CH427777A - Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylaminoguanidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenoxyalkylaminoguanidinenInfo
- Publication number
- CH427777A CH427777A CH330763A CH330763A CH427777A CH 427777 A CH427777 A CH 427777A CH 330763 A CH330763 A CH 330763A CH 330763 A CH330763 A CH 330763A CH 427777 A CH427777 A CH 427777A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- parts
- weight
- guanidine
- ethylamino
- sulfate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 phenoxyalkyl halide Chemical class 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=N.OS(O)(=O)=O ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 5
- CJHKWIFDLHQWCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCl CJHKWIFDLHQWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJCNWNXOLZOSTD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-dimethylphenoxy)ethylamino]guanidine sulfuric acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.CC1=C(OCCNNC(=N)N)C(=CC=C1)C SJCNWNXOLZOSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- MNSGECSGBCXBAD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)ethylhydrazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCCNN MNSGECSGBCXBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSCZQRYUSCLPKK-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropylhydrazine Chemical compound NNCCCOC1=CC=CC=C1 HSCZQRYUSCLPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960002624 bretylium tosilate Drugs 0.000 description 2
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 2
- XIHXRRMCNSMUET-UHFFFAOYSA-N guanoclor Chemical compound NC(=N)NNCCOC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XIHXRRMCNSMUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- JJXWKXZOHOUFCX-UHFFFAOYSA-N methylhydrazine;hydrate Chemical compound O.CNN JJXWKXZOHOUFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQFCVUCTWAPEO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylhydrazine hydrate Chemical compound O.CNNC KUQFCVUCTWAPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VULUPRKDRIRLLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCCCl VULUPRKDRIRLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJBIUUBBIMSQO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(2-chloroethoxy)benzene Chemical compound ClCCOC1=CC=CC=C1Cl BYJBIUUBBIMSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBGLYIFRCIUHW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenoxy)ethylhydrazine Chemical compound NNCCOC1=CC(Cl)=CC=C1Cl PNBGLYIFRCIUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFRQPYFMIVDTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenoxy)ethylhydrazine Chemical compound NNCCOC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ISFRQPYFMIVDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGVZXGJKYJQSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1OCCBr RQGVZXGJKYJQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSKAVXYLXIUCJP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCCBr MSKAVXYLXIUCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOWYGCPBNNSHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(OCCBr)=C1 JFOWYGCPBNNSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLAEVDWQPIZHI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCCl QJLAEVDWQPIZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDWJORAOPBIIV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethylhydrazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNN UVDWJORAOPBIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKAOASCCDEIJN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)ethylhydrazine Chemical compound NNCCOC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FSKAOASCCDEIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJKERFDQZMLSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutoxy)phenol Chemical compound ClCCCCOC1=C(C=CC=C1)O RZJKERFDQZMLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBPGXLKMKKQJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-dichlorophenoxy)ethylamino]guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)NNCCOC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VXBPGXLKMKKQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQBFZMPFQQOMQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethylhydrazine Chemical compound NNCCOC1=CC=CC=C1 JVQBFZMPFQQOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQMJIYQANBYVEL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OCCBr)C=C1Cl SQMJIYQANBYVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLJHGZKIOMJADE-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=C(OCCCl)C=CC=C1 Chemical compound C(CCC)C1=C(OCCCl)C=CC=C1 SLJHGZKIOMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLHNYIHIHQEHJQ-UHFFFAOYSA-N N,N'-Diacetylhydrazine Chemical compound CC(=O)NNC(C)=O ZLHNYIHIHQEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067598 Neurogenic hypertension Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003043 adrenergic neuron blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylaminoguanidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten und unsubstituiertenPhen- oxyalkylaminoguanidinen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die erfmdungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der folgenden Formel :
EMI1.1
in der Rt und R2 Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, eine Hydroxylgruppe oder Fluor, Chlor, Brom oder Jod ; R3 und R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe einer niedrigen Fettsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten ; R5 Wasserstoff oder eine Aminogruppe, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 ist und die Gruppe -(CH2) n-eine gerade oder verzweigte Kette darstellt.
Die Substituenten RI und R2 können beliebige Stellungen im Benzolkern einnehmen. Bevorzugt ist die Substitution in 2-und 6-Stellung, bezogen auf die Stel- lung, an der sich der Alkoxyamilnoguanidinrest befindet.
