CH499504A - Verfahren zur Herstellung von 5-19-Hydroxysteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-19-HydroxysteroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von ss-l9-Hydroxysteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von #5-19-Hydroxysteroiden aus 5a-Halogen-6ss,19-oxido-steroiden. Die genannten 19-oxigenierten Steroide sind wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung pharmakologisch wichtiger 19-Norsteroide, z. B. von Derivaten des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons. Insbesondere das 19-Nor 1 7a-methyl-testosteron, das 19-Nor-17a-äthinyl-testo- steron und gewisse Ester des 19-Nor-testosterons haben in letzter Zeit therapeutische Verwendung gefunden.
Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aromatischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden mussten. Die gemäss der vorliegenden Erfindung nunmehr leicht zugänglichen 1 9-oxigenierten #5-Steroide ermöglichen nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äusserst einfache Weise, ohne dass dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muss.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung von J1-1 9-Hydroxysteroiden besteht darin, dass man 19unsubstituierte 5 a-Halogen-6ss,19-oxido-steroide reduktiv mit Zink spaltet.
Die Ausgangsstoffe können z.B. der Spirostan-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe angehören, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl- (z. 13.
Methyl-)Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen kommen ketalisierte oder in Enolderivate, z.B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen in Frage. Ausserdem können die Ausgangs stoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z.B. 9,11- oder 16,17-Stellung.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche 5a- Halogen-6ss,19-oxyde, die in 3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe aufweisen, da dann anschliessend an die verfahrensgemässe Reduktion in bekannter Weise leicht eine 4-3-Oxogruppierung eingeführt werden kann, welche die Abspaltung des angulären C-19-Substituenten erleichtert.
Die Ausgangsstoffe können durch Einwirkung oxydierend wirkender Schwermetallacylate, insbesondere Bleitetraacylate, gegebenenfalls in Gegenwart von Jod, auf 19unsubstituierte 5 a-Halogen-6ss-hydroxy-steroide hergestellt werden.
Spezifische Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3 -HydroxyJ cr-halogen-oss, 1 9-oxido-spirostane und ihre Ester, z. B. das 3ss-Acetoxy-5α-chlor-6ss, 19-oxido-spirostan, 3ss,17ss-Dihydroxy-5α-chlor- und 5α-brom-6ss,19-oxido-androstan und seine Ester, das 3ss-Hydroxy-5α-chlor- und 5α-brom-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstan und seine
Ester, 3ss,17ss-Dihydroxy-5α-chlor- und -5α-brom-6ss, 19-oxido-17α
;-alkyl-, insbesondere -17a-methyl- und -17a-äthyl-androstan und seine Ester, 3fl,1 7ss-Dihydroxy-5 a-chlor- und 5α-brom-6ss,19-oxido-17α-allyl-androstan und seine
Ester, 3fl,20-Dihydroxy-5 o-chlor- und -5o-brom-6ss, 1 9-oxido-pregnan und seine Ester, 3ss-Hydroxy-5a-chlor- und -5α-brom-6,ss,19-oxido-20-oxo-pregnan und seine
Ester, 3 fl-Hydroxy-5 o-chlor- und -5α-brom-6ss,19-oxido-16,17α-oxido-20-oxo- pregnan und seine Ester, 3ss, 17 u.-Dihydroxy-5 a-chlor- und -5α-brom-6ss, 19-oxido-20-oxo-pregnan.
Die verfahrensgemässe Behandlung der Ausgangsstoffe mit Zink erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels wie Benzol, Dioxan usw.
Gleichzeitig mit der reduktiven Öffnung der 6ss,1 9- Oxide können andere funktionelle Gruppen, wie andere Oxyde, z.B. 16,1 7-Oxyde oder Oxogruppen, falls sie nicht durch Ketalisierung oder Enolätherbildung geschützt sind, ebenfalls reduziert werden.
In den Estern der verfahrensgemäss erhaltenen Produkte können die Säurereste solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren sein, beispielsweise solche der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.
B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4 Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ss-Ketocarbonsäuren, wie ss-Ketocarbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw.
