CH411929A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la coumarine - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la coumarine
 La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux dérivés de coumarine substituée possédant de remarquables propriétés anticoagulantes.



   On sait que divers dérivés de la coumarine, tels que la   3,3'-méthylène-bis-4-hydroxydicoumarine,    la 3-éthylbenzyl-4-hydroxycoumarine, la   3-a-acétonyli    benzyl-4-hydroxycoumarine, etc. possèdent une activité hypocoagulante. Un des dérivés anticoagulants de coumarines les plus communément utilisés est le sel sodique de la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycou-    marine. Ce composé présente, il est vrai, des propriétés anticoagulantes précieuses, mais il semble souhaitable de disposer d'un agent hypocoagulant à action plus rapide et plus stable en thérapeutique humaine.



   La présente invention concerne la préparation des dérivés de coumarine substituée répondant à la formule suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle R1 et R2 désignent des radicaux alcoyle identiques ou différents.



   Dans le cas où   Rj    et R2 désignent un radical méthyle, le nouveau composé est le sel de diméthylaminoéthanol de la   3-ex-acétonylbenzyl-4-hydroxy-    coumarine.



   Des essais, in vivo, sur animaux ont révélé que ce nouveau composé possède une faible toxicité, ainsi qu'un pouvoir hypocoagulant rapide et stable.



   Ainsi, la toxicité aiguë   (DLtoo)    chez le cobaye est de 677 mg par kg et la dose léthale   (DL50)    est de 3,5 mg par kg, alors que la toxicité aiguë du sel sodique de la   3 -a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine    est de 543 mg par kg (méthode de Knaffell Lents).



  Le nouveau composé présente donc une toxicité aiguë nettement inférieure à celle du sel sodique correspondant.



   Quant à la toxicité semi-chronique du nouveau sel de diméthylaminoéthanol d'hydroxycoumarine substituée suivant l'invention, elle correspond sensiblement à celle du sel sodique correspondant, ainsi que l'ont révélé des essais effectués sur des rats.



   En ce qui concerne l'effet hypocoagulant, des essais sur lapins, auxquels on a administré une dose de 3 mg/kg des composés testés par la voie intraveineuse, ont montré que l'effet hypocoagulant est beaucoup plus important pour le sel de diméthylaminoéthanol de la   3 -a-acétonylbenzyl-4-hydroxy-    coumarine que pour le sel sodique correspondant.



  La fig. 1 du dessin ci-annexé montre l'effet hypocoagulant plus marqué du sel de diméthylaminoéthanol (courbe en trait plein) par rapport au sel sodique correspondant (courbe en traits interrompus).



  Sur le graphique de la fig. 1, les temps de coagulation moyens en minutes du plasma sanguin oxalaté et recalcifié sont indiqués en ordonnées, tandis que les moments où les prises de sang ont été effectuées,  exprimés en heures après injection intra-auriculaire des composés testés, sont indiqués en abscisses.



   Les essais sur animaux ont également montré que l'action hypocoagulante du sel de diméthylaminoéthanol de la   3-a.-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine    est suffisamment rapide pour que l'emploi, lors d'un traitement d'attaque, d'autres agents anticoagulants à action immédiate soit superflu.



   Des essais sur animaux, en particulier sur le rat blanc, ont aussi permis de constater que le sel de diméthylaminoéthanol de la   3-cr-acétonylbenzyl-4-    hydroxycoumarine possède une action hypocoagulante remarquablement stable. Cette stabilité d'action est plus grande que celle des autres dérivés coumariques connus.



   La fig. 2 rend compte de la stabilité d'action remarquable du nouveau dérivé de coumarine. La courbe de la fig. 2 a été obtenue en administrant   une dose journalière de 1,5 5y de sel de diméthyl-    aminoéthanol de la 3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine par sonde gastrique et en prélevant 4 cc de sang 48, 92, 144, 192 et 240 heures après   l'ad-    ministration dudit sel.



   Les essais sur animaux ont été confirmés par de nombreux essais cliniques qui ont démontré l'action hypocoagulante plus rapide, plus intense et surtout plus stable du sel de diméthylaminoéthanol de la 3  a-acétonyl-benzyl-4-hyroxycoumarine.   



   La fig. 3 rend compte des effets cliniques comparés de trois agents hypocoagulants, à savoir l'ester éthylique de l'acide 4,4-dioxycoumarinyl acétique (courbe 1), le sel sodique de la 3-a-acétonylbenzyl4-hydroxycoumarine (courbe 2) et le sel de diméthylaminoéthanol de la 3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxy  coumanne.   



   Dans cette fig. 3, de même que dans les fig. 4 et 5, dont il sera question plus loin, les taux de prothrombine sont indiqués en ordonnées et le temps en jours en abscisses.