Sowohl substituierte wie unsubstituiefte, gemäss vorliegender Erfindung herstellbare Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie sind wirk- same Regulatoren des cardiovascularen Systems und eignen sich insbesondere als a'ntiypertensive Mittel und ganz speziell als adrenergische neuronblockierende Mittel.
Für diesen Zweck besonders geeignet sind Verbindungen der folgenden Formel :
EMI1.2
in der R'und R2 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, Halogen, einen niedrigen Alkyl-oder Alkoxyrest darstellt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Des weiteren eignen sich für die obigen Zwecke Verbindungen der folgenden Formel :
EMI1.3
in der RI und R2 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, Halogen, einen niedrigen Alkyl-oder Alkoxyrest, R3 Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest oder einen Acylrest einer niedrigen Fettsäure darsteillt und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie die pharmazeutisch verträg lichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Weitere therapeutische Mittel sind Verbindungen der folgenden Formel :
EMI1.4
in der Rt, R3 und n die obige Bedeutung besitzen, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditibnssalze.
Wertvolle Pharmazeutika sind ferner Verbindungen der folgenden Formel :
EMI2.1
in der Rt die oben beschriebene Bedeutung besitzt, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die Verbihdungen gemäl3 der Formel I werden erhalten, indem man ein Phenoxyalkylhydrazin der Formel' :
EMI2.2
mit einem S-Alkylisothiuroniumsalz, Isothioharnstoff oder einem S-Methylthiosemicarbazoniumsalz umsetzt.
Vorzugsweise wird in Lösungsmötteln gearbeitet. Als Lösungsmittel eignen sich die niedrigen Alkanole, wie z. B. solche mi't bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Metha- nol, Äthanol, Propanol und dergleichen, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Gemische dieser Lösungs- mittel mit Wasser. Die Umselzung erfolgt beispielsweise, indem man die Reaktionsteilnehmer in dem gewählten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch etwa 4 bis 72 Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 200 stehenlässt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungs- form wird zwischen etwa 60 und 150 mi't Reaktionszeiten von etwa 20 bis 40 Std. gearbeitet.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials kann ein entsprechendes Phenoxyalkylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie 95 % igem Äthanol, mit Hydrazin bei Rückflusstempera- tur etwa 20 Std. lang umgesetzt werden. Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin werden sodann abdestil- liert, das zurückbleibende Ök wird mit wässriger Natrium hydroxydlösung alkalisch gesteNt und mit Chloroform extrahiert. Dann wird das Chloroform abdestilliiert und der Rückstand getrocknet. Das so erhaltene Phenoxy- alkylhydrazin kann anschliessend mit einem S-Alkyliso- thifuroniumsalz in Wasser etwa 4 bis 6 Std. lang bei etwa 100 umgesetzt werden.
Das Wasser wird bei vermindertem Druck abdestilliert, wonach man den zu rückbleibenden Feststoff aus einem geeigneten Lösungs- mittel oder Lösungsmittelgemishc, wie Wasser, Athanol oder dergleichen, umkristallisiert und so das gewiinsch'te Produkt, ein substituiertes Phenoxyalkylaminoguanidin, erhält.
Die entsprechenden Phenoxyalkylhalogenide sind bekannt und leicht herstellbar. Ein Verfahren zu ihrer Herstellung wird in der folgenden Präparation A be schrieben.
Präparation A
57 g 2, 6-Dichlorphenol und 79, 5 g Dibromäthan werden zusammen auf 100 erhitzt, worauf im Lauf einer Stunde eine Lösung von 14, 1 g Natriumhydroxyd in 350 ml Wasser zugegeben wird. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluss gekocht, bis der pH-Wert etwa 7 beträgt.
Das so erhaltene Produkt wird mit Äter extrahiert.
Man wäscht den Extrakt mehrmals mit 2n Natrium hydroxydlösung und Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird bei 0, 6 mm Hg destilliert. Es werden 58, 5 g der bei 100 bis 101 siedenden lFraktion aufgefangen, die aus 2-(2,6-dichlorphenoxy)-äthylbromid besteht.
