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Publication number: BE634349A
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Description


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  "Nouveaux dérivés bicycliques et leur procédé de préparation."   La.   présente invention concerne des neuveax   dérivé$   bicycliques, les sels de   ces     corps   aine!   que '   leur procédé de préparation. 

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   Ces corps répondent à la formule générale suivante s 
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 dans laquelle : 
1 - R est un substituant choisi dans le groupe cons- titué par un atome d'halogène, un radical alooyl in- férieur comprenait de 2 à 4 atomes de carbone, un ra-        dical   alcoxy inférieur comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical amino et un radical acyl. 



   2  - T est un dérivé bicyclique de formule : 
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 dans   laquelle   : -A'et A" sont des: substituants choisis   par   mi le groupe constitue par un atome hydro- gène et un radical   méthyl ;   -B. D' et "   sont; des     substituants   choisis parmi le   groupe .constitue   par un atome d'hydrogène, un radical méthyl et un reste amino possédant une valence libre NH-:

   -E'et E" sont des substituants choisis dans le groupe constitué par un atome   d'hydrogè.   ne, un atome d'halogène. un radical   @   inférieur jusqu'en C4 et un reste amino pos- sedant une valence libre,NH-. 

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 un des   substituants   B, D', D", E' et E" étant un reste amino possédant une valence libre   NH- ,    ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que   l'on   fait réagir ; une aminé bicyclique de formule   II,   dans   la-   quelle les différents substituants ont les mêmes spécifications qu'indiquées précédem- ment, mais le reste amino NH- étant ici rem- placé par un radical amino NH2; sur - un dérivé   sulfonyl   de formule ;

   
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 dans laquelle R' représente un radical choisi   dans   le groupe constitué par un groupement éthoxy -OC2H5 et un groupement amino-NH2, R ayant les   mènes   spé- cifications   qu'indiquées   précédemment, la   réaction   étant conduite dans un solvant organi- que approprié à la température variant   suivant   le      solvant, 
En particulier, ces corps peuvent être obte- nus en faisant réagir un aryl-sulfonyl-uréthane substi- tué sur une aminé bicyclique convenablement   choisie,   en présence de diméthyl formamide sous agitation, à une température de   l'ordre   de 70 à110  C. 

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   Ces corps peuvent également être préparés en faisant réagir   va      aryl-sulfonyl-uréthane   substituée sur   l'aminé   bicyclique appropriée, dans le toluène, à reflux. 



   Enfin, ces corps peuvent être également obtenus en faisant réagir une   aryl-sulfonyl-urée   substituée sur   l'aminé   bicyclique appropriée, en présence de   chlorobenzène   et sous agitation à reflux avec dégagement   d'ammoniaque.   



   Pour plus de précisions sur les procédés employés, voir MARSHALL &: Col., Journal Org. Chem. 23, 927, 1958 et Journal of Med.   &   Pharm.   Chem,,     VI,   160, 1963 et   S.J.   DAS   GUPTA,   Journal Ind. Chem. Soc. 38,7 417, 1961 dont les méthodes ont été adaptées à la fabrication des eorps selon   l'invention.   les réactifs nécessaires pour la réalisation pratique des procédés décrits ci-dessus sont   disponi-   bles dans le commerce on sont pour la plupart des produits connus. Plus spécialement, les arylsulfonylurées de départ peuvent être préparées comme indiqué par MARSHALL &; Col. supra. Les sulfanylurées nécessaires pour le procédé en variante sont synthétisées selon la méthode exposée par S.J.

   DAS   GUPTA,     supra   
Pour la préparation des dérivés   bicycliques   selon l'invention, la demanderesse donne, en outre, les   précisions qui suivent :   - pour préparer les amino arylsulfonyllurées substituées, le composé intermédiaire correspondant,   aoétylamino   arylsulfonyluré, est chauffé à reflux, pendant deux heures avec KOH 4N, puis versé dans de l'eau 

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 et neutralisé avec de l'acide   chlorhydrique 4   N ,le précipité est essoré puis recristallise dans 1' 
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 isopropanol,   - pour   préparer les aminés bicycliques né-   cessaires,   la demanderesse   renvoie :

