CH414592A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés bicycliques - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux dérivés bicycliques

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CH414592A
CH414592A CH814463A CH814463A CH414592A CH 414592 A CH414592 A CH 414592A CH 814463 A CH814463 A CH 814463A CH 814463 A CH814463 A CH 814463A CH 414592 A CH414592 A CH 414592A
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radical
amino
bicyclic
bicyclo
heptyl
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G Beregi Laszlo
J Hugon Pierre
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Science Union & Cie
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C311/52—Y being a hetero atom
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés bicycliques
 La présente invention concerne la préparation de nouveaux dérivés bicycliques et de leurs sels.



   Ces corps répondent à la formule générale suivante :
EMI1.1     
 dans laquelle : 1. R est un substituant constitué par un atome d'ha
   logène,    un radical alcoyle inférieur comprenant
 de 2 à 4 atomes de carbone, un radical   alcoxy   
 inférieur comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
 un radical amino ou un radical acyle.



  2. T est un reste bicyclique de formule :
EMI1.2     

 dans laquelle :   -A'et A"représentent l'hydrogène    ou un radical
 méthyle ;   -B,    D'et D"représentent l'hydrogène, un radical
 méthyle ou un reste amino possédant une valence
 libre   NH- ;      E'et E"sout de l'hydrogène,    un atome d'halo
 gène, un radical alcoyle inférieur jusqu'en   C4    au
 un reste amino possédant une valence libre,
 NH-,
 un des substituants B,   V,      D", E'et E'"etant   
 un reste amino possédant une valence libre NH-,
 ainsi que de leurs sels,
 ledit procédé étant caractérisé en ce que   l'on    fait
 réagir : l'amine bicyclique correspondant au reste de for
 mule II,
 sur :

   -un dérivé   sulfonyl    de formule :
EMI1.3     

 dans laquelle R'représente un radical constitué
 par un groupement   éthoxy-OC2Hs    ou un grou
 pement   amino-NH2, R ayant    les   mmes      spécifi-   
 cations qu'indiquées précédemment, la réaction
 étant conduite dans un solvant organique.



   En particulier, ces corps peuvent etre obtenus en faisant réagir un   aryl-sulfonyl-uréthane    substitué sur une amine bicyclique convenablement choisie, en présence de   diméthylformamide    sous agitation, à une température de l'ordre de   700    à 110  C.



   Ces corps peuvent également   tre    préparés en faisant réagir un   aryl-sulfonyl-uréthane    substitué sur
Famine bicyclique appropriée, dans le toluène, à reflux.



   Enfin, ces corps peuvent   tre    également obtenus en faisant réagir une   aryl-sulfonyl-uree    substituée sur l'amine bicyclique appropriée, en présence de chlorobenzène et sous agitation à reflux avec dégagement d'ammoniaque.



   Pour plus de précisions sur les conditions expérimentales, voir Marshall  &  Col.,   Journal Org. Chem.    



  23,927,1958 et Journal of Med.  &  Pharm. Chem.,
VI, 160,1963 et S. J. Das Gupta, Journal Ind. Chem.



  Soc. 38.7   417,    1961 dont les méthodes ont été adaptées à la fabrication des corps selon l'invention.



   Les réactifs nécessaires pour la réalisation pratique des modes opératoires décrits ci-dessus sont dis  ponibles    dans le commerce ou sont pour la plupart des produits connus. Plus spécialement, les aryl-sulfo  nyl-urées    de départ peuvent tre séparées comme indiqué par Marshall  &  Col. supra. Les sulfonyl-urées nécessaires pour la mise en oeuvre d'une variante du procédé revendiqué selon la méthode exposée par
S. J. Das Gupta, supra.



   Pour la préparation des dérivés bicycliques par le procédé selon l'invention, la titulaire donne, en outre, les précisions qui suivent : -pour préparer les amino aryl-sulfonyl-urées subs
 tituées, le composé intermédiaire correspondant,
 acétylamino   aryl-sulfonyl-urée,    est chauffé à re
 flux, pendant deux heures avec   KOH4N,    puis
 versé dans de   l'eau    et neutralisé avec de l'acide
 chlorhydrique 4N, le précipité est essoré puis
 recristallisé dans   l'isopropanol ;    -pour préparer les amines bicycliques nécessaires,
 la titulaire renvoie : -pour le   triméthyl-1,    7,7 amino-2 bicyclo 2,2,1
 heptane (préparé à partir de l'oxime correspon
 dante, voir Lespagnol et Col., Bull. Soc.