Obige Umsetzung mit einem 5-Alky1-isothiuroni'um- salz wird durch folgendes Reaktionssehema veranschau- licht :
EMI2.3
Das nach obiger Reaktionsfolge erhältliche Säure- additionssalz kann in die freie Base umgewandelt werden durch Auflisen in Wasser und Neutralisieren mit einem geeigneten alkalischen Reagenz, wie z. B. Na triumhydroxyd. Die freie Base kann aus dem wässrigen Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel von vorzugsweise niedriger Flüchtigkeift, wie z. B. Methy lenchlorid, isoliert werden.
Zur HersteUung pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssailze der genannten Phenoxyalkylaminogunaidine eignen si'ch solche Säuren, die nicht toxische Salze bilden und pharmazeutisch verträgliche Anionen en't- halte, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hy drojodid, Nitrat, Sulfat odor Bisulfat, Phosphat oder das saure Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder das saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Oxalat, Succinat, Maleat, Gluconat oder Saccharat.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können allein verabreicht werden, werden jedoch im al'lgemeinen mit je nach der Art der Verabreichung ge wählten pharmazeutischen Träger angewendet. Sie können z. B. oral in Form von Tabletten, die Verdünnungs- mittel, wie Stärke, Milch, Zucker, verschiedene Arten von Ton oder dergleichen, enthalten, verabreicht werden. Ferner kann man sie in Kapsoln entweder allein oder im Gemisch mit den obigen oder ähnlichen Verdünnungsmitteln verwenden. Auch lassen sie sich oral in Form von Elixieren oder Suspensionen anwenden, die Aromastoffe oder Farbstoffe enthalten. Sie können ferner parenteral, das heisst intramuskulär oder subcutan, injiziert werden.
Zur parenteralen Verabreichung verwendet man sie am besten in Form steriler wässriger Lösungen, die andere lösliche Stoffe enthalten, z. B.
Natrilumchlorid oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Bei anäs'thetisierten Katzen zeigte sich bei intravenöser Verabreichung von 1 mg N-[2-(2,6-Dichlor phenoxy)-äthyl-amino]-guanidin pro kg Körpergewicht eine sofortige Reduktion des durch Abklemmen der Kopfscnlagader erzeugten Blutdruckanstiegs. Ahnliche Ergebnisse erhielt man bei intravenöser Injektion von N-[2-(2, 6-Dimethyl-phenoxy)-äthylamino]- guanidin-bisulfät.
4 Hunde wurden künstlich hypertensiv gemacht, wovon zwei durch Baroreceptor-Enervierung (neurogene Hypertension) und zwei durch bilaterale Einkapselung der Nieren mit einer Latexhülle (nepeogenen Hyperten sion). Nach 3tägiger oraler Verabreichung von 10 mg
N-[2-(2, 6-Dimethyl-phenoxy)-äthyl-amino]- guanidin-bisulfat in Gelatinekapseln pro kg Körpergewicht wurde bei 2 Hunden ein befriedigender Abfall des Blutdrucks von 40 mm Hg, bei einem Hund ein Mchter Blütdruckabfall unjd bei einem keine Veränderung beobachtet. Bei subcutaner Verabreichung waren die Ergebnisse nicht we sentlich verändert.
In Tabelle I wird die entspannende Wirkung von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit der Wirkung von bekannten Verbindungen verglichen.
Tabelle I
Entspannende Wirkung auf die Membrana Nictitans der nicht narkotisierten Katze
Dosis Zeit in Stunden nach der Injektion
Verbindung mg/kg 2 20 44 72 960 N-[2-(2, 6-Dimethyl-phenoxy)-äthylamino]-guanidin- hydrogensulfat 5 + + + + 0 0 N-[2-(2, 6-Dichlor-phenoxy)-äthylamino]-guanidin hydrogensulfat 5 + + + + 0 0 Bretylium 5 + + + 0 0 Guanäthidin 5 + + + + + 0 0 N-[2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthylamino]-guanidin hydrogensulfat 20 0 +++ ++ ++ 0 N-[2-(2, 6-Dichlor-phenoxy)
-äthylamino]-guanidin- hydrogensulfat 20 + + + + + + + 0 Bretylium 20 + + + + + + + + 0 Guanäthidin 20 + +++ ++ ++ ++ + mässige Entspannung ++ gute Entspannung +++ ausgesprochen starke Entspannung.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Ge wichtsteile zu Volumteilen wie Kilogramm zu Liter.
