CH421936A - Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoffe - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoffe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel    Ri-S02-NH-CO-NH-R2,    worin   Ri    eine durch einen zwerwertigen oder zwei einwertige, gegebenenfalls in den nicht aromatischen Teilen durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatome, unterbrochene aliphatische, araliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste disubstituierte Aminogruppe darstellt, wobei zwei aliphatische Reste durch einen Benzolring miteinander verbunden oder an die cycloaliphatischen Reste Benzolringe ankondensiert sein können, und R2 einen gegebenenfalls durch einen substituierten oder   unsubstituiertenlPhenylrest    substituierten aliphatischen,

   cycloaliphatisch-aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffoder   Oxakohlenwasserstoffrest    bedeutet, sowie ihrer Salze, insbesondere solchen mit Metallen aus den zwei ersten Gruppen des periodischen Systems, vor allem Alkali-und Erdalkalimetallsalzen.



   Als Reste in der tert. Aminogruppe Ri kommen vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl-alkylreste, die auch weitere Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-oder, wie oben dargelegt, Benzolreste tragen können, oder in den nicht aromatischen Teilen durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art, z. B.



  Oxaalkyl-oder Oxaalkylenreste, in Frage. Diese Reste weisen vorzugsweise   1-10    Kohlenstoffatome auf. Als Beispiele seien z. B. genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylreste, Allyl, Methallyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentylmethyl, Oxacyclopentylmethyl-, wie    2-Oxa-cyclopentyl- (1)-methyl,   
Cyclohexyl-methyl, Methyl-cyclohexyl,    Cyclohexyl-äthyl, Cyclohexenyl-äthyl,       Butylen- (1,    4),   Pentylen- (1,    5),   Hexylen- (1,    6),    Hexylen- (2,    5),   Heptylen- (2,    6),    3-Oxa-pentylen- (1,    5), 3-Oxapentyl,
1,   2-Benzo-pentylen- (1,

      5),
2,3-Benzo-pentylen- (1,5) und ähnliche Reste.



   Der Rest R2 besitzt vorzugsweise ebenfalls 1 bis 10 Kohlenstoffatome und ist vor allem ein Alkyl-, Oxaalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Oxacycloalkyl-alkyl-,   Cycloalkenyl-alkyl-,    Phenyl-alkylrest, wobei diese Reste noch weitere Kohlenwasserstoffreste enthalten können, wie z. B. Alkylreste. Genannt seien z. B.



  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-und Heptylreste,   Allyl-,    Methallyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-,   Cyclopentyl-methyl-,    Oxacyclopentylrnethyl-, Cyclohexyl-methyl-, Methyl-cyclohexyl-,   Cyclohexyläthyl-,      Cyclohexenyl-äthyl-,    3-Oxabutyl-, 3-Oxa-pentyl-oder Benzyl-oder   Phenyläthylreste,    in denen der Phenylrest z. B. auch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen tragen kann, in denen die Alkylreste z. B. 1-3 Kohlenstoffatome enthalten.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie blutzuckersenkend und können deshalb als Antidiabetika verwendet werden.



   Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Formel 
EMI2.1     
 und ihre Salze, worin   R3    und   R4    niedere Alkylreste mit je   1-4    Kohlenstoffatomen oder zusammen einen geraden oder verzweigten Alkylen-oder Oxaalkylenrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen, wie   Butylen- (1,    4),   Pentylen-(1,    5),   Hexylen-i (1,    6),   Hexylen-(2,    5), Hep  tylen- (2,    6)   oder 3-Oxa-pentylen-(1, 5), darstellen    und Rg einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyläthylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet.



   Ein spezieller Gegenstand der Erfindung sind die besonders gut blutzuckersenkenden Verbindungen der Formel    Rl-SO2-NH-CO-NH-R2    und ihre Salze, worin   Ra    einen Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinorest und R2 einen Cyclopentyl-,   Cyclohexyl-oder      Phenyl-äthylrest    darstellt, vor allem der   N- (Piperidino-sulfonyl)-N-cyclohexyl-    harnstoff der Formel
EMI2.2     
 und seine Salze, sowie der   N- (Morpholino-sulfonyl)-    N'- (ss-phenyl-äthyl)-harnstoff und seine Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3     
 worin Hal ein Halogenatom, besonders Chlor, und Me ein Metall, besonders ein Alkalimetall, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel   R2--NH-CHO    umsetzt.