   Chim.
 de Lille 31,1954), et   1'amino-1      diméthyl-7,    7 bi
   cyclo2,    2,1 heptane (obtenu à partir de l'acide
   diméthyl-7,    7 bicyclo 2,2,1 heptyl-1 carboxylique),
 voir W. R. Boehme et Col., Journal of Med.  & 
 Pharm. Chem. Nr. 1,199,1961.   L'amino-2    bi
   cyclo2,    2,1 heptane a été préparé à partir de
 l'oxime correspondante, voir Chilouet, Thèse, Pa
 ris 1936 ; -pour le   triméthyl-2,    2,3 amino-3   bicyclo2,    2,1
 heptane (synthétisé à partir du camphène, selon
 Stone  &  Col., voir Journal of Med.  &  Pharm.



   Chem. V, 4,680,1962),   l'amino-2      diméthyl-3,    3
 bicyclo 2,2,1 heptane et le   triméthyl-1,    7,7 amino
 2 éthyl-3 bicyclo (2,2,1) heptane, préparés à par
 tir des oximes correspondantes, voir Kompra,
 Ann. 366,71 (1909) et Lespagnol supra.



   Les différents corps obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent, bien entendu, tre obtenus sous forme de leurs sels avec des bases compatibles aux applications auxquelles on les destine. En particulier, la soude, la potasse,   I'ammonia-    que, la diéthanolamine, la triéthanolamine, etc.



   La titulaire indique ci-dessous quelques exemples illustrant l'invention.



   Dans ces exemples, le mot        partie        correspond à des parties exprimées en poids ; la température indiquée a été référencée en degrés C, et les points de fusion sont déterminés au   bloc Kofler.   



   Exemple 1   N- (4-chlorobenzenesulf onyl)-      N'- ( (trimethyl-2, 2,    3   bicyclo-2, 2, 1) heptyl-31 urée   
EMI2.1     

 Un mélange de 13,2 parties de   4-chlorobenzene-    sulfonyl-uréthane et de 7,6 parties de   triméthyl-2,    2,3 amino--3 bicyclo (2,2,1) heptane et de 13   cm3    de   diméthylformamide    est agité puis chauffé à   700    C pendant 1 heure 30', puis porté à la température de   110  C    pendant 1 heure 30'.



   Le mélange réactionnel est isolé et versé dans 500ml d'eau maintenu sous agitation. Le précipité est filtré puis séché dans une étuve, sous vide, à 55  C. La recristallisation, à partir d'un mélange éthanol-eau a donné 9 parties P. F.   206-2070      C.   



     Lescomposessuivantssont    obtenus de la mme manière, avec un bon rendement, voir liste ci-dessous :
N- (4-chlorobenzènesulfonyl)  N'-[(triméthyl-1,    7,7 bicyclo (2,2,1)   heptyl)-2]    urée
   P.    F.   2000 (éthanol).   



     N-64-asscétylbenzènesulfogyl)-J      N'-[(triméthyl-2,    2,3 bicyclo (2,2,1) heptyl)-3] urée
 P. F.   190-192     (toluène).



     N- (4-chlorobenzènesulfonyl)-      N'-[(triméthyl-1,    7,7 éthyl-3 bicyclo (2,2,1) heptyl)
 2] urée.



     N- (4-méthoxybenzènesulfonyl)-      N'-[(triméthyl-1,    7,7 bicyclo (2,2,1) heptyl-2] urée
 P. F.   170-171     (isopropanol).



  N- (4-méthoxybenzenesulfonyl)  N'-[(triméthyl-2,    2,3 bicyclo (2,2,1) heptyl)-3] urée
 P. F.   1699      (isopropanol).   



     N- ylaminobenzènesulfonyl)-      N'-[(triméthyl-2,    2,3 bicyclo (2,2,1)   heptyl)-3.]..    urée    transioonée.en..-
N- (4-aminobenzènesulfonyl)-      N'-[(triméthyl-2,    2,3 bicyclo (2,2,1) heptyl)-3] urée
 P. F.   197-198o    (isopropanol-eau).



     N'- (acétylaminobenzènesulfonyl)-    
N'- [ (bicyclo- (2, 2,1) heptyl)-2] urée, transformée en   N- (4-aminobenzènesulfonyl)-      N'-      [ (bicyclo- (2, 2, 1)    heptyl)-2] urée
 P. F.   216-217o      (isopropanol).   



