CH415593A

CH415593A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylalkoxyharnstoffen

Info

Publication number: CH415593A
Application number: CH492561A
Authority: CH
Inventors: Aumueller Walter; Korger Gerhard; Weyer Rudi; Weber Helmut; Baender Alfred
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-04-29
Filing date: 1961-04-26
Publication date: 1966-06-30
Also published as: DE1139830B; BE603268A; GB976533A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylalkoxyharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl alkoxy-harnstoffen der Formel
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Chlbr-oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkyl- gruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylengruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist,

dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit O-Alkyl-hydroxyq ! aminen der Formel HAN-ORS umsetzt, worin X einen Rest bedeutet, der mit der Aminogruppe des O-Alkylhydroxylamins zusammen die Harnstoffbrücke ergibt.

Beispielsweise kann man ein O-Alkyl-hydroxyl- amin der Formel
Ri-O-NH2 mit Benzolsulfonylisocyanaten der Formel !
EMI1.3
oder einem Derivat eines solchen Benzolsulfonylisocyanates zur Umsetzung bringen. Die erhaltenen Verbindungen können durch Behandlung mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen bei bemerkenswert guter Verträglichkeit eine starke blut- zuckersenkende Wirkung.

Alis Ausgangsstoffe kommen z. B. folgende 0- Alkyl-hydroxylamine der Formel R-O-NH2 in Betracht :
Propyloxyamin, Isopropyloxyamin,
Butyloxyamin, Isobutyloxyamin, Isopentyloxyamin, Pentyloxyamin, Hexyloxyamin,
Heptyloxyamin, Cyclopentyloxyamin,
Cyclohexyloxyamin, Cyclohexylmethyloxyamih,
Benzyloxyamin, Phenylläthyloxyamin und Phenyl-n-propyloxyamin.

Als Umsetzungskomponenten der vorstehend genannten Verbindungen kommen entweder Benzolsul- fonylisocyanate, die einen der Bedeutung des Restes R entsprechenden Substituenten im Phenylkern enthalten oder solche Verbindungen, die als Abkömm linge derartiger Benzolsuifonylisocyanate aufgefasst werden können, in Frage.

Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfonylisocyanate der Formel
EMI1.4
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, wie
Benzolsulfonylisocyanat, 4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat, 3-Methyl-benzolsulfonylisocyanat, 2-Methyl-benzolsulfonylisocyanat, 4-Athyl-benzolsulfonylisocyanat, 4-Methoxy-benzolsulfonylisocyanat, 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat, BenzolsulfonylcarbaminsÏurechloride der Forme
EMI2.1
beispielsweise 4-Methyl-benzolsulfonylcarbaminsäurechlorid oder 4-Chlor-benzolsulfonylcarbaminsÏurechlorid,
BenzolsulfonylcarbaminsÏureester der Formel
EMI2.2
worin R2 einen vorzugsweise niedrigmolikularen Alkylrest, beispielsweise für Methyl, ¯thyl, Propyl usw.,

oder einen Phenylrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wie
4-Methyl-benzolsulfonyl- carbamins äuremethylester,
4 Athyl-benzdPsulfonyl- carbaminsÏuremethylester, 4-Methoxy-benzol-sulfonyl- carbaminsäuremethylester, 4-n-Propoxy-benzolsufonyl- carbaminsäuremethylester, sowie die entsprechenden Athyl-oder Propylester, Benzolsulfony'lharnstoffe der Formel
EMI2.3
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, wie
4-Methyl-benzolsulfonyl-harnstoff, 4-Methoxy-benzolsulfonyl-harnstoff, Benzolsulfonyl-acyl-hamstoffe der Formel
EMI2.4
worin R3 einen vorzugsweise niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, beispielsweise N- (4-MethyT-benzolsulfonyl)

-N'-acetyl-harnstoff.

Weiterhin kommen anstelle von Benzolsulfonylisocyanaten z. B. Benzolsulfonylharnsboffe dler Formel
EMI2.5
die an dem der Sulfonylgruppe abgewandten N'-Atom zweifach substituiert sind, in Betracht, wie sie gemäss DBP-Nr. 845 042 als Zwischenprodukte zur Umset- zung mit Aminen verwendet werden. Beispielsweise sei aDs solche Verbindung der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diphenyl- harnstoff erwähnt.

Ferner können auch Bis-Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel
EMI2.6
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise der N, N'-Di-p-toluolsulfonyharnstoff, anstelle von Benzolisulfonylisocyanaten zur Umsetzung mit den O-Alkyl-hydroxylaminen der angegebenen Formel Verwendung finden.