Falls nicht anders angegeben, bedeuten Prozente Ge wichtsprozente.
Beispiel I
N-[2-(2, 6-Dichlor-phenoxy)-äthylamino]-guanidin- hydrogensulfat a) 20 Gewichtsteile 2- (2, 6-Dichlor-phenoxy)-ärhyl- bromid, in 75 Volumteilen Äthanol gelöst, werden lang- sam unter Rühren 37 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in 25 Volumteilen Äthanol zugegeben. Dann wird das Gemisch 16 Std. lang am Rückfluss gekocht.
Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin werden danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wird das Gemisch mit Wasser und überschüssigem festem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende bl wird bei 1 mm Hg destilliert ; die bei 132-140 übergehende Fraktion besitzt einen Brechungsindex n D von 1, 5665 und besteht aus 2-(2,6-Dichlor-phenoxy) äthylhydrazm. b) 23 Gewichtsteile dieser Verbindung und 14, 46 Gewichtsteile S-Methylisothiuroniumsulfat werden in 150 Volumteilen Wasser 4 Std. lang am Rückfluss gekocht.
Der sich beim Abkühlen ausscheidende Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so 14, 5 Gewichtsteile N- [2- (2, 6-Dichlor-phenoxy)-äthylamino] guamdih-hydrogensulfat vom Schmelzpunkt 214 .
Beispiel II
N-[2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthylamino]-guanidin hydrogensulfat a) 30 GEwichtsteile 2-(2,6-dimethyl-phenoxy)-äthylbromid in 150 Volumteilen Äthanol gelöst werden unter Rühren langsam einer Lösung von 65, 5 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in 50 Volumteilen Äthanol zugegeben.
Das Gemisch wird unter Rühren 18 Std. lang am Rückfluss gekocht.
Lösungsmittelundüberschüssiges Hydrazin werden sodann bei Unterdruck abdestilliert. Danach wird Wasser zugegeben und mit überschüssilgem festem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das so erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, wonach der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel abdestill'iert wird. Bei der Destillation des zurückbleibenden Öls erhält man bei 0, 7 mm Hg eine bei 112-120 überge'hende Fraktion, die aus 2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthylhydrazin besteht. b) 9 Gewichtsteile dieser Verbindung und 6, 95 Ge wichtsteile S-Methylisothiuronilumsulfat werden in 25 Volumteilen Wasser 4 Std. lang am Rückfluss gekocht.
Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rück- stand aus Wasser umkristallisiert, wobei man
N-[2-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-äthylamino] guanidin-hydrogensujiat vom Schmelzpunkt 214-216 erhält.
Elementaranalyse gefunden :
Kohlenstoff 48, 5 %
Wasserstoff 7, 1%
Stickstoff 20, 3 %
Schwefel 5, 9 % berechnet für die Verbindung C11H18N4O # 1/2 h2SO4:
Kohlenstoff 48, 7 %
Wasserstoff 7, 1 %
Stickstoff 20, 6 %
Schwefel 5, 9 %
Beispiel III
N-t2-(2, 6-Dimethyl-phenoxy)-äthylamino]-N'- amino-guanidin-hydrojodid
5, 4 Gewichtsteile 2-(2,6-dimethyl-phenoxy)-äthylhydrazin und 7 Gewichtsteile S-Methylthiosemicarbazo nium-hydrojodid werden in 10 Volumteilen Dimothyl- formamid 4 Std. unter Stickstoff auf 70 erwärmt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird ein Gemisch aus Methylalkohol und Ather (1 : 1 zugesetzt, bis ein Feststoff ausfällt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus absolutem Athanol umkristallisiert, wobei man N-[2-(2, 6-Dimethylphenoxy)-äthylamiino]-N'- aminoguanidin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 157-159 erhält.
