CH427794A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Benzolsulfonylsemicarbaziden   
Es ist bekannt, dass   ge/wisse Benzolsulfonylharnstoff-    Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B.   Arzneimittelforschung,    Band 8 [1958], Seiten 444-454).



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel
EMI1.1     
 worin X einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta-Stellung und Z-Z'eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 umsetzt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.



   Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Reaktion entsprechend substituierte Benzolsulfonamide mit N, N-Alkylenimino-isocyanaten zur Reaktion bringen. Anstelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der N,   N-Alkylenimino-isocyanate    können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.

   Man kann auch entsprechend substituierte   Benzolsulfonyl-    carbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Weise N,   N-Alkylen-hydrazino-N'-kohlensäureester,    die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Phenylrest enthalten, mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden.

   So kann man die ge  wiinschten      Verfahrenserzeugnisse    aus entsprechend substituierten   Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden    und N, N-Alkylen-hydrazinen bzw. umgekehrt aus N,   N-Alkylenhydrazino-N'-kohlensäurehalogeniden    und entsprechenden   Benzolsulfonamiden    erhalten. Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des   Harnstoffmoleküls    unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N,   N-Alkylen-    hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen.



  Anstelle der genannten   Benzolsulfonylharnstoffe    sind auch entsprechende   N-Benzolsulfonyl-N-acyl-harnstoffe    bzw. auch   Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe    als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten N, N-Alkylenhydrazinen verwendbar. Weiterhin ist es möglich, von   Nl, Nl-Alkylen-semicarbaziden,    die gegebenenfalls an dem N4-Stickstoffatom durch einen vorzugsweise   niedrig-    molekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten   Benzolsulfonamiden    umzusetzen.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren ge  mäss    der Erfindung entsprechende ortho-und meta  Alkyl-benzolsulfonsäure-Derivate,    wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Beispielsweise seien   genannt :

         3-Methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-benzolsulfonsäureamid,   
2-Äthyl-benzolsulfonsäureamid,    3-4thyl-benzolsulfonsäureamid,
3- (n)-Propyl-benzolsulfonsäureamid,
3-Isopropyl-benzolsulfonsäureamid,   
3-(n)-Butyl-benzolsulfonamid,    3-Isobutyl-benzolsulfonamid,   
3-Isoamyl-benzolsulfonamid,
3-Isohexyl-benzolsulfonamid,    3-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
2-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
2-Äthyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,   
3-Äthyl-benzolsuflonyl-carbaminsäureester,    3-(n)-Propyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
3-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
3-(n)-Butyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
3-Isoamyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester,
2-Methyl-benzolsulfonylharnstoff,

     
3-Methyl-benzolsulfonylharnstoff,    2-Athyl-benzolsulfonylharnstoff,   
3-Äthyl-benzolsulfonylharnstoff,
3-(n)-Propyl-benzolsulfonylharnstoff,    3-Isopropyl-benzolsufonylharnstoff,
3- (n)-Butyl-benzolsulfonylharnstoff,
3-Methyl-benzolsulfonylisocyanat,
2-Methyl-benzolsulfonylisocyanat,   
3-Äthyl-benzolsulfonylisocyanat,    3-(n)-Propyl-benzolsulfonylisocyanat,
3-Isopropyl-benzolsulfonylisocyanat,       N-(3-Methyl-benzolsuEonyl)-N'-acetyl-harnstoff    und    N- (2-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzoyl-harnstoff.   



   Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.



   Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der Formel
EMI2.1     
 in Betracht, wobei Z-Z'-eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet. Vorzugsweise werden herangezogen :
N-Aminopiperidin,    N-Amino-a-methyl-piperidin,
N-Amino-ss-methyl-piperidin,
N-Amino-y-methyl-piperidin,
N-Amino-ca, y-dimethyl-piperidin,
N-Amino-a, a'-dimethyl-piperidin.   



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe, eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden   Benzolsulfon-    amiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen   Benzolsulfonyl-semicarbazide    stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.



   Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von erfindungsgemäss dargestellten 4-   (3-Athyl-benzolsulfonyl)-1,      1-    pentamethylen-semicarbazid in Mengen von 100   mg/kg    nach 6 Stunden eine   33%    ige Blutzuckersenkung bei Kaninchen auf.



  Zeit in Stunden 1 2 3 4 5 6 Blutzuckersenkung in %   0-27-28-28-27-33   
Auch das in gleicher Weise in Mengen von 400   mg/kg    applizierte   4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l-      pentamethylen-semicarbazid    zeichnet sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung aus : Zeit in Stunden 1 2 3 4 5 6 Blustzuckersenkung in %-14-20-23-28-31-36
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche. oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.

   Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,   -carbonate,-bicarbonate    sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von etwa 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs-und    Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten. 