     N- (4-acétylaminobenzènesulfonyl)-      N'-      [ (trim6thyl-1, 7,    7 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 transformée en   N- (4-aminobenzènesulfonyl)-      N'-r (tritnéthyl-1,    7,7 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 P. F. 230    (isopropanol).   



   Les dérives amino ont été préparés à partir des dérivés   acétylamino    par action successive de KOH4N à reflux et   HC : 1 4N,    comme indiqué dans le préambule.



   Exemple 2
N- (4-acetylbenzenesulfonyl)
N'- [ (trimethyl-1, 7,7 bicyclo (2, 2,1)   heptyl)-2j uree   
EMI3.1     


<tb>  <SEP> /\ <SEP> Toluene
<tb> CHs-C- > -SOzNH-COOC2Hs-I-H2N--\
<tb>  <SEP> O <SEP> \
<tb>  <SEP> \
<tb>  <SEP> \
<tb> CHs-C- <SEP> -SOzNH-C-NH-\
<tb>  <SEP> o <SEP> lol <SEP> --J <SEP> + <SEP> c2H5oH
<tb> 
 A une suspension de 13,6 parties de   4-acétylben-    zènesulfonyl   uréthane    et 50 ml de toluène, on ajoute rapidement 7,6 parties de triméthyl-1, 7,7 amino-2 bicyclo (2,2,1) heptane, dans 30ml de toluène. En quelques minutes, le mélange se transforme en   solu-    tion. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure 30'. La solution claire obtenue se cristallise en refroidissant.

   Les cristaux sont filtrés, puis recristallisés dans du toluène : 13,5 parties,   M. P.   



     196-197 .   



   De la mme manière, on obtient les sulfonylurées suivantes :   N- (4-acétylbenzènesulfonyl)-   
N'[(bicyclo-2, 2,1) heptyl-2] urée
 P. F. 171  (éthanol).



     N- (4-méthoxybenzènesulfonyl)-   
N'-[(diméthyl-3, 3 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 P. F.   176-177     (éthanol).



     N- (4-méthoxybenzènesulfonyl)-   
N'-[(bicyclo-2, 2,1)   heptyl)-2] urée   
 P. F.   167     (toluène).



     N- (4-méthylbenzènesulfonyl)-   
N'-[(diméthyl-3, 3 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 P. F.   184-185o    (éthanol).



     N- (4-chlorobenzènesulfonyl)-      N'-      (bicyclo-2, 2, 1)    heptyl)-2] urée
 P. F. 249  (éthanol).



     N-    (4-éthoxybenzènesulfonyl)
N'-[(triméthyl-1, 7,7 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 P. F.   168-170       (isopropanol).   



  N- (4-éthoxybenzènesulfonyl)  N'-      2,    3   bicycle      (2,    2,1)   heptyl)-3]    urée
 P. F.   175-1760    (toluène).



  N- (4-métyhoxybenzènesulfonyl)  N'-[(diméthyl-7,    7 bicyclo (2,2,1) heptyl)-l] urée
 P. F.   1980    (toluène).



  N- (4-fluorobenzènesulfonyl)
N'-[triméthyl-2, 3,3 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 P. F.   169-170o      (éthanol-eau).   



     N- (4-fluorobenzènesulfonyl)-   
N'-[(triméthyl-1,7,7 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 P. F.   195-196       (éthanol-eau).   



  N- (4-fluorobenzènesulfonyl)  N'-      [ (trim6thyl-2, 2,    3 bicyclo (2,2,1)   heptyl)-3]    urée
 P. F.   169-1700      (éthanol-eau).   



   Exemple 3   N- (4-éthylbenzènesulf onyl)-      N'- [ (trimethyl-1, 7,    7 bicyclo (2, 2, 1) heptyl)-2j uree
EMI3.2     


 <SEP> /.-/\ <SEP> Chlorobenzene
<tb>  <SEP> HsCs- <SEP> -SOzNH-C-NH2-I-H2N
<tb>  <SEP> '
<tb>  <SEP> //\\
<tb>  <SEP> H5C2 <SEP> -52-C-- <SEP> (l <SEP> + <SEP> 3
<tb> .. <SEP> y <SEP> 1. <SEP> j.
<tb>



   <SEP> \I
<tb>  
 Une suspension de 22,8 parties de N. 4 éthylbenzènesulfonylurée et 18,3 parties de   triméthyl-1,    7,7 amino-2 bicyclo (2,2,1) heptane est mélangée à 500   ml    de chlorobenzène et chauffée tout en maintenant l'agitation ; à la température de reflux,   l'ammo-    niaque s'est évaporé, il reste alors une solution claire.