Zur Herstellung der therapeutisch wichtigen 1 9-Nor- steroide können die verfahrensgemäss erhaltenen l9oxi- genierten d-3-Hydroxy-steroide durch Oxydation, z. B.
nach der Methode von Oppenauer, in d4-3-Oxo-steroide verwandelt werden. Aus den erhaltenen d4-3-Oxo-l9- hydroxy-steroiden lässt sich die anguläre Hydroxymethylgruppe, gegebenenfalls nach Oxydation zur Aldehyd- oder Säuregruppe durch Einwirkung alkalischer Mittel, z.B. durch Erwärmen mit einem Alkalimetallhydroxyd in wasserfreier oder wässriger Lösung, unter Bildung von l9-Nor-verbindungen abspalten.
Man erhält so z.B. aus den verfahrensgemäss erhaltenen S4-3-Oxo-l9-hydroxy-verbindungen z.B. das bekannte 19-Nor-testosteron, das l9-Nor-progesteron usw.
Die Temperaturen sind in den nachstehenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 1,0 g 3p-Acetoxy-Sa-brom- 6ss,19-oxido-17-oxo-androstan in 30 ml Eisessig gibt man 3,0 g Zinkstaub und rührt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 1000. Dann kühlt man ab, filtriert vom unverbrauchten Zink ab und verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid. Die Lösung wird schliesslich mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 897 mg #5-3ss,19-Diacetoxy-17-oxo-androsten, welches aus Methanol-Wasser kristallisiert bei 103 bis 1050 schmilzt; [aJ D5 -39,60 (in Chloroform), IR-Banden u. a. bei 5,75 /t, 5,76 z, 8,15 u und 9,73 .
Beispiel 2
2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-brom-6ss, 19-oxido-and- rostan werden in 75 ml Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 10,0 g Zinkstaub und rührt das Gemisch während 10 Stunden bei 1000 Dann kühlt man ab, filtriert das unverbrauchte Zink ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf, wäscht die organische Lösung neutral, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand (1,97 g), welcher das n5-3P, 178, 19-Triacetoxy- androslen enthält, wird in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser erhitzt man das Gemisch während 3 Stunden zum Sieden.
Dann setzt man 3,5 ml Eisessig zu, engt die Lösung im Wasserstrahlvakuum auf etwa 50 ml ein, extrahiert nochmals mit einem Methylenchlorid -Methanol-5 1 Gemisch, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Durch Kristallisation des Rückstands aus Essigester-Ather erhält man 1,35 g reines 1-3p,17p-19-Tn.- hydroxy-androsten vom F. 231-2330.
Beispiel 3
8,9 g 3fl - Acetoxy - - brom-6ss, 1 9-oxido-cholestan werden in einem Gemisch von 295 ml Eisessig und 13 ml Wasser suspendiert und die Suspension bei 450 unter Rühren portionenweise mit 59 g Zinkstaub versetzt. Nach 40 Minuten bei 45-500 kühlt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur ab, filtriert vom überschüssigen Zink ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den erhaltenen Rückstand in Wasser und Äther-Methylenchlorid-5:1-Gemisch auf, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.
Der kristalline Eindampfrückstand (5,4 g) liefert nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 6,6 g 3ss Acetoxy-19-hydroxy-d5-cholesten vom F. 115-1160, das nach 4maligem Umkristallisieren bei 119-1200 schmilzt. [a]D = 320 (c = 1,045).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von #5-19-Hydroxy- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 5a-Halo- gen-6ss, 1 9-oxido-steroide reduktiv mit Zink spaltet.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink und eine niederaliphatische Carbonsäure verwendet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink und Eisessig verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 5a-Halogen-6ss,19-oxido-ste- roide verwendet, die in 3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 1 9Hydroxy-A5-steroiden eine veresterte oder verätherte 3-Hydroxygruppe in Freiheit setzt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen d5-3-Acyloxy-l 9-hydroxy-