      Beispiel I   
4-   benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-    semicarbazid a) 46 g   N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure-    methylester werden mit   20 g    N-Amino-piperidin   über-    gossen und verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch im Olbad eine Stunde auf   130  C    und behandelt die erhaltene klare Schmelze anschliessend mit 1 % igem Ammoniak auf dem Dampfbad.

   Nach Klären mit Kohle wird das Filtrat der   erhaltenen Lösung mitEssigsäure angesäuert.    Man erhält in guter Ausbeute einen kristallinen Niederschlag von 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,     pentamethylenFsemi-    carbazid vom Schmelzypunkt 156-158  C (nach Umkristallisieren aus Isopropanol). b) In analoger Weise erhält man durch Zusammenschmelzen von beispielsweise 2, 29 g   N- (3-Methyl-      benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester    mit 1, 28 g N-Amino-2,   6-dimethyl-piperidin 4- (3-Methyl-benzol-    sulfonyl)-1,   1- (a, a'-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 173-175  C (nach dem Umfällen aus Ammoniak/Essigsäure und Umkristallisieren aus Methanol).

   c) Verwendet man anstelle von   N-Amino-piperidin    bzw. N-Amino-2,   6-dimethyl-piperidin      N-Amino-2-me-      thyl-piperidin    und schmilzt diese Verbindung mit   N- (3-      Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester    zusammen, so erhält man   4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-      (a-methyl-pentamethylen)-semicarbazid    vom Schmelzpunkt 161 bis   163     C (nach Umkristallisieren aus Methanol).



   Beispiel 2    4- (3-Methyl-benzolisulfonyl)-1, 1-pentamethylen-    semicarbazid
Die Lösung von 9, 8 g 3-Methyl-benzolsulfonylisocyanat in 30 ml absolutem Ather wird langsam unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5 g N,   N-Pentamethylenhydrazin    in 30 ml Ather getropft.



  Man lässt das Reaktionsgemisch etwas stehen, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazids beträgt   156-158     C.



   Beispiel 3
4-   (2-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-    semicarbazid
25, 6 g   N- (2-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harn-    stoff werden mit 10 g N, N-Pentamethylenhydrazin vermischt und   20    Minuten auf   130  C    erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert das Produkt aus und wird in   1%    igem Ammoniak aufgenommen. Nach Reinigung über Tierkohle wird das so erhaltene 4- (2-Methyl-benzolsulfonyl)  1,      1-pentamethylen-semicarbazid    mit verdünnter Essigsäure gefällt und aus Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt   178     C.



      Beispie ! 4
4-(3-Äthyl-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-    semicarbazid
22, 8 g   N-(3-Äthyl-benzolsulfonyl3-harnstoff    werden in 300 ml absolutes Dioxan mit 20 g N-Amino-piperidin   li/2    Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Dioxan wird im Vakuum abdestilNert, und der verbleibende Rückstand wird durch Erwärmen in Wasser gelöst ; die Lösung wird nach Filtration mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und das Filtrat wieder mit   verdünn-    ter Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

   Man erhält das   4- (3-Athyl-    benzolsulfonyl)-1,   1- pentamethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt   135-137  C.   



   Beispiel   S       4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- (a-methyl-penta-    methylen)-semicarbazid
19, 3 g 3-Methyl-benzolsulfonamid-Natrium werden mit 15, 7 g 1,   1- (a-Methyl-pentamethylen)-semicarbazid    gut verkugelt ; die Mischung wird zwei Stunden auf etwa   130  C    erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser behandelt und von Unlöslichem abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird anschliessend aus verdünntem Ammoniak/verdünnter Essigsäure umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das   4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-(α-mehtyl-penta-      methylen)-semicarbazid    vom Schmelzpunkt   161-163  C.   



   Beispiel 6    4- (3-Athyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-    semicarbazid
20 g 2,   2-Pentamethylen-hydrazin-1-carbonsäure-    methylester werden in 50   ml'Triglykol    suspendiert und nach Zugabe von 33 g 3-Athyl-benzolsulfonamid und   19 g    feingemahlener Pottasche im Vakuum unter Rühren eine Stunde auf   90     C und anschliessend acht Stunden auf   110  C    erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch bis pH 4 angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt und in etwa 1 % ige Ammoniaklösung unter Rühren eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Essigsäure an.

   Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das   4- (3-Athyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semi-    carbazid bei   135-137     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl- semicarbaziden der Formel EMI3.1 worin X einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta-Stellung und-Z-Z'-eina 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 mit Verbindungen der Formel EMI3.3 umsetzt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen in ihre Salze überführt.

   Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning Vertreter : Dr. G. Volkart & Co., Zürich