CH396875A

CH396875A - Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoffe

Info

Publication number: CH396875A
Application number: CH265264A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-08-13
Filing date: 1959-08-13
Publication date: 1965-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoffe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel R1-SO2-NH-CO-NH-R2, worin R1 eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige, gegebenenfalls in den nichtaromatischen Teilen durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochene aliphatische, arali- phatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder cyclo- aliphatische Kohlenwasserstoffreste disubstituierte Aminogruppe darstellt,

wobei zwei aliphatische Reste durch einen Benzolring miteinander verbunden oder an die cycloaliphatischen Reste Benzolringe ankon densiert sein können, und R, einen gegebenenfalls durch einen substituierten oder unsubstituierten Phe nylrest substituierten aliphatischen, cycloaliphatisch- aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasser stoff- oder Oxakohlenwasserstoffrest bedeutet.

Als Reste in der tert. Aminogruppe R1 kommen vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl-alkyl- reste, die auch weitere Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl- oder wie oben dargelegt, Benzolreste tragen können, oder in den nichtaromatischen Teilen durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art, z. B. Oxaalkyl- oder Oxaalkylenreste, in Frage. Diese Reste weisen vorzugsweise 1 - 10 Kohlenstoffatome auf. Als Beispiele seien z.

B. genannt: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl, Methallyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopen- tenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl-methyl, Oxacyclo- pentylmethyl-, wie 2-Oxacyclopentyl-(1)-methyl, Cyclo- hexylmethyl, Methyl-cyclohexyl, Cyclohexyläthyl, Cy- clohexenyl-äthyl, Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexy- len-(1,6), Hexylen-(2,5), Heptylen-(2,6), 3-Oxa-penty- len-1,5, 3-Oxa-butyl, 3-Oxa-pentyl,

1,2-Benzo-penty- len-(1,5), 2,3-Benzo-pentylen-(1,5) und ähnliche Reste.

Der Rest R, besitzt vorzugsweise ebenfalls 1 - 10 Kohlenstoffatome und ist vor allem ein Alkyl-, Oxa- alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Oxa-cicloalkyl-alkyl-, Cicloalkenyl- alkyl-, Phenyl-alkylrest, wobei diese Reste noch weitere Kohlenwasserstoffreste enthalten können, wie z. B. Alkylreste. Genannt seien z. B.

Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, verzweigte oder gerade; in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl-, Methallyl-, 3-Oxa-butyl- oder 3- Oxapentyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Ciclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentylmethyl-, Oxacyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohe- xyläthyl, Cyclohexenyl-äthyl-, oder Benzyl- oder Phenyläthylreste, in denen der Phenylrest z. B. auch Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluoro- methyl oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkyl- mercaptogruppen tragen kann, in denen die Alkylreste z.

B. 1 - 3 Kohlenstoffatome enthalten.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze mit Basen, insbesondere solche mit Metallen aus den zwei ersten Gruppen des periodischen Systems, vor allem Alkali metall- oder Erdalkalimetallsalze, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie blut- zuckersenkend und können deshalb als Antidiabetika verwendet werden.

Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Formel
EMI0001.0040
und ihre Salze, worin R3 und R4 niedere Alkylreste mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 4 - 8 Koh lenstoffatomen, wie Butylen-(1,4), Hexylen-(2,5), Pen- tylen-(1,5) oder Heptylen-(2,6), darstellen und R=einen Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest bedeutet.

Ein spezieller Gegenstand der Erfindung sind die besonders gut blutzuckersenkenden Verbindungen der Formel R1-S02-NH-CO-NH-R2 und ihre Salze, worin R, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest und R_ einen Cyclopentyl- oder Cyclo- hexylrest darstellt, vor allem der N-(Piperidino-sul- fonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff der Formel
EMI0002.0006
und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man Verbindungen der Formel 2
EMI0002.0008
oder ihren tautomeren Formen, worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutung haben und X und X', letzteres unter Aufhebung der C= N-Doppelbindung, durch Hydrolyse in die Oxogruppe überführbare Sub- stituenten sind, hydrolysiert. So kann man entspre chende Guanidine verseifen oder Thioharnstoffe durch Behandlung mit Wasser gegebenenfalls unter Behandlung mit entschwefelnden Mitteln, wie Schwer metalloxyden oder deren Salzen, z. B. Blei-, Kupfer-, Silber oder Quecksilberverbindungen, in Harnstoffe verwandeln oder verätherte Isoharnstoffverbindungen verseifen.

Das genannten Verfahren kann in an sich üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhn licher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt wer den. Dabei kann auch ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Zweck- mässig geht man von solchen aus, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe ent stehen.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Ansäurn, in die freien Verbindungen überführen. Letztere kön nen in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z. B. Ammoniak oder organischen Basen, vor allem aber die eingangs genannten Metallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet wer den.

Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> Eine Suspension von 10 g N-(Morpholinosulfonyl)- N'-(ss-phenyläthyl)-thioharnstoff und 10 g Quecksil beroxyd in 200 ml Wasser wird 7 Stunden bei 60 gerührt. Anschliessend gibt man 50 ml 2-n. Natron lauge zu und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Es fällt der N-(Morpho- linosulfonyl)-N'-(ss-phenyläthyl)-harnstoff der Formel
EMI0002.0023
aus, der nach Umkristallisation aus Aethanol bei l41- l42 schmilzt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(Morpho- linosulfonyl) - N' - (ss - phenyläthyl) -thioharnstoff wird z. B. folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von 10 g Morpholino-sulfamid in 100 ml Aethanol wird mit 10 g (B-Phenyl-äthyl-iso- 2 thiocyanat und 10 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, den man abfiltriert und in 250 ml heissem Wasser löst.

Auf Zugabe von 2-n. Salzsäure fällt der N- (Morpholinosulfonyl)-N' - ((3-phenyläthyl)-thioharnstoff der Formel
EMI0002.0034
aus, der nach Umkristallisation aus Butanol bei 158 - 160 schmilzt.

In analoger Weise kann man die folgenden bindungen herstellen: R1-S02-NH-CO-NH-R
EMI0003.0000

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstof- fen der Formel R,-SO2-NH-CO-NH-R2, worin R1 eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige, gegebenenfalls in den nichtaromatischen Teilen durch Heteroatome unterbrochene aliphatische, araliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder cy- cloaliphatische Kohlenwasserstoffreste disubstituierte Aminogruppe darstellt, wobei zwei aliphatische Reste durch einen Benzolring miteinander verbunden oder an die cycloaliphatischen Reste Benzolringe ankon densiert sein können,

und R2 einen gegebenenfalls durch einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl rest substituierten aliphatischen cycloaliphatisch-ali- phatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff- oder Oxakohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0003.0009 oder ihren tautomeren Formen, worin X und X', letzteres unter Aufhebung der C=N-Doppelbindung, durch Hydrolyse in die Oxogruppe überführbare Substituenten sind, hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE , 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechende Guanidine, entsprechende verätherte Isoharnstoffe oder entspre chende Thioharnstoffe hydrolysiert. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Thioharnstoffe unter Behandlung mit entschwefelnden Mitteln durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R1 eine Dialkylaminogruppe, worin jeder Alkylrest 1 - 4 Koh lenstoffatome enthält oder eine gerade oder verzweigte Alkyleniminogruppe mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen und R2 einen Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest bedeuten. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze mit Basen überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze mit Basen in die freien Verbindungen überführt.