CH365077A

CH365077A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'isothiazole

Info

Publication number: CH365077A
Application number: CH4826357A
Authority: CH
Inventors: Adams Arthur; Slack Ronald
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1956-07-12
Filing date: 1957-07-11
Publication date: 1962-10-31

Description


  Procédé de     préparation    de nouveaux dérivés de     l'isothiazole       On sait que parmi les très nombreux     composés          p-amino-benzènesulfamidés    et leurs     dérivés    qui ont  été préparés et     contrôlés    par différents chercheurs  au point de vue de leur activité     antibactérienne    ou  de leurs autres activités thérapeutiques, très peu ont  été trouvés     suffisamment    intéressants pour être uti  lisés en médecine humaine ou vétérinaire.

   Malgré des  recherches et des essais nombreux pendant ces der  nières années, il était impossible de prévoir si un  composé donné possédait une activité antibactérienne  comparable à celle des composés hétérocycliques     sul-          famidés    acceptés par le corps médical, tels que par  exemple le     (p-amino-benzènesulfamido)-2        thiazole,     connu sous le nom générique de     sulfathiazole.     



  On a maintenant trouvé que, d'une     façon    tout  à fait inattendue, de nouveaux     isothiazoles    possé  daient une activité antibactérienne aussi grande, si  non plus grande, que le     sulfathiazole,    plus particu  lièrement contre E. Coli.  



  La présente invention a donc pour objet un pro  cédé de préparation des     isothiazoles    de formule  
EMI0001.0018     
    dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène  ou un radical méthyle, un des radicaux     R.-,    et     R3     représente un atome d'hydrogène et l'autre un radi  cal     p-amino-benzènesulfamido        fixé    au noyau     isothia-          zole    par l'atome d'azote du radical     sulfamido.     



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on fait réagir un     halogénure    de     p-R        benzène-          sulfonyle,    R représentant un radical transformable  en radical     amino    primaire, avec     l'amino    -4 (ou     -5)-          isothiazole    correspondant puis que l'on     transforme     le radical R en un groupe     amino    primaire.

   On peut    transformer le produit obtenu en sels avec, par exem  ple, des bases alcalines ou     alcalino-terreuses,    ou en  dérivés     N-acylès,    par exemple les dérivés     phtalylés     ou     succinylés.    Le radical R est de préférence un ra  dical     acylamido,    qui est transformé en radical     amino     primaire par hydrolyse du produit. La condensation  peut être effectuée en présence d'un agent de con  densation basique et d'un solvant     organique    ou  aqueux. Le solvant et l'agent de condensation peu  vent être la même substance, par exemple la     pyridine.     



  Les     amino-4    (ou     -5)-isothiazoles    de départ sont  eux-mêmes nouveaux et peuvent être préparés par des  méthodes qui ne font pas partie de la présente     in-          vention,    mais sont     néanmoins        décrites    dans les exem  ples     suivants       <I>Exemple 1</I>  A une solution refroidie sur glace de<B>12,5g</B>       d'amino-4    (ou     -5)-isothiazole    dans 125     cm3    de     pyri-          dine    on ajoute lentement, en dessous de     1011,

      32 g de  chlorure de     p-acétamido-benzènesulfonyle.    Après 16  heures, on verse la solution dans 4     litres    d'eau et  après encore 2 heures on filtre le produit solide, le  lave à l'eau et le sèche : on en recueille 37,5 g. Par       cristallisation    dans l'éthanol on obtient le     p-acéta-          mido-benzènesulfamido-4    (ou     -5)-isothiazole    sous  forme de petits cristaux incolores, fondant à 261  262o.  



  On fait bouillir à reflux, pendant deux     heures,     2,1 g de     p-acétamido-benzènesulfamido-4    (ou     -5)-          isothiazole    dans 20     cm3    d'hydroxyde de sodium 2N.  On ajoute du noir     décolorant,    on     continue    à faire  bouillir pendant cinq minutes et on     filtre    la solution  à chaud. Après refroidissement, on ajuste le pH du  filtrat à 4-5 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et le  mélange est réfrigéré pendant une nuit.

   On     filtre    le       p-amino-benzènesulfamido-4    (ou     -5)-isothiazole,    le      lave à l'eau et après séchage, on en obtient 1,7 g ;  par     recristallisation    dans     l'éthanol,        il    se présente sous  forme d'aiguilles incolores, fondant à     206o.     



       L'hydrolise    peut aussi bien être effectuée avec de  l'acide chlorhydrique 2N.  



       L'amino-4    (ou     -5)-isothiazole    de     départ    peut être  obtenu comme suit  On oxyde de     l'amino-5-benz-1,2-isothiazole    à  l'aide de permanganate de potassium     alcalin    en acide       isothiazole        dicarboxylique-4,5    fondant à     145o    (d)  qui, après purification par l'intermédiaire du sel de  sodium, est     décarboxylé    dans le     mésitylène        bouillant     et donne l'acide     isothiazole        carboxylique-4    (ou -5)  fondant à 1620.