Elementaranalyse gefunden :
Kohlenstoff 35, 9 %
Wasserstoff 5, 6% X
Stickstoff 19, 3 %
Jod 34, 1% berechnet für die Verbindung C11H19N5O # HI:
Kohlenstoff 36, 2 %
Wasserstoff 5, 5 %
Stickstoff 19, 2 %
Jod 34, 7 %
Beispiel IY
N-[2-(2,5-Dichlor-phenoxy)-äthylamino]-guanidin hydrogensulfat a) 38 Gewichtsteile 2-(2,5-Dichlor-phenoxy)-äthylbromid, in 50 Volumteilen Athanol gelöst, werden unter Rühren langsam einer Lösung von 70, 5 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in 250 Volumteilen Äthanol zugesetzt.
Das Gemisch wird dann 18 Std. am Rückfluss gekocht.
Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin werden bei Unterdruck abdestilliert. Dann gibt man dem Rückstand Wasser und danach festes Natriumhydroxyd zu, bis das Gemisch alkalisch ist. Es wird anscSiessend mit Chloroform extrahiert, wonach man den Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat trocknet und das Lösungs- mittel abdestilliert. b) 6, 63 Gewichtsteile 2-(2, 5-Dichlor-phenoxy)-äthyl- hydrazin und 4, 18 Gewichtsteile S-Methylisothiuroniumsulfat werden zusammen mit 25 Volumteilen wässrigem Äthanol 5 Std. am Rückfluss gekocht.
Das Lösungsmittel wird dann entfernt und der Rückstand zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei man N- [2- (2, 5-Dichlor-phen- oxy)-äthylamino]-guanidin-hydrogensulfat vom Schmelz- punkt 184-185 erhält.
Elementaranalyse gefunden : C 34, 7 H 4, 1 N 17, 7 S 5, 2 CI 22,6% berechnet für C9H12N4Cl2O # 1/2 H2SO4: C 34, 6 H 4, 2 N 17, 9 S 5, 1 Cl 22,7 %
Beispiel V
N- [2- (3, 4-Dichlor-phenoxy)-äthylamino]- guanidin-hydrogensulfat a) 13, 5 Gewichtsteile 2-(3,4-Dichlor-phenoxy)-äthylbromid, in 30 Volumteiilen Athanol gelöst, werden langsam unter Rühren einer Lösung von 25 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in 100 Volumteilen Athanol zugegeben.
Das Gemisch wird dann 18 Std. lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin werden bei Unterdruck abdestilliert, wonach dem Rückstand Wasser und überschüssiges festes Na triumhydroxyd zugegeben wird, um das Gemisch alka lisch zu machen. Dann wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrock- net und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit.
Das zurückbleibende Öl wird destilliert, wobei die bei 1 mm Hg bei 154-160 siedende Fraktion aus 2- (3, 4 Dichlor-phenoxy)-äthylhydrazin besteht. b) 6, 05 Teile dieser Verbindung und 3, 72 Gewichtsteile S-Methylisothiuroniumsulfat werden mit wässrigem Äthanol 5 Std. am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird zweimal aus wässri, gem Athanol umkristallisiert. Man erhält so
N- [2- (3, 4-Dichlor-phenoxy)-äthylamino]- guanidin-liydrogensulfat vom Schmelzpunkt 194 bis 196 .
Elementaranalyse gefunden :
C 34, 3 H 4, 2 N 17, 9 S 5, 2 Cl 22, 7% berechnet für C9H12N4Cl2O # 1/2 H2SO4 :
C 34, 6 H 4, 2 N 17, 9 S 5, 1 C1 22, 7% %
Beispiel VI N- (3-Phenoxy-propylamino)-guanidin-hydrogensulfat a) 28 Gewichtsteile 3-Phenoxypropylbromid, in 75 Volumteilen Äthanol gelöst, werden langsam unter Rüh- ren 65 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in 100 Volum teilen Athanol zugesetzt. Das Gemisch wird dann 20 Std. am Rückfluss gekocht.
Danach werden Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin bei Unterdruck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, wonach mit überschüssigem festem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht wird. Das Gemisch wird sodann mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Bei der Destillation des zurückbleibenden Öls erhält man bei 3 mm Hg eine zwischen 118 und 140 übergehende Fraktion, die aus 3-Phenoxypropyl-hydrazin besteht. b) 12, 8 Gewichtsteile 3-Phenoxypropyl-hydrazin und 10, 7 Gewichtsteile S-Methylisothiuroniumsulfat werden mit 25 Volumteilen Wasser 4 Std. am Rückfluss gekocht.
Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei man N- [3- (Phenoxy)-propyl'amino]-guanidin- hydrogensulfat vom Schmelzpunkt 193-197 erhält.
Elementaranalyse gefunden :
C 46, 8 H 6, 6 N 21, 5 S 6, 0% berechnet für C10H16N4O # 1/2 H2SO4 :
C 46, 7 H 6, 7 N 21, 8 S 6, 2%
Beispiel VI N- enoxy-äthylamino]-guanidin-hydrogensulfat a) 26 Gewichtsteile 2-Phenoxyäthylbromid in 50 Volumteilen Äthanol gelöst, worden langsam unter Rüh- ren 65 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in 150 Volumteilen AthanoR zugegeben. Das Gemisch wird unter Ruhren 20 Std. am Rückfluss gekocht.
Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin werden bei Unterdruck abdestilliert, dann wird dem Gemisch Wasser zugesetzt und anschliessend mit überschüssigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Danach wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende 61 wird destilliert, wobei man bei 1, 1 mm Hg eine bei 114 siedene Fraktion erhält, die aus 2-Phenoxyäthyl-hydrazin besteht. b) 5, 5 Gewichtsteile dieser Verbindung und 5, 04 Gewichtsteile S-Methylisothiuroniumsulfat werden mit 40 Volumteilen Wasser 6 Std. lang am Rückfluss gekocht.
Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei man N-[2-Phenoxy-äthylamino]-guanidin-hydrogensulfat vom Schmelzpunkt 197-200 erhält.
Elementaranalyse gefunden :
C 44, 4 H 6, 4 N 22, 8 S 6, 6% berechnet für CgHl4N4O # 1/2 H2SO4:
C 44, 4 H 6, 2 N 23, 0 S 6, 6% Beispiel Vlll
N-Methyl-N-[methyl-2-(2,6-dimethoxy-phenoxy) äthylamino]-N',N''-dimethyl-guanidin-hydrogensulfat a) 0, 5 Mol 2- (2, 6-Dimethoxy-phenoxy)-äthylchlorid werden langsam einem Gemisch aus 3, 0 Mol N, N'-Di methylhydrazin-hydrat und 500 Volumteilen 95 % igem Äthanol zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 18 Stunden am Rückfluss gekocht. Lösungs- mittel und überschüssiges Hydrazin werden abdestilTiert, wonach das zurückbleibende Öl mit 50% iger wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert.
Das Lö sungsmittel wird abdestilliert, wonach das zurückblei- bende S bei vermindertem Druck destilliert wird und so
N, N'-Dimethyl-2- (2, 6-dimethoxy-phe, noxy) äthylhydrazin liefert. b) 0, 05 Mol des so erhaltenen Hydrazins und 0, 05 Mol S-Methyl-N, N'-dimethyl-isothiuroniumsulfat werden in 75 Volumteilen Wasser gelöst und 4 Std. auf 100 erhitzt. Das Wasser wird sodann bei vermindertem Druck abdestilliert, und das zurückbleibende Öl wird zweimal aus 95% igem Athanal umkristallisiert. Beim weiteren Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Wasser und Aceton erhält man
N-methyl-N-[methyl-2-(2,6-dimethyoxy-phenoxy) äthylamino]-N', N"-dimethyl-guanidin- hydrogensulfat.
Beispiel IX
N-Methyl-N-[methyl-3-(2-methyl-6-chlor-phenoxy) propylamino]-guanidin-hydrogenchlorid
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels VIII unter Verwendung von 3-(2-Methyl-6 chlor-phenoxy)-propyl-hydrazin erhal'ten, das mit S-Me thylisodDiuronium-hydrochlorid zum
N-Methyl-N-[methyl-3-(2-methyl-6-chlorphenoxy) propylamino]-guanidin-hydrogenclorid umgesetzt wird.
Beispiel X
N-Methyl-N- [methyl-2- (o-hydroxy-phenoxy)- äthylamino]-N'-ammo-guanidm-hydrogensulfat
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel VIII unter Verwendung von 2-(o-Hydroxyphenoxy)-äthylhydrain erhalten, das man mit S-Methyl- N-aminoisothiuroniumsulfat unter Bildung von
N-Methyl-N-[methyl-2(o-hydroxy-phenoxy) äthylamino]-N'-amino-guanidin-hydrogensulfat umsetzt.
