CH397640A

CH397640A - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe

Info

Publication number: CH397640A
Application number: CH1488664A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-12-23
Filing date: 1960-12-23
Publication date: 1965-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1
oder ihren Salzen, worin Ph einenPhenylrest bedeutet.

Dieser Phenylrest kann unsubstituiert oder einoder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen z. B. in Frage: Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, Butyl, Pentyl, oder Hexyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl oder Chlormethyl, Nitro, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano oder Aminogruppen, wie mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, z. B.

Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Butylenimino- oder Hexyleniminogruppen oder acylierte Amino- oder Hydroxygruppen wie niederalkanoylierte, z. B. acetylierte, propionylierte oder butyrylierte Amino- oder Hydroxygruppen.

Salze der neuen Verbindungen sind beispielsweise solche mit Basen, insbesondere mit Metallen aus den zwei ersten Gruppen des periodischen Systems, vor allem Alkali- und Erdalkalimetallsalze.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie nach einmaliger peroraler Verabreichung eine langsam eintretende, ständig zunehmende und erst spät das Maximum erreichende, starke blutzuckersenkende Wirkung. Sie können daher als Antidiabetica Verwendung finden. Durch die lange Dauer und Intensität der blutzuckersenkenden Wirkung erweisen sie sich anderen, bekannten Antidiabetica gegenüber als überlegen.

Besonders wertvoll in dieser Hinsicht ist der Nl-p-Toluolsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthyl-harn- stoff.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin A eine unter Hydrolyse in die Harnstoffgruppe überführbare Gruppe der Formel
EMI1.3
bedeutet, A unter Hydrolyse in die Harnstoffgruppe überführt.

So lassen sich z. B. entsprechende Guanidine der Formel
EMI1.4
hydrolysieren oder Thioharnstoffe der Formel
EMI1.5

EMI2.1
worin R Wasserstoff oder einen Ätherrest, z. B. einen Alkylrest bedeutet, durch Behandlung mit Wasser, gegebenenfalls nach oder unter gleichzeitiger Behandlung mit entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder deren Salzen, z. B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen, in Harnstoffe verwandeln 6 oder entsprechende verätherte Isoharnstoffverbindungen der Formel
EMI2.2
worin R einen Ätherrest, z. B. einen Alkyl, z. B. einen Niederalkylrest, bedeutet, zu den Harnstoffen hydrolysieren.

Das genannte Verfahren kann in üblicher Weise durchgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Ansäuern, in die freien Verbindungen iiberführen. Diese können in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z. B. Ammoniak oder organischen Basen, vor allem aber die eingangs genannten Metallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, überführt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.

Im nachfolgenden Beispiel ist die Temperatur in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Suspension von 10 g N1-p-Toluolsulfonyl N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthyl-thioharnstoff und 10 g Quecksilberoxyd in 200 cm5 Wasser wird 7 Stunden bei 600 gerührt. Anschliessend gibt man 50 cm3 2n Natronlauge zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird durch Zugabe von 2n Salzsäure angesäuert. Es fällt der Nl-p-Toluolsulfonyl- N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthyl-harnstoff der Formel
EMI2.3
aus, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 174 bis 1750 schmilzt.

Den als Ausgangsmaterial verwendeten Ng'-p-To- luolsulfonyl - N-' - ss-(p-nitrophenyl)- äthyl-thiohamstoff kann man auf folgende Weise erhalten:
Zu einer Lösung von 28 g Kaliumhydroxyd in 150 cm3 Wasser gibt man 84 g ss-(p-Nitrophenyl) äthylamin. Unter Rühren tropft man 38 g Schwefelkohlenstoff zu. Nach 30 Minuten werden 54 g Chlor- ameisensäure-äthylester langsam zugegeben und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch extrahiert man mit Äther. Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird destilliert, wobei bei 170 bis 1800/0,1 mm das ss-(p-Nitrophenyl)-äthylisothiocy- anat übergeht.

13 g des Isothiocyanats löst man in 100 cm3 A1- kohol und erhitzt nach Zugabe von 10 g p-Toluolsulfonamid und 10 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und säuert mit 2n Salzsäure an. Es fällt der Nl-p-Toluol- sulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthyl-thioharnstoff der Formel
EMI2.4
aus, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 158 bis 1600 schmilzt.

In analoger Weise kann man aus den entsprechenden Thioharnstoffen die folgenden Verbindungen er hwltp.n N1-p-Chlorphenylsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl) äthylharnstoff, F. 154-1550 (aus Alkohol); N1-Benzolsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthyl- harnstoff, F. 170-1710.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel EMI2.5 oder ihren Salzen, worin Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.1 worin A eine unter Hydrolyse in die Harnstoffgruppe überführbare Gruppe der Formel EMI3.2 bedeutet, A unter Hydrolyse in die Harnstoffgruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Guanidine oder verätherte Isoharnstoffe verseift oder entsprechende Thioharnstoffe bzw. verätherte Isothioharnstoffe, gegebenenfalls nach oder unter gleichzeitiger Behandlung mit entschwefelnden Mitteln, mit Wasser behandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-niederalkyl-, Nitro-, Cyanogruppen, Halogenatome, freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen oder acylierte Hydroxy- oder Aminogruppen substituierten Phenylrest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph den p-Tolylrest bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.