   L'examen des courbes de la fig. 3 montre que, chez un même malade, auquel les trois agents anticoagulants ont été administrés, les effets suivants ont pu être mis en évidence:   1"    l'action hypocoagulante du sel de diméthylamino
 éthanol de la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycou-   
 marine est notablement plus rapide que celle des
 deux autres agents anticoaculants connus, à des
 doses journalières égales des trois anticoagulants.



   Ces doses ont été de 20, 20, 10, 5, 10, 5, 10 et
 5 mg par 24 heures;   2)    l'action hypocoagulante du sel de diméthylamino
 éthanol de la 3-u-acétonylbenzyl-4-hydroxycou
 marine est plus intense que celle des deux agents
 anticoagulants connus;   3O    la stabilisation de la courbe se fait, pour le sel
 de diméthylaminoéthanol de la   3-cr-acétonylbenzyl-   
 4-hydroxycoumarine, à un taux de prothrombine
 sanguin nettement plus bas que pour l'ester
 éthylique de l'acide   4,4-dioxycoumarinyl    acétique
 et pour le sel sodique de la   3-a-acétonylbenzyl-4-   
 hydroxycoumarine.



   La fig. 4 représente le graphique de l'action hypocoagulante moyenne correspondant à 59 cas cliniques du sel de diméthylaminoéthanol de la 3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine.



   La courbe (1) se rapporte à des traitements préventifs dans des cas d'arythmie totale, de coronarite, etc., dans lesquels on s'est efforcé de stabiliser la courbe du taux de prothrombine vers   30 8/o.   



   La courbe (2) se rapporte à des traitements curatifs, dans des cas d'infarctus et, en général, de thromboembolies, dans lesquels on s'est efforcé de stabiliser la courbe de taux de prothrombine vers 20   0/o.   



   On constate que, tant dans les traitements préventifs que dans les traitements curatifs, la stabilisation du taux sanguin de prothrombine a lieu entre la 36e et la 60e heure après le début du traitement. Ultérieurement, lorsque la dose d'entretien est déterminée, le taux de prothrombine se maintient de façon remarquablement stable.



   Les doses quotidiennes en mg/24 heures sont indiquées pour les traitements préventifs (1) et les traitements curatifs (2) dans le bas du graphique de la fig. 3.



   La fig. 5 révèle que la suppression (indiquée par une flèche sur la fig. 5) de l'administration du sel de diméthylamino-éthanol de la   3-cr-acétonylbenzyl-4-    hydroxycoumarine laisse le taux de prothrombine se relever spontanément, mais il n'y a pas de phénomène de   a    rebound  , c'est-à-dire pas d'augmentation brusque du taux de prothrombine au-dessus de
   1000/o;    ce qui s'observe beaucoup pour d'autres anticoagulants et ce qui est cliniquement très dangereux, puisque ce phénomène amenant une nouvelle période d'hypercoagulabilité peut se traduire par de nouvelles thromboses et de nouvelles embolies.



   La fig. 6, dans laquelle les taux de prothrombine en   8/o    sont indiqués en ordonnées et les temps en heures en abscisses, révèle qu'il existe un effet cumulatif du sel de diméthylaminoéthanol de la 3-a-acé  tonylbenzyl -4- hydroxycoumarine.    L'administration d'un composé contenant 10 mg dudit sel hypocoagulant toutes les 24 heures produit une chute progressive du taux de prothrombine jusqu'à la 168e heure, soit le 7e jour. Il y a une stabilisation quasi mathématique après cette première période de traitement.



   En conclusion, au point de vue clinique, en se plaçant sur le plan de l'action hypocoagulante du sel de diméthyléthanol de la 3-a-acétonylbenzyl-4-hy  droxycoumarine    on peut affirmer que: 10 l'action est plus rapide que pour d'autres com
 posés   hypocoagulants;    20 l'effet anticoagulant est plus marqué pour une
 dose équivalente; 30 l'effet cumulatif ne se produit qu'au début du
 traitement, puis le taux de prothrombine se sta   utilise ;       4O    la stabilisation est mathématiquement meilleure
 que pour les autres dérivés de la coumarine à
 action hypocoagulante;

     5    en cas de cessation du traitement, il n'y a pas de
 montée brusque du taux de prothrombine à des
 ehiffres dangereux (phénomène de     rebound  )   
 comme cela se voit dans l'utilisation d'autres anti
 coagulants.



   L'activité pharmacodynamique des nouveaux composés rend l'utilisation de ces composés intéressante dans le traitement et la prévention des affections thromboemboliques notamment dans la thérapeutique des infarctus du myocarde, des phlébites et des embolies cérébrales.



