Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand des Schweizer Patentes Nr. 331058 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharn- stoffe, nämlich solcher der Formel R-SO-NH-CO-NH-Ri worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Radikale aus der Gruppe der Alkyl-oder Alkoxy- reste, deren Alkylgruppe vorzugsweise niedrigmolekular ist, bzw. der Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salzen.
Das Hauptpatent betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung derartiger Sulfonylharnstoffe, bei welchem man Sulfonylthioharnstoffe der Formel RSONH-CSNHR1 mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäss Hauptpatent wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel R-SOFNH-CO-NH-R1 worin R einen Diphenyl- (4)- bzw. 4-Phenoxyphenylrest oder einen Naphthyl- (2)- bzw. einen 5, 6, 7, 8 Tetra-hydronaphthyl- (2)-rest und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 C-Atomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff und bzw. oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.
Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung der letztgenannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Sulfonylthioharnstoffen der Formel R-SOrNH-CS-NH-R1 Schwefel gegen Sauerstoff austauscht. Als Mittel zum Austauschen von Schwefel gegen Sauerstoff kommen z. B. Oxydationsmittel, wie Natriumperoxyd oder salpetrige Säure, und Schwermetallsalze, wie Silbernitrat, in Betracht. Die zur Herstellung der Verfahrensprodukte geeigneten Methoden können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in vielen Fällen durch einfaches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Aceton, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
In den Ausgangsstoffen kann der Substituent Ri z. B. einer der folgenden Reste sein : Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-(l), Pentyl-(2),
Pentyl-(3), 3-Methyl-butyl-(l), 2-Methyl-butyl- (1), 2, 2-Dimethylpropyl-(l), 3-Methylbutyl- (2),
Hexyl, wie Hexyl- (l) und 2-Methylpentyl-(l),
Heptyl, wie Heptyl-(l), Heptyl-(4),
Octyl, wie Octyl- (l), AlIyl und Crotyl,
Cyclohexyl und Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl,
Cycloheptyläthyl, 2-Methoxy-äthyl,
2-.
2ithoxy-äthyl, 2-Propoxy-äthyl,
3-Methoxypropyl, 3-Athoxypropyl, 3-Butoxypropyl, 4-Methoxybutyl, a-Tetrahydrofurylmethyl,
3-Methylmercaptopropyl und/oder
3-Äthylmercapto-propyl.
Die Erzeugnisse des vorliegenden Verfahrens bewirken, wie beispielsweise in Versuchen an Kaninchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Verabreicht man beispielsweise normal gefütter- ten Kaninchen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkali- scher Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blut- zuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3-4 Stunden ein Maximum (etwa 30-50% des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.
Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Gegenüber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sich die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen einerseits dadurch aus, dass sie gegen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauerstoff, beständiger sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeit und Handhabung von Vorteil ist.
Von besonderer Bedeutung ist weiterhin, dass sie im Gegensatz zu den Sulfanilylverbindungen nicht bakteriostatisch wirksam sind.
Ferner zeigen die Verfahrensprodukte nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.
Die Verbindungen sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.
Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, dass die Verfütterung von 400 mg der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Verbindungen in Form der Natriumsalze pro kg und per os die in der zweiten Spalte aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkt.
Blutzukersenkung Nr. Verbindung am Kaninvchen 1 N-[Naphthyl-(2)-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 45 % 2 N- [Naphthyl- (2)-sulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoff 40 % 3 N- [Naphthyl- (2)-sulfonyl]-N'- (3'-methoxy-propyl)- 35% harnstoff 4 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-sulfonyl]-N'-30 % (3'-methoxy-propyl)-harnstoff 5 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-sulfonyl]-N'-30 % allyl-harnstoff 6 N- [5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-sufonyl]-N'- 30% isobutyl-harnstoff 7 N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)
-N'-cyclohexyl-harnstoff 30 % 8 N- (4-Phenoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff 30 %
Es ist bereits bekannt, dass der N- (4-Amino- benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff blutzuckersenkende Eigenschaften aufweist. Weiterhin ist bekannt, dass diese Verbindung auf Grund ihres Sulfanilylcharakters auch chemotherapeutisch wirksam ist. Da für die Verwendung als orales Antidiabetikum die Dauergabe über einen langen Zeitraum hinaus erforderlich ist, ist es jedoch wünschenswert, dass die applizierte Verbindung keinen Sulfanilylcharakter hat und somit von andersartigen Wirkungen möglichst frei ist, um evtl.
Schädigungen, beispielsweise der Darmflora sowie Allergien und die Resistenzbildung pathogener Keime gegenüber Sulfanilylamiden auszuschliessen.
Beispiel 1 N-(Naphthyl-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff a) 41, 4 g Naphthyl-2-sulfamid, 350 cm3 Aceton, 64 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 23 g n-Butyl senföl werden 10 Stunden bei 55 verrührt. Man destilliert das Aceton unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in drei Liter Wasser unter Erwärmen auf und klärt mit Kohle. Das Filtrat wird mit 2n SaTzsäure angesäuert und der kristallisierte Niederschlag nach dem Abkühlen abgesaugt.
Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 800 cm3 80% igem Methanol unter Zusatz von Kohle in sehr guter Ausbeute, den N- (Naphtyl-2-sulfonyl)-N-n- butyl-thioharnstoff. Dieser zeigt nach nochmaligem Umkristallisieren aus 70% igem Methanol den Schmelzpunkt 130 bis 132 . b) 32, 2 g N-(Naphthyl-2-sulfonyl)-N'-n-butyl- thioharnstoff werden in 150 cm3 Aceton gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 7, 5 g Natriumnitrat in 70 cm3 Wasser tropfenweise versetzt. Man tropft dann unter Küh- lung innerhalb von 45 Minuten 60 cm. Essigsäure zu und rührt zwei Stunden bei Zimmertemperatur nach.
Durch Zugabe von 1 Liter Wasser erhält man eine kristalline Fällung. Diese wird abgesaugt, in verdünntem Ammoniak (1 : 75) gelöst, vom ungelösten Schwefel abfiltriert und das klare Filtrat wieder mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält in sehr guter Ausbeute den N- (Naphthyl-2- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152 .
In ähnlicher Weise kann die Entschwefelung auch durch Behandlung des entsprechenden Sulfonylthioharnstoffes mit Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise mit Silbernitrat in 70% igem Aceton, vorgenommen werden.