Beispiel XI
N-[2-(2,6-Dichlor-phenoxy)-äthylamino[-guanidin
Die freie Basis wird hergestellt, indem man 10 g
N-[2-(2,6-Dichlor-phenoxy)-äthylamino]-guanidin hydrogensulfat, hergestellt nach Beispiel I, in 50 ml Wasser löst und die Lösung mit 0, ln Natriumhydroxyd neutralisiert. Die freie Base wird durch mehamalige Extraktion mit Methy lenchlorid gewonnen. Beim Einengen der Mefhylenchlo- ridlösung fällt das Produkt, N-[2-(2,6-Dichlor-phenoxy) äthylamino]-guanidin, an.
Beispiel XII N- [2- (o-Methoxy-phenoxy)-äthylamino]-guanidin hydrogensulfat a) 93 Gewichtsteile 2- (o-Methoxy-phenoxy)-äthyl- chlorid werden langsam einem Gemisch aus 150 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat und 500 Gewichtsteilen 95 Äthanol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 18 Std. am Rückfluss gekocht. Lö sungsmittel und überschüssiges Hydrazin werden sodann abdestilliert, wonach das zurückbleibende 01 mit 50 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückbleibende Öl bei vermindertem Druck destiAliert.
Man erhält so 2-(o-Methoxy-phenoxy)-äthylhydrazin vom Siedepunkt 126 /4 mm Hg. b) 9, 7 Gewichtsteile dieser Verbindung und 7, 35 Ge wichtsteile S-Methylisothiuroniumsulfat werden in 75 Volumteilen Wasser gelöst und 4 Std. lang auf 100 erhitzt. Das Wasser wird dann bei vermindertem Druck abdestilliert, und der zurückbleibende Feststoff wird zweimaT aus 95 % igem Athanol umkristallisiert. Bei weiterem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Wasser und Aceton erhält man N-[2-(o-Methoxy-phenoxy)- äthylamino]-guanidin-hydrogensulfat vom Schmelzpunkt 118-120 .
Analyse : berechnet für C10H16N4O2 # 1/2 H2SO4:
Kohlenstoff 44, 0 %
Wasserstoff 6, 3% %
Stickstoff 20, 5 %
Schwefel 5, 9 % gefunden :
Kohlenstoff 44, 0 %
Wasserstoff 6, 3 %
Stickstoff 20, 2 %
Schwefel 6, 0%
Beispiel XIII N-[2-(o-Methyl-phenoxy)-äthylamino]-guanidin- hydrogensulfat
Nach dem Verfahren des Beispiels XII werden 8, 8 Gewichtsteile des Reaktionsproduktes aus 85 Gewichtsteilen 2- (o-Methyl-phenoxy)-äthylchlorid und 150 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat mit 7, 35 Gewichtsteilen S-Methylisothiuroniumsulfat zum N-[2-(o-Methyl-phenoxy)-äthylamino]-guanidin-hydrogensulfat umgesetzt, das als kristalliner Feststoff anfällt.
Beispiel XIV
N- [2- (o-Butyl-phenoxy)-äthylamino]-guanidin- hydrogensulfat
Man arbeitet gemäss dem Verfahren von Beispiel 12, setzt jedoch 2-(o-Butyl-phenoxy)-äthylchltorid mit Hy drazinbydrat um. Das d'abei erhalitene Hydrazin wird sodann mit S-Methylisot'hiuroniumsulfat zum N-[2-(o-Butyl-phenoxy)-äthylamino]-guanidin- hydrogensulfat umgesetzt.
Beispiel XV
N-[2-(o-Methoxy-phenoxy)-äthylamino]-guanidin-
Man stellt die freie Base her, indem man 10 g N- [2- (o-Methoxy-phenoxy)-äthylamino]-guanidin- hydrogensulfat, hergestellt gemäss Beispiel XII, in 50 ml Wasser lost und die Lösung mit 0, In n-Natriumhydroxydlbsung neutrali- siert. Die freie Base wird durch mehrmaliges Extrahieren mit Methylenchlorid erhalten. Beim Einengen der Me thylenchToridlösung erhält man als Produ ! kt N- [2- (o- Methoxy-phenoxy)-äthylamino]-guanidin.