     
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 - pour le rimthy.-1,'T, 7 amino-2 bicycle 2,2, heptane (prépare à partir de l'oxime correspondante, voir SPAGId9 et 001,p làll. Soc, Chia. de Lille 3le 954 et l'amiûo-i â3.éth1-",' bicycle  2,2,1 heptane (obtenu-à pextir de l'acide d3méthylw',' bieyclo 2, 2,1 heptyl -1 osx'bcxr3.igtze, voir r7.R. 3UIi et Col*,, Journal of ZIe" & Pli=m, Chem. ÎÏ3". 1, 199, 1961. L'amino-2 bey-   çlo   2,2'1 heptane a été préparé à partir de l'oxime   correspondante ,     voir     CHILOUET,   Thèse, Paris 1936. 
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  - pour le a'rimahyl-2,,3 amino-3 bicycle 2,2,1 heptane (synthétisé à partir du camphène, selon STONB & Col., voir Journal of 1-led, & Pharm, Chem. V, 4, 680, 1962), lamino-2 diinéthyl¯3,3 bicyclo 2,2,1 heptane et le triétrarï.'--1 ,'Î r' aaino-2 éthyl-3 bicyclo (2,2,1) hopta-* ne, préparés à partir des oximes correspondantes, voir KOtiPRA, Arn. 36-, 71 (1909) et LESPACTIIOL supra, 
Les   différents   corps obtenus selon l'invention peuvent:, bien entendu, être obtenus sous forme 
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 de leurs selp' avec das bases compatibles aux applicatinna auxquelles on les destine. En particulier, la soude, 1s, potasse, l'ammoniaque, la àiéthanolsinine, la-trîétlanolamir.e etc.,. 



  La dp'aanderesao indique c...d8ou, à titre non   limitatif     quelques     exemples   de   préparation   des composée selon   l'invention.   

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   Dans ces exemples,   le   mot "partie" correspond à des parties exprimées en   poids ;  la température   indi-   quée a été référencée en degrés C, et   les   points de fu- 
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 sion sont déterminés au bloc T±0'it, E3'i'1.? l,, N ;Q.--cha.orabenzresu.en 1 -. 



  H V f'( Trimé thyl-2 ,2,3 .bicclo-2 ,2.1) het1-3 iée 
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 un mélange de 3.3;2 parties de 4-chlorobenzènesulfonyl uréthane et de 7,6 parties de triméthyl-2,2,3 amino-3 bieyclo (2,2,1) heptane etde 13 em3 de dim6thyl for- mamide est   agite   puis chauffé à 70  C pendant 1 heu- 
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 re 30', puis porté à la température de 110  0 pen- dant 1 heure 30;. 
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 le mélange r6actiinnel est isolé et versé dans 500 ml, d'eau maintenu ;,sous agitation. Le précipité est filtré puis séché dans une étuve, sous vide, 
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 à 55  C. la recrista7.l.isatin, à partir d'un mélange éthanol-eau a donné 9 parties P,P, 206-207e 0. 



   Les composés suivants sont obtenue de la même manière, avec un bon rendement, voir liste cidessous : 
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 N(4ohloxobenzène Bulfonyï)" N.. t.mthy,1,,' bieyalo (2,2,1) heptyl)-2<urée P.F. 200  (éthanol). 

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  N-(4-acùtylbenzènêsulfonyl)- rr..t.mny.-2,, .yc.a (2.2.1) hepty3.)-ure P.?. 3.90-1920 Q o, .,, H-(4-ehXoï'ûfcenzène sulfonyï)- N'-tytnéthyl,7,7 éthyl-3 bicycle 2,2,1 j¯ hpry.tsré N-(4-méthoxybenzêne sulfonyï)- .- (iriwéthyl.wl ,T,? biçye. ,,1 ter5.- V & gt 
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 P.F. 1...171G (1spp:'fJï)t'C' 'il N-(4-méthoxybenzène sulfonyl)- N'- !triméthyl-2,2,J bicycle (2,2,1) heptyl)JJur4 #P.F, 1690 (1sopropanol). 



  N-(4-acétylamin0"oenzfexiesulfohyl)" N'.. U't:t':Lm4thfl-a.a., bioyolo (i,a,1) h ptyl)-3]>tr<   transformde en ,N-(4-amtnobn;ne aulfoayl)- Nt- Útr1xnéthyl-2.2" b1oYC10 (2,2,,1) heptyl)-3juréos N...( 4..cétylaminobenaènt't eulfo4yl),., N'-bicyclo-(2,2,U heptyurëe, t?ï a*f<5wpée m N-(4-aminobenzène sulfonyl)- , ! ) i ' N'- Í(b1cyo-(2t2, 1) bePtYl)...2J, 1, ;1,;

   \-', P. ?< ru 
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 lM4-aeétylarainobnafenesulfûîayl)-  i I'-trimétliy.-!,'T,? bl.cy.c (Z,2,! tr.-u, , -i   transformée   en 
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 N-(4-*a!!iinobenzeâulfony.l)- i.'.( riaé'hy.-1 ,? bicyclo (2,2, bej>tyïî-2j[ïjrée,' , ','. 230<' (jagpropfflo 

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 i Les dérivés  aminé ont été préparé,  à partir des dérivés aoétylamino par action successive de KOH 4U à reflux et !:ICI '4N, comme indiqué dana le préaubule, EXE1\D?LE 2 N-(4-acstylbenzènesulfoprl)= 1/1- r(triméthyl 1.7.7 bicycle 2 2 heptyl)-2lurée  
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 A une suspension de 13,6 parties de 4':"ao4-. ts<-eMt3,arayl et 96aa.. 4 ,o2t\\H&t. op. ajoute rapidement 7p6 parties de triméthylM1.7,7 amine-2 bicycio (2,2,1) hepta116, dans 30 ü.. de tot luène.