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 3ss, 17 u.-Dihydroxy-5 a-chlor- und -5α-brom-6ss, 19-oxido-20-oxo-pregnan.Die verfahrensgemässe Behandlung der Ausgangsstoffe mit Zink erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels wie Benzol, Dioxan usw.Gleichzeitig mit der reduktiven Öffnung der 6ss,1 9- Oxide können andere funktionelle Gruppen, wie andere Oxyde, z.B. 16,1 7-Oxyde oder Oxogruppen, falls sie nicht durch Ketalisierung oder Enolätherbildung geschützt sind, ebenfalls reduziert werden.In den Estern der verfahrensgemäss erhaltenen Produkte können die Säurereste solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren sein, beispielsweise solche der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4 Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ss-Ketocarbonsäuren, wie ss-Ketocarbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw.Zur Herstellung der therapeutisch wichtigen 1 9-Nor- steroide können die verfahrensgemäss erhaltenen l9oxi- genierten d-3-Hydroxy-steroide durch Oxydation, z. B.nach der Methode von Oppenauer, in d4-3-Oxo-steroide verwandelt werden. Aus den erhaltenen d4-3-Oxo-l9- hydroxy-steroiden lässt sich die anguläre Hydroxymethylgruppe, gegebenenfalls nach Oxydation zur Aldehyd- oder Säuregruppe durch Einwirkung alkalischer Mittel, z.B. durch Erwärmen mit einem Alkalimetallhydroxyd in wasserfreier oder wässriger Lösung, unter Bildung von l9-Nor-verbindungen abspalten.Man erhält so z.B. aus den verfahrensgemäss erhaltenen S4-3-Oxo-l9-hydroxy-verbindungen z.B. das bekannte 19-Nor-testosteron, das l9-Nor-progesteron usw.Die Temperaturen sind in den nachstehenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.Beispiel I Zu einer Lösung von 1,0 g 3p-Acetoxy-Sa-brom- 6ss,19-oxido-17-oxo-androstan in 30 ml Eisessig gibt man 3,0 g Zinkstaub und rührt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 1000. Dann kühlt man ab, filtriert vom unverbrauchten Zink ab und verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid. Die Lösung wird schliesslich mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 897 mg #5-3ss,19-Diacetoxy-17-oxo-androsten, welches aus Methanol-Wasser kristallisiert bei 103 bis 1050 schmilzt; [aJ D5 -39,60 (in Chloroform), IR-Banden u. a. bei 5,75 /t, 5,76 z, 8,15 u und 9,73 .Beispiel 2 2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-brom-6ss, 19-oxido-and- rostan werden in 75 ml Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 10,0 g Zinkstaub und rührt das Gemisch während 10 Stunden bei 1000 Dann kühlt man ab, filtriert das unverbrauchte Zink ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf, wäscht die organische Lösung neutral, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand (1,97 g), welcher das n5-3P, 178, 19-Triacetoxy- androslen enthält, wird in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser erhitzt man das Gemisch während 3 Stunden zum Sieden.Dann setzt man 3,5 ml Eisessig zu, engt die Lösung im Wasserstrahlvakuum auf etwa 50 ml ein, extrahiert nochmals mit einem Methylenchlorid -Methanol-5 1 Gemisch, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Durch Kristallisation des Rückstands aus Essigester-Ather erhält man 1,35 g reines 1-3p,17p-19-Tn.- hydroxy-androsten vom F. 231-2330.Beispiel 3 8,9 g 3fl - Acetoxy - - brom-6ss, 1 9-oxido-cholestan werden in einem Gemisch von 295 ml Eisessig und 13 ml Wasser suspendiert und die Suspension bei 450 unter Rühren portionenweise mit 59 g Zinkstaub versetzt. Nach 40 Minuten bei 45-500 kühlt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur ab, filtriert vom überschüssigen Zink ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den erhaltenen Rückstand in Wasser und Äther-Methylenchlorid-5:1-Gemisch auf, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.Der kristalline Eindampfrückstand (5,4 g) liefert nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 6,6 g 3ss Acetoxy-19-hydroxy-d5-cholesten vom F. 115-1160, das nach 4maligem Umkristallisieren bei 119-1200 schmilzt. [a]D = 320 (c = 1,045).PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von #5-19-Hydroxy- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 5a-Halo- gen-6ss, 1 9-oxido-steroide reduktiv mit Zink spaltet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink und eine niederaliphatische Carbonsäure verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink und Eisessig verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 5a-Halogen-6ss,19-oxido-ste- roide verwendet, die in 3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen.4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 1 9Hydroxy-A5-steroiden eine veresterte oder verätherte 3-Hydroxygruppe in Freiheit setzt.PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen d5-3-Acyloxy-l 9-hydroxy-steroiden zur Herstellung von A4-3-Oxo-19--nor-ste- roiden, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Acyloxygruppe verseift, die d5-3,19-Dihydroxy-steroide zu #4-3,19-Dioxosteroiden oxydiert und die 19-Aldehyd- gruppe abspaltet.
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