   L'ester méthylique de cet acide, fon  dant à 55 , préparé en     utilisant    le     diazométhane,    est  chauffé avec de l'hydrate     d'hydrazine    dans l'éthanol  et on obtient la     carboxy-hydrazide    correspondante  fondant à     176o    (d).

   Ce dernier corps est mis en  suspension dans l'acide chlorhydrique; on recouvre  d'éther et on traite au     nitrite    de sodium à une tem  pérature comprise entre -50 et     0t.    On chauffe     l'iso-          thiazole-4    (ou     -5)-carboxyazide    résultante     (P.    F. 320)  avec de l'alcool     benzylique    et on obtient la     benzyl          isothiazole-4    (ou     -5)-uréthane        (P.    F.

       101o)    qui par  traitement à l'acide bromhydrique dans l'acide acé  tique conduit au     brombydrate        d'amino-4    (ou     -5)-iso-          thiazole.    La base libre, qui fond à     45a,    est libérée par  le carbonate de sodium, extraite à l'éther et     cristal-          lisée    dans l'éther de pétrole.

      <I>Exemple 2</I>  On mélange à température     inférieurre    à 200 une  solution de 20 g     d'amino-5-méthyl-3-isothiazole    dans  80     cm3    de     pyridine    et de 46,4 g de chlorure de     p-          acétamido-benzènesulfonyle    dans 80     cm3    de     pyridine.     On laisse le mélange reposer à température ordinaire  pendant 24 heures puis on le verse dans une solution  de 250     cm3    d'acide     sulfurique    concentré dans 4 kg  d'eau et de glace,

   contenant suffisamment de glace  pour     maintenir    la température finale     inférieure    à     10o.     On filtre le solide qui précipite et le lave à l'eau.     Par          recristallisation    dans l'acide acétique glacial on ob  tient le     p-acétamido-benzènesulfamido-5-méthyl-3-          isothiazole    qui fond à 271-2730 (d), sous forme de  cristaux     lenticulaires    à peu près     incolores.     



  On dissout 0,5 g de     p-acétamido-benzènesulfa-          mido-5        méthyl-3        isothiazole    dans 10     cm3    d'une solu  tion d'hydroxyde de sodium 2N et on fait bouillir la  solution à reflux pendant 30 minutes. Après refroi  dissement sur glace, on ajuste la solution à pH 6  par addition     d'acide    chlorhydrique 2N.

   Le solide  résultant est recueilli à 00 et par     recristallisation     dans l'eau on obtient le     p-amino-benzènesulfamido-          5-méthyl-3-isothiazole,    fondant à     191-1920,    sous  forme d'aiguilles jaune     pâle.            L'amino-5-méthyl-3-isothiazole    de départ peut     être     obtenu de la façon suivante: on agite mécanique  ment une solution de 136g d'hydroxyde de sodium  dans 7     litres    d'eau et on la refroidit à     12o    par addi  tion d'environ 500 g de glace.

   On ajoute 460 g de       persulfate    de     potassium    en poudre et on agite la  suspension pendant 10 minutes. On ajoute 197 g de       (3-iminothiobutyramide    par fractions, pendant 20 mi  nutes, et     assez    de glace pour maintenir la température  du mélange entre 12     et    180 (environ 2 kg). Après  environ 30 minutes on obtient une solution rouge  limpide. On agite cette solution pendant     encore    6  heures et la laisse reposer une nuit. On     filtre    la  petite quantité d'impuretés     présentes    et extrait la  solution en continu avec 1 litre d'éther, en 24 heures.

    On sèche l'extrait sur     sulfate    de sodium, le refroidit  sur glace et le     traite    au gaz chlorhydrique sec. Le  chlorhydrate d'amine qui précipite est recueilli im  médiatement, lavé à l'éther sec et séché à     l'exsicca-          teur.    On dissout 1 partie du chlorhydrate     d'amine     dans 10 parties d'eau et on filtre la solution. On  ajoute 1 volume d'une solution d'hydroxyde de so  dium à     500        g/litre    et on extrait la solution en continu  à l'éther pendant une nuit.

   On sèche l'extrait sur sul  fate de sodium et l'évapore ; on distille le résidu sous  vide et on obtient     l'amino-5-méthyl-3-isothiazole     sous forme d'un solide jaune pâle, fondant à 52-53,  bouillant à 90-92/0,1 mm.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des isothiazoles de for mule EMI0002.0095 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, un des radicaux R2 et R3 repré sente un atome d'hydrogène et l'autre un radical p- amino-benzènesulfamido fixé au noyau isothiazole par l'atome d'azote du radical sulfamido, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de p-R-ben- zènesulfonyle,

R représentant un radical transfor mable en radical amino primaire, avec l'amino -4 (ou -5)-isothiazole correspondant puis que l'on trans forme le radical R en un groupe amino primaire. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R représente un radical acylamido et que l'on transforme le radical R par hydrolyse en un groupe amino primaire. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en sel.