   En. quelques minutes, île mélange se tt'tQ1"IJUa      
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 en. solution, Le mélange r6adtîonnel est cf1a.t6 à re- flux pendant 1 heure ;0 , La solution claire qtttefïue se crii3ta:\,lise en refroidissait. Les cristaux sont fil- tree, puis recristall1eé3 dMS l1u toluène 3., fô-.; t I.tr. lies, 1..11, 196-197  '.... ., ; " 1%-ii De là mrne ,UlEm1ère...n Qbiit' 1" \ AA:t.,.'; '"'! rI .'":...nyluréea suivantes s - ' #,!J":; N¯(4-acétylbenzènesulfonyl)- " N-iLbicycln..1 heptyl-2]urde, l'.i. 3..710 :(tQl','i", ", ,c, Îîr(4-aéthoxy'ben2qnesulfonyi)- ' ' N'-(diaethyl-.3 ila3acr (2,2,1) b#ptyl)*2Juié r' . - .,. 



  ', ' 176.77" (éthan41).' 

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 F-(4¯méthoxybeïizèneaulfonyl)- It(bcyy3.o2,1)<illeptylwty .T'.xi.'tt,ir 4-raétllbefcneai&ònyl)'- . -' <.{(dimhyl<33 bicycla' {2,2,1) hep*3r3.)-2]wé#, " * ' 14xE" . éhaeox) . îf-{4.-oftlorôî?enefe & aoB)'-' , -(4<txybejM:SttûayX)- N.,. {éthyl.t,,i b.yt3L ;(2,1 teP. '. 



  N-thoxybenzneauM<Mty3.)*- N'-3,2,3 bicycïo <2,2 î> h |ttyl)-3ÎHef N-É 4-noéhoxyhenxéueeu3.foriy.).. 



  Ni- bicycle (2,2,1) heptlj-luxée POP. 198' (toluène), ' Nw -'.uorob,nz'neula1'j.. 



  Nl.ittr3xnéthyx ,3, bicyC7.o,, ) heptyl)-2]urée, P.F', 19'3.70<' (than-ea<t). 



  N-(4-'fluorobenzneaulfoMyl)N' méthyx1 ,,'1 bicycio 2,2, heptyl)-2]ur, j( 1.1. 195-196 (éth*=I-eau)o N-(4-fluoïobenzènesulfonyl)N-f(trimëthy3.-2,2,3 bicycio (28201) heptyl)-3]urée, , t f  X69-17O  ,i'131 iblijr aaM'  uf(trUBIhyl t.7.? bicelft i2 2.1'i httièirlVSJiisPla 

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 Une suspension de 22,8 parties de N.4   éthyl-   
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 ' 'benzenesulfonyH!pée et .8; 3 parties de, trrtkl-1 s7 s 7 ! amino-2 bicyclo (2,2,1 ) heptane est mélangée a 500 ml. 



  ' de chlorobenzène et chauffée tout en maintenant l'agitation ; 4 la température de reflux., 1! abni.üe s'est/ , évaper il reste alors une solution  claire. Apres.une'\   heure de chauffage, le mélange   réactionnel   est   refroi-   di et le solvant éliminé par distillation   sous     vide. '   
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 le résidu est recristallisé dans du! cyclo-bexane ' P,P, 1510, ' Par la même méthode a été préparé t N-(4-isopropylbenzènepulfonyl)- < # N- j(trimthyl-1 ,7,7 bicyclo '(2,.2,' heptyl)-2]uréit 
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 .C 1 ü .Jn...E7' ;,.irio.9aalâe Les composes, selofa l'invention, ainsi que leurs sels avec des bases thërapeutiquement acceptables se sont révélés être dë4 excellents agentâ hyporglyadmiants.

   Des essais, pratiques sur des animaux tels que les souris, les rate, leµ lapins et les chiens, ont démontré qu'ils abaissaié'it le taux de sucre dans le sang. 



  Des epr.rârtict c.ï.qe prélimineirert ont permis do conclure que le comesd'oe objets - de l' invention, peuvent être adènïdtrég 4 des patients "" 

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 atteints de diabète pour traiter avec succès le désé=   quilibre   du métabolisme glucidique. 