   Suivant l'invention, les sels de dialcoylaminoéthanol de la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine    peuvent se préparer au départ de   3-a-acétonylbenzyl-    4-hydroxycoumarine de formule générale:
EMI3.1     
   psr    réaction avec un dialcoylaminoéthanol, tel que le   diméthylarninoéthanol.   



   On fait par exemple réagir la   3-z.-acétonylbenzyl-    4-hydroxycoumarine avec un dialcoylaminoéthanol, de préférence avec du diméthylaminoéthanol, par exemple en milieu aqueux ou alcoolique (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou au sein de tout autre solvant polaire.



   Il convient d'utiliser, pour la préparation des nouveaux sels, de la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxy-    coumarine pure. Ce composé doit répondre, de préférence, aux normes de pureté de la   pharmacopée    américaine   U.S.P.    XVI, page 797.



   La   3-a.-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine    pure peut être obtenue à partir du dérivé sodique ou à partir de l'acide que   l'on    trouve dans le commerce.



  La purification de ces composés commerciaux peut s'effectuer de la manière suivante:
 Le dérivé sodique est dissous dans dix fois son volume d'eau distillée. La solution obtenue est traitée à l'aide d'un agent décolorant, tel que le charbon de bois, jusqu'à être incolore, après quoi on précipite la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine    par addition d'un excès d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique. Le précipité est alors filtré et lavé jusqu'à élimination complète du cation et de l'anion de l'acide qui a servi à la précipitation. Après séchage, on obtient la 3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine pure.



   Lorsqu'on part de la 3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine commerciale, celle-ci peut être purifiée en transformant d'abord le composé en un sel de métal alcalin, tel que le sel sodique, par l'action d'une base (soude caustique, potasse caustique, etc.) sur la   3 -a-acétonylb enzyl-4-hydroxycoumarine,    en milieu aqueux. Le sel de métal alcalin obtenu est alors traité de la manière décrite dans le paragraphe précédent.



   On décrira à présent, à titre d'exemples illustratifs, des formes d'exécution du procédé suivant l'invention.



   Exemple 1
Préparation du sel de diméthylaminoéthanol de la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine    à partir du
 sel sodique de la 3-a-acétonylbenzyl
 4-hydroxycoumarine a) Préparation de la matière de départ.



   On dissout 33 g du sel de sodium du commerce de la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine    dans   330 mi    d'eau distillée. Après addition de 15 g de charbon absorbant, on filtre. Le filtrat obtenu doit être incolore, après dilution avec trois fois son volume d'eau distillée. Le traitement à l'aide de charbon absorbant est répété jusqu'à obtention d'une solution parfaitement incolore.



   La solution incolore est additionnée d'un excès d'acide chlorhydrique et agitée. Le précipité obtenu est filtré et lavé à l'eau distillée, jusqu'à ce que les eaux de lavage soient à un pH de 6 et soient exemptes d'ions C1. On sèche ensuite le précipité à 1050 C jusqu'à poids constant. On obtient de la 3-aacétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine pure avec un rendement de plus de   90'0/0.    b) On dissout 30,8 g de 3-a-acétonylbenzyl-4hydroxycoumarine pure dans   200 mi    de méthanol.



  Après addition de 8,9 g de diméthylaminoéthanol pur, on chauffe la suspension au bain marie jusqu'à dissolution complète. On refroidit ensuite la solution, puis on la filtre et on la concentre sous vide à basse température jusqu'à poids constant.



   On obtient ainsi un liquide visqueux jaunâtre, très soluble dans l'eau et dans les alcools méthylique et éthylique et insoluble dans l'éther et le benzène. Ce liquide visqueux est le sel de diméthylaminoéthanol de la   3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxy-    coumarine. Le sel présente, dans le spectre   U.V.,    un minimum à 258-260   mF    et un maximum à 308   mp.      E    357 (à 308 mu dans NaOH, 0,01 N).



   Exemple 2   Prépamtion    de sels de dialcoylaminoéthanols de la    3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine   
 On opère comme dans l'exemple 1, si ce n'est qu'on utilise, au lieu de diméthylaminoéthanol, un autre dialcoylaminoéthanol, tel que le   diéthylamino-    éthanol, le dipropylaminoéthanol, le diisopropylaminoéthanol, le disec.-butylaminoéthanol ou le di   tert.-butyl-aminoéthanol.   
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de sels de dialcoylaminoéthanol de la 3-a-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 3-acétonylbenzyl-4-hydroxycoumarine de formule générale: EMI4.1 avec un dialcoylaminoéthanol. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en milieu aqueux.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé pondant aux normes de la pharmacopée américaine. ce qu'on opère au sein d'un solvant polaire ou en en ce qu'on utilise des réactifs de départ purs corres