umstand, dal3 das UV-Absorptionsspektrum mit demjenigen des Ausgangsmaterials identisch ist, spricht dafür, dass das bereits eine Methylgruppe tragende basische Stickstoffatom des N-Methyl-piperazin-Restes quaternisiert worden ist.
Beispiel 6
1, 5 g ll- (N-Methyl-piperazino)-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin, hergestellt gemäss dem späteren Beispiel 11, werden mit 10 ml Methanol und 4, 0 ml (6, 9 g) Methyl-bromid im Einschlussrohr 15 Stunden auf 100 C erhitzt. Das in weiterem Methanol aufgenommene Reaktionsprodukt wird nach Abfiltrieren von einer geringen Menge unlöslichen Niederschlags zur Trockene eingedampft.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Essigester erhält man 1, 93 g eines sehr stark hygroskopischen gelben Salzes mit dem Zersetzungspunkt 198-200 C. Es handelt sich dabei um ein bisquaternäres Salz der Formel :
EMI3.1
In analoger Weise wie in den vorne beschriebenen Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte.
In der letzten Kolonne bedeutet Ae Ather, Pe Petroläther und Ac Aceton.
Tabelle II Beispiel Z R4 bzw. RU
EMI4.1
EMI4.2
(*) Smp. bzw. Sdp. der Base a) 201-203¯C (aus Ac/Pe) 182-184¯C (aus Ac/Pe) 124-125 C (aus Ae/Pe) 184-185 C (aus Ac/Pe) b) 182-184 C (aus Ae/Pe) 201-203 C (aus Ac/H2O@ 163-165 C (aus Ae/Pe) 139¯C (aus Ac/Pe) 168-170 C (aus Ac/Pe) 188-190 C (aus Ac/Pe) 171-173 C (aus Ac/Pe) 102-103¯C (aus Ae/Pe) 121-122 C (aus Ae/Pe) Beispiel Z R4 bzw. Rs
EMI5.1
(*) Smp. bzw.
Sdp. der Base
EMI5.2
212-214 C (aus Ac/Pe) 193-194 C (aus Ae/Pe) 140 C (aus Ac/Pe) *190-194¯C/0,07 Torr. c)
82-88 C (aus Ae/Pe)
122-124¯C (aus Ac/Pe) 152-153 C (aus Ac/Pe) d)
166-167¯C (aus Ac/Pe) 136-138 C (aus Ae/Pe) 116-118 C (aus Ac/Pe) e)
92-95 C (aus Ae/Pe)
118-120¯C (aus Ae/Pe)
113-115 C (aus Ae/Pe)
184-185¯C (aus Ae/Pe) Beispiel Z R4 bzw. RU
EMI6.1
(*) Smp. bzw.
Sdp. der Base
EMI6.2
120/146-150¯C (aus Ac/Pe)
171-173¯C (aus Ac/Pe)
227-228¯C (aus Ac/Pe) 132-134 C (aus Ae/Pe)
148-150 C (aus Ac/Pe) 99-107 C (aus Pe)
147-148¯C (aus Ac/Pe)
137-138 C (aus Ac/Pe)
80-84 C (aus Pe)
149-150 C (aus Ac/Pe)
116-117 C (aus Ae/Pe)
174-175¯C (aus Ac/Pe) g)
176-178 C (aus Essigester/Pe) h) Anmerkungen zur Tabelle II (letzte Kolonne) :
a) Das Hydrochlorid zersetzt sich bei 230-240 C. b) Das hygroskopische Dihydrochlorid-Dihydrat (aus Methanol/Ather) schmilzt bei 210 C unter
Zersetzung. c) Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-213 C (aus Methanol/Ather). d) Das Dihydrochlorid (aus Isopropanol/Ather) schmilzt bei 192 C unter Zersetzung. e) Das Hydrochlorid zersetzt sich über 215 C. f) Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-200 C (aus Methanol/Ather). g) Das Dihydtochlorid schmilzt bei 215-225 C (aus Methanol/Ather). h) Das Hydrochlorid schmilzt bei 230-248 C (aus Methanol/Ather).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel : EMI7.1 oder von Säure-Additionssalzen davon, in welcher Z ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Aminogruppe der Formel- (N-Ri)- bedeutet, worin Ri Wasserstoff, eine Alkyl-oder eine Alkenylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkenyl-oder Alkylreste mit 1-5 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam einen Ring bilden, welcher zudem O, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Oxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe tram, bedeuten und R4 und RÏ gleich oder venschieden sind und Wasserstoff, Halogenatome,Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen oder Trifluonnethyl- gruppen bedeuten, sowie von quaternären Ammoniumsalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dal3 man eine Harnstoffverbindung der Formel : EMI7.2 worin Z'dasselbe wie Z bedeutet, mit der Ausnahme, dass an Stelle eines Wasserstoffatoms Ri eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht oder ein quatemäres Ammoniumderivat einer solchen Harnstoffverbindung dehydratisiert und die gegebenenfalls vorhandene, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe Ri nach träglich in der genannten Weise unter Bildung der sekundären Aminogruppe abspaltet.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Harnstoffverbindung der Formel II mit Phosphoroxychlorid in Toluol umsetzt.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Amidine der Formel I zur Herstellung ihrer quatemären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amidine der Formel I mit einem Quatemisierungsmittel behandelt.
Priority Applications (9)
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| FR870763A FR1402M (fr) | 1960-08-16 | 1961-08-11 | Amidines de la série des 5-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazépines. |
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Family Applications (1)
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-
1961
- 1961-08-07 AT AT71862A patent/AT246158B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT246158B (de) | 1966-04-12 |
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