  Après une heure de chauffage, le mélange réactionnel est refroidi et le solvant éliminé par distillation sous vide. Le résidu est recristallisé dans du cyclohexane. P. F.   1510.   



   Par la mme méthode a été préparé :
N- (4-isopropylbenzènesulfonyl)  N'-[(triméthyl-1,    7,7 bicyclo (2,2,1) heptyl)-2] urée
 P. F.   139     (cyclohexane).



   Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, ainsi que leurs sels avec des bases thérapeutiquement acceptables se sont révélés tre des excellents agents hypoglycémiants. Des essais, pratiqués sur des animaux tels que les souris, les rats, les lapins et les chiens, ont démontré qu'ils abaissaient le taux de sucre dans le sang.



   Des expérimentations cliniques préliminaires ont permis de conclure que lesdits composés peuvent tre administrés à des patients atteints de diabète pour traiter avec succès le déséquilibre du métabolisme glucidique.



   L'expérimentation pharmacologique complète de ces produits a donné les résultats qui suivent :
 La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris et le rat. La   Du50 varie    entre 2,50 et 12 g/kg, selon les produits administrés par voie per orale. On constate donc une toxicité très faible. A titre de comparaison, on peut rappeler la   DL ; ; o    des autres hypoglycémiants qui est de   1,    60 g/kg pour le chlorpropamide et de 2,50 g/kg pour le tolbutamide.



   Le pouvoir hypoglycémiant a été déterminé chez le lapin et le rat, pour certains dérivés également chez
Ie chien et la souris.



   La dose efficace entrainant une baisse de la gly  cémie    de 5 à   70 O/o,    varie de 50 à 250   mg/kg    per os selon les produits. Il existe, par suite, une marge de sécurité extrmement large. La durée de   l'hypogly-      cémie    provoquée par l'administration des produits est particulièrement longue et varie entre 7 et 28 h.



   En administrant les dérivés à des tres humains atteints de diabète, on constate une bonne régulation des troubles du métabolisme glucidique, une normalisation rapide de la glycémie et la disparition de la glycosurie. Les doses utilisées qui se sont révélées les mieux adaptées sont comprises entre 0,10 et   1,    0g.



   A titre d'exemple, le composé   N- (4-acétylben-       zènesulfonyl)-N'- [(triméthyl-1,7,7 bicyclo (2,2,1) hep-    tyl)-2] urée a été administré à des malades   diabéti-    ques à la dose de   200    à 600   mg/per os,    par 24 heures. Les malades ont retrouvé leur équilibre glycémique, après 3 à 4 jours et cet état a pu, ensuite,   tre    maintenu par administration de doses inférieures.



   Enfin, la tolérance du produit s'est révélée excellente, et en particulier, aucun trouble digestif n'a été constaté. Les examens biologiques pratiqués (analyses des urines, formule sanguine, urée, tests   hépa-    tiques, etc.) n'ont rien révélé d'anormal à l'issue de ce traitement.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des nouveaux composés bicycliques de formule générale : EMI4.1 dans laquelle : a) R est un substituant constitué par un atome d'ha logène, un radical alcoyle inférieur comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical amino ou un radical acyle ; b) T est un reste bicyclique de formule : EMI4.2 dans laquelle : A'et A"représentent l'hydrogène ou un radical méthyle ; -B, D'et D"représentent l'hydrogène, un radical méthyle ou un reste amino possédant une valence libre-NH ;
    -E'et E"représentent l'hydrogène, un atome d'ha logène, un radical alcoyle inférieur jusqu'en C. ou un reste amino possédant une valence libre -NH ; un des substituants B, D', D", E'et E"étant un reste amino possédant une valence ; ainsi que de leurs sels ; ledit. procédé étant caractérise en ce que l'on fait réagir : l'amine bicyclique correspondant au reste de for mule ; sur :
    -un dérivé sulfonyl de formule : EMI4.3 dans laquelle R'représente un radical constitué par un groupe éthoxy-OC ou un groupement amino-NUL, R ayant les mmes spécifications qu'indiquées précédemment, la réaction étant conduite dans un solvant organique.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un arylsulfonyl uréthane substitué sur l'amine bicyclique en présence de diméthylformamide à une température comprise entre 700 et 1109 C.
    2. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un arylsulfonyl uréthane substitué sur l'amine bicyclique en présence de toluène.
    3. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir une arylsulfonylurée substituée sur Famine bicyclique en présence de chlorobenzène.
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