   Das genannte Verfahren kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Dabei kann auch ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Zweckmässig geht man von solchen aus, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe entstehen.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Ansäuern, in die freien Verbindungen überführen. Letztere   kön-    nen in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z. B. Ammoniak oder organische Basen, vor allein aber die eingangs genannten Metallsalze, z. B.



     Natrium-,    Kalium-, Calcium-oder Magnesiumsalze, überführt werden.



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden.



   Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
9,5 g   Morpholino-sulfonsäure-chloramidnatrium,    4,8 g N-n-Butylformamid und 2,3 g Natriumcarbonat werden 30 Minuten auf   70  erwärmt.    Nach dem Erkalten gibt man 2n-Natronlauge zu, filtriert und säuert das Filtrat mit 2n-Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so den   N- (Morpholino-      sulfonyl)-N'-n-butylharnstoff    der Formel
EMI2.4     
 in Prismen vom F. 116-118 .



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   Morpho-      lino-sulfonsäure-chloramidnatrium    wird wie folgt erhalten :
In eine Lösung von 17 g Morpholinosulfamid, 4 g   Natriumhydroxyd    und 5 g Pottasche in 100   cm3    Wasser leitet man bei 10  15 g Chlor ein. Der aus  gefallene-Niederschlag    wird abgenutscht und in 50 cm3   10n-Natronlauge    eingetragen. Es fällt ein Niederschlag vom   Morpholino-sulfonsäure-chloramid-    natrium aus, den man abfiltriert und direkt weiter verwendet.



   In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen :    Ri-So2-NH-Co-NH-R2    Ri R2 F.



  Piperidino n-Butyl 111-112  (aus Methylenchlorid/Petroläther) Piperidino Äthyl 134-136  (aus Wasser) Piperidino Cyclohexyl 141-143  (aus   Petroläther)    Piperidino   B-Phenyläthyl    136-138  (aus Athanol) Piperidino 2,4-Dimethyl- 156-157  (aus Athanol) pentyl- (3)   R1 R2 F.   



     Morpholino Isobutyl 170-171     (aus   Äthanol/Wasser)      Morpholino Cyclohexyl 151      (aus Äthanol)   Morpholino Benzyl 184-185     (aus Alkohol)   Morpholino fl-Phenyläthyl 141-142'    (aus Äthanol)    Pyrrolidino Athyl 139-140  (aus Methylenchlorid/Petroläther)      Pyrrolidino Cyclohexyl 188-189     (aus   Chloroform/Petroläther)      Di-n-propylamino, @-Phenyläthyl 101-103     (aus   Chloroform/Petroläther)      Di-n-propylamino Cyclohexyl 123-125     (aus Äthanol)   Hexamethylenimino Cyclohexyl 167-168     (aus Athanol) 1,2,3,4-Tetrahydro-n-Butyl 115-117  (aus   Chloroform/Petroläther)

      isochinolino

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel Rl-S02-NH-CO-NH-R2, worin Ri eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige, gegebenenfalls in den nicht aromatischen Teilen durch Heteroatome unterbrochene aliphatische, araliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste disubstituierte Aminogruppe darstellt, wobei zwei aliphatische Reste durch einen Benzolring miteinander verbunden oder an die cycloaliphatischen Reste Benzolringe ankondensiert sein können, und R2 einen gegebenenfalls durch einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoff-oder Oxakohlenwasserstoffrest bedeutet, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel EMI3.1 worin Hal ein Halogenatom und Me ein Metall bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R2--NH-CHO umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Hal ein Chloratom und Me ein Alkalimetall bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri eine durch niedere Alkylreste mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen disubsti- tuierte Aminogruppe oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkyleniminogruppe oder Oxaalkyleniminogruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyläthylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri einen Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinorest und R2 einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Phenyläthylrest darstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri die Piperidinogruppe und RB den Cyclohexylrest bedeutet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri die Morpholinogruppe und R2 den ss-Phenyläthylrest bedeutet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.