Das Verfahren gemäss der Erfindung kann hin sichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variieren und den jeweiligen Verhältnissen angepa¯t werden. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungs- mittel sind z. B. indifferente aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, ferner gewisse polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethytsulfoxyd, Dioxan, ferner Glykolmonomethyläther und ! ähnliche, geeignet. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur, f r den Fall, dal3 Abkömmlinge der Benzolsulfonylisocyanate Verwendung finden, bei Temperaturen zwischen 100 bis 150 C durchgeführt werden.

Um die nach den Verfahren gemÏ¯ der Erfindung hergestellten Verbindungen in mögli'chst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine Umfällung aus Ammoniak/Salzsäure vor, indem man die Ver fahrensprodukte in verdünntem Ammoniak auflöst, von eventuell im Verlauf der Reaktion entstandenen Benzolsulfonamiden abfiltriert und'das Filbrat ansäuert. Die Verfahrenserzeugnisse können aus geeigneten Lösungsmitteln, wie verdünnten Alkoholen, umkristallisiert werden.

Die neuen Benzolsulfonyl-alkoxy-harnstoffe zeich nen sich durch eine überraschend starke blutzucker senkende Wirkung aus. Verabreicht man beispiels- weise 400 mg der neuen Verbindung N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-n-butoxy- hamstoff in Form des Natriumsalzes per os an 3 Kaninchen und kontrolliert stündlich den Blutzucker nach der Methode von Hagedom/Jensen, so findet man nach einer Stunde eine Blutzuckersenkung um 20%, nach zwei Stunden um 25 %, nach drei Stunden um 40 % ; dieser Wert ist auch nach der sechsten Stunde erhalten geblieben.

Somit ist die neue Verbindung am Kaninchen mindestens so stark blutzuckersenkend wirksam wie der bekannte N- (4-MethyT-benzolsulfonyl)-N'-n- butyl-harnstoff. Die Blutzuckerbestimmung am Hund ergab folgende Resultate :
2 Hunde erhielten 100 mg/kg der Substanz per os appliziert ; nach einer Stunde war der Blutzucker um 5 %, nach zwei Stunden um 15 %, nach drei Stunden um 45%, nach vier Stunden um 40% abgesunken, dieser Wert blieb bis zur sechsten Stunde erhalten.

Das neue Verfahrensprod'ukt N-(4-Methyl-benzol sulfonyl)-N'-butoxy-harnstoff ist also auch beim Hund gleich stark Mutzucker- senkend wie die bekannte Vergleichssubstanz.

Die erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse lassen isich auch im klinischen Versuch bestätigen.

Hinsichtlich der Verträglichkeit sind die neuen Benzolsulfonyl-alkoxy-harnstoffe dem bekannten N (4-Methy-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff über- legen, wie aus der nachstehenden Gegenüberstellung hervorgeht. Die LDso der neuen Verbindung N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butoxy- harnstoff (A) beträgt an der weissen Maus
A B p.o. 3, 0 g/kg (2, 5 g/kg), s. c. 1, 75 g/kg (0, 7 g/kg), i. v. 0, 95 g/kg (0, 6 g/kg).

Die Daten in Klammern geben die entsprechenden Werte für den bekannten
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff (B) an.

Eingehende pharmakolqgi'sche Untersuchungen am Kaninchenherzen, am isolierten Dünndarm und an der Samenblase der Ratte zeigten keinerlei Be einflussung der entsprechenden Organe.

Im Gegensatz zu dem bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff wird die Oxytocinwirkung am Uterus durch die neuen Benzolsulfonyl-alkoxy-harnstoffe nicht aufgehoben.

So besitzt z. B. die neue Verbindung N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-n-butoxy- harnstoff keine Wirkung auf den Uterus und erscheint d'aher zur oralen Diabetes-Behandlung auch während der Schwangerschaft und besonders unter der Geburt geeignet.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung vor oral ! verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenk, ender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können sowohl als solche als auch in Form ihrer Sale bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, apptiziert werden. Zur Salzbildung können beispiels- weise herangezogen werd'en : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, Ammoniak usw., ferner physiologisch verträgliche organische Basen, z. B. Diäthylamino äthanol.

Als medizihische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Ver fahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, verschiedene Stärkearten, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw., enthalten.

Zur Herstellung einer Tablette für die orale Behandlung d'es Diabetes mellitus wählt man zweckmässig folgende Zusammensetzung : 0, 5 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butoxy- harnstoff oder einen anderen neuen Benzol sulfonyl-alkoxy-hamstoff, 0, 139 gWeizenstärke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat.

Beim Diabetiker genügen 1 bis 4 Tabletten der angegebenen Zusammensetzung, um die Glukosurie zu beseitigen bzw. zu verringern und den Stoffwechsel zu normalisieren.

Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propoxy-harnstoff
46 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methyEster und 15 g O-n-Propylhydroxylamin werden 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Anschliessend erhöht man die Temperatur im Ölbad auf 130 bis 140¯C. Nach dem Erkalten wird dite klare Schmelze in 1prozentigem Ammoniak aufgenommen. Man filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag kristallisiert langsam durch. Er wird nach dem Ab- saugen aus verdünntem ¯thanol umkristallisiert. Der in einer Ausbeute von 10 g erhaltene
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propoxy harnstoff schmilzt bei 118 bis 120 C.

Beispiel 2
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propoxy-harnstoff
25 g N- (4-Chlor-benzolsul ! fonyl)-carbaminsäure- methylester werden mit 7, 5 g 0-n-Propyl-hydroxyl- amin auf dem Dampfbad in eine homogene Lösung überfuhrt. AnscMiessend erhitzt man die erhaltene Schmelze im blbad eine Stunde lang auf 130 bis 140 C, nimmt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten in lprozentigem wässrigem Ammoniak auf, filtriert und säuert das Filtrat an. Der bei einigem Stehen durchkristaiMisierende Niederschlag wird nach dem Absaugen und Trocknen auf Ton aus Essigester umkristallisiert.

Man erhält 4 g
N- (4-Chlor-benzolulfonyl)-N'-n-propoxy harnstoff vom Schmelzpunkt 115 bis 117 C.

Beispiel 3
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butoxy-harnstoff
46 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 17, 8 g O-n-Butylhy droxylamin bei 130 bis 140¯C umgesetzt. Der durch
Umfällen aus Ammoniak/Salzsäure erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butoxy- harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdunntem Athanol bei 131-133 C, die Ausbeute beträgt 16 g.

Beispiel 4
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butoxy-harnstoff
Zu einer Lösung von 19, 2 g p-Toluolsulfonyliso- cyanat in 100 ml was, serfreiem Äther tropft man unter Kühlung eiine Lösung von 7, 8 g O-n-Butylhydroxylamin in etwas Ather. Man rührt nach, bis der Isocyanatgeruch verschwunden ist, dampft den Äther ab, nimmt den Rückstand in Ammoniak auf, filtriert und fälllt den Harnstoff durch Zugabe von verdiinnter Salzsäure aus. Der aus Äthanol/Wasser umkristallisierte N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-n-butoxy-ham- stoff schmilzt bei 131 bis 133 C.

Beispiel 5
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butoxy-harnstoff
49 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'acetyl-harnstoff werden mit 17, 8 g O-n-Butyl-hydroxylamin vermischt und'30 Minuten lang auf 130 C erhitzt.

Die Reaktionsmasse wird nach dem Abkühlen mit verdünntem Ammoniak (etwa 1 : 100) in der WÏrme behandelt, vom UnlösJichen abgesaugt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert und schmilzt nach dem Trocknen bei 137, 5 bis 139, 5¯C.

Beispiel 6
N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butoxy-harnstoff
40 g N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-carbaminsÏure methylbster werden mit 14, 2 g O-n-Butyl-hydroxylamin vermischt und 90 Minuten lang auf 130 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird'das Reaktions- produkt in verdünntem Ammoniak aufgenommen, vom Unlöslichen abgesaugt, auf einen pH-Wert von 7 gebracht, mit Kohle geklärt und die Lösung angesäuert. Der ausgefallene halbfeste Niederschlag wird mit konzentriertem Ammoniak verrieben und das Ammoniumsalz des gebildeten Sulfonylharnstoffs abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser liegt der Schmelzpunkt des Ammoniumsalzes bei 128, 5 bis 131 C (unter Zersetzung).

Beispiel 7 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-
N'-cyclohexyloxy-harnstoff
2, 3 g O-Cyclohexyl-hydroxylamin werden in 20 ml absolutem Äther gelöst. Dazu tropft man eine Lösung von 4 g p-Toluol-sulfonyl-isocyanat in etwas absolutem Äther, dampft nach kurzem Stehen den Ather ab, nimmt den Rückstand in lprozentigem Ammoniak auf, filtriert etwas gebildetes p-Toluol- sulfonamid : ab und säuert das Filtrat an. Der ab geschiedene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyloxy harnstoff wird abgesaugt und aus Äthanol/Wasser umkristalli- siert. Der Schmelzpunkt liegt bei 164 bis 166 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl- alkoxyharnstoffen der Formel EMI4.1 worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ! Rl eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylengruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 mit O-Alkyl-hydroxylamanen der Formel HAN-ORS umsetzt, worin X einen Rest bedeutet, der mit der Aminogruppe des O-Alkylhydroxylamins zusammen die Harnstoffbrücke ergibt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Hilfe von Basen in physiologisch verträgliche Salze überfuhrt.