   L'expérimentation pharmacologique complète de ces produits a donné les résultats qui suivent
La toxicité   aiguë   a été déterminée chez la 
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 souris et le rat. La Dol 50 varie entre 2,50 et lx/3sa selon les produits administrés par voie per orale.   On   constate donc une toxicité très faible. A titre de comparaison, on peut rappeler la DL50 des autres hy- 
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 poglycémiants qui est de 1,60 g/kg pour le ah.orppa-      mide et de 2,50   g/kg   pour le tolbutamide. 



   Le pouvoir hypoglycémiant a été déterminé chez le lapin et le rat, pour certains dérivés éga- 
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 1041ent ohoa 3.a ohten et 1& 0t' La dose effieaee enraiRant uas baissa 4q la glycémie de 5 à 7Cri., varie de 50 à 250 mg/fcg per os selon les produits. Il existe, par suite,  une   marge de sécurité extrêmement large. La durée de l'hypoglycémie provoquée par l'administration des produits est particulièrement longue et varie entre 7 et 28 h. 
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 En administrant les dérivés à des A roîe hM. mains atteints de diabète, on constate une bonne régu- 
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 lation des troubles du métabolisme e;lup1Q.1que, une      normalisation rapide de la glycémie et la   disparition   de la glycosurie.

   Les doses utilisées qui se sont ré- vêlées les mieux adaptées sont comprises entre 0,10 et 1,0 gr. 
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  A titre d'exemple, le composé T { 4-acér3. benzène-sulfonY)-N'l1triméthyl lt7l7 bicyclo (2,2pl) heptv3.)-2 urée a été administré à des malades diabé- .. 

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 tiques à la dcse de 200 à 600   rag/per   os, par 24 heures, Les malades ont retrouvé leur   équilibre   glycémique, aprés 3à4 jours et cet état a pu, ensuite, être maintenu par administration de doses inférieures. 



   Enfin, la tolérance du produit s'est révé= lée excellente, et en particulier, aucun trouble digestif n'a été constaté. les examens biologiques pratiqués (analyses des urines, formule sanguine,urée, tests hépatique, etc..) n'ont rien révélé d'anormal, à l'issue de ce traitement.

Claims

R E S U M E La. présente invention concerne I ) Un procédé de préparation des nouveaux composas bicycliques de formule générale EMI13.1 EMI13.2 EMI13.3 -A'et sont des substituant:? choisis parmi le groupe constitua par un atome hydrogène et un radical méthyl -B.D',et Dit sont des substituants choisie prmi le grouse constitué par un atome d'hydro gène, un radical méthyl et un reste amino pos- aidant une valence libre NH-.

-E' et E" sont des substituants choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydre gène, un atome d'halogène, un radical alcoyl inférieur jusqu'en C4et un reste amino ossxdant une valence libre, NH¯ un des substituants B, D', D", E' et En étant un reste d'amino possédant:tune valence libre, NH¯ ainsi que de leurs sels, <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 . ';..r:l.-; procédé étant caractérisé p 1' pointa privant;.: con- /;. j,,:''i.'s:1so15n:' t ou en combinaison;! diverse :

EMI14.2 1 - On fait réagir une1, aminé bicyclique de formule II, dans laquelle les différents subs- tituants ont les mêmes spécifications qu'indi- EMI14.3 quées pr:CédEimri$ mais le rejeté aaiiio N11- 4'tret ici remplace par un radical amino ltt, leur,un dérivé sulfonyl de formule ! EMI14.4 dans laquelle R' représente un radical choisi dans le groupe constitué par un groupement EMI14.5 éthoxy-Cn215 et un groupement amino -N"20 R ayant les mêmes spécifications qu'indiquées , précédemment, la réaction étant conduite dans un solvant organique approprié à la tempéra bure variant suivant le solvant. EMI14.6

2 - On fait réagir une arylsu7.onyluréth ne substituée sur l'aminée A bioyclique en présence do dimétbyl formamide une température conprise entez 700 et 110 0. 3 - On fait réagir une arylsulfonyluréthane EMI14.7 substituée sur 1IW4ne'bicyclique en présence de toluène, EMI14.8 4 - On ftit réagir une uyleulfonylurée ou;

)n- tituée sur une aminé bicyclique en présence de chlorobenzène. <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 5- On traite une acétylamiiio aryl4u-l fonylurée à reflux pendant deux heures par KCH 4N, on verse le produit obtenu dans EMI15.2 l'eau et on neutralise par HC1 4Nt le pré*- , cipité étant recriatallise dans lfioarc. panolt 110) A titre de produits indsutriela nouveaux, EMI15.3 les composés bicycliques répondant à la formule générale définie en 1 ( EMI15.4 III0) A titre de médicaments nouveaux à effet, notamment hypoglycémiant, des compositions co-m peunant l'un ded oorpi alun. 110) 00=4 Iil44'tftt essentiel associé 4 un support 1'e.cseu.q approprié.