Beispiel XVI N-[2-(2-Chlor-phenoxy)-äthylamino@-guanidin- hydrogensulfat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel XII wird 2- (2- Chlorphenoxy)-äthylchlorid mit Hydraziinhydrat umgesetzt und das so erhaltene Hydrazin danach mit S-Me thylisothiuroniumsulfat zum N- [2- (2-Chlor-phenoxy)- äthylamino]-guanidin-hydrogensulfat umgesetzt.
Beispiel XVIII
N-[2-(o-Methoxy-phenoxy)-äthylamino]-guanidin hydrochlorid
Diese Verbindung wird als kristalliner Feststoff erhalten, indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel XII 2-(o-Methoxyphenoxy)-äthylchlorid mit Hy drazinhydrat umsetzt und das so erhaltene Hydrazin weiter mit S-MethylisoThiuroniumhydrochlorid zur Reaktion bringt.
Beispiel XVIII
N-[4-O-Hydroxy-phenoxy)-butylamino]-guanidin hydrogensulfat
Diese Verbindung erhält man als kristallines Pro dukt, indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel XII 4- (o-Hydroxyphenoxy)-butylchlorid mit Hy drazinhydrat umsetzt und das dabei erhaltene Hyd'razin weiter mit S-Methylisothiuroniumsulfat zur Reaktion bringt.
Beispiel XIX
N-Methyl-N-[2-(o-methoxy-phenoxy)-äthylamino]
N',N''-dimethyl-guanidin-hydrogensulfat
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel XII erhalten, indem man 0, 5 Mol 2-(o-Meth oxy-phenoxy)-äthylchlorid mit 3, 0 Mdl Methylhydrazin- hydrat umsetzt. 0, 05 Mol des so erhaltenen Hydrazins werden dann mit 0, 05 Mol S-Methyl-N, N'-dimethyliso- thiuroniumsulfat zum
N-Methyl-N-[2-(o-Methoxy-phenoxy)-äthylamino]
N',N''-dimethylguanidin-hydrogensulfat umgesetzt.
Beispiel XX
N-Methyl-N-[2-(o-methoxy-phenoxy)-äthyl'amino]- guanidin-hydrogensulfat
Man erhält diese Verbindung nach dem Verfahren gemäss Beispiel XII, indem man 2-(o-Methoxy-phenoxy) äthy'lchTorid mit Methylhydrazinthydrat umsetzt und das dabei erhaltene Produkt weiter mit S-Methylisothiuro niumsulfat zur Reaktion bringt.
Beispiel XXI N-Acetyl-N- [acetyl-2- (2, 6-dimethoxy-phenoxy)- äthylamino]-guanidin at
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise des
Beispiels XIII erhalten, indem man 2-(2,6-Dimethyoxy phenoxy)-äthylchlorid mit Diacetylhydrazin umsetzt und das dabei erhaltene Hydrazin mit S-Methylisothiuro niumsulfat zur Reaktion bringt.
Beispiel XXII
N-Butyryl-N-[2-(o-methoxy-phenoxy)-äthylmino] guanidin-hydrogensulfat
Diese Verbindungwndnach.der Arbeitsweise des
Beispiels XII erhalten, indem man 2-(o-Methoxy-phen oxy)-äthylchlorid mit Butyrylhydrazin umsetzt und das dabei erhaltene Hydrazin mit S-Methylisothiuroniumsul- fat zur Reaktion bringt.
Beispiel XXIII
6 Gewichtsteile 2-Phlenoxy-äthylhydrazin und 3 Ge wichtsteile Isothibharnstoff werden mit 50 Gewichtsteilen
Wasser 6 Std. am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Man extrahiert die freie Basis mehrmals mit Methylenchlorid.
Beim Einengen der Methylenchloridlösung wird das
N-[2-Phenoxy-äthylamino]-guanidin erhalten, dessen
Hydrogensu'lfat bei 197-200 schmilzt.
Beispiel XXIV
Das Verfahren gemäss Beispiel XXIII wird wieder hdlt unter Ersatz des 2-Phenoxy-äthyl'hydrazins durch stöchiometrische Mengen anderer geeignet substituierter
2-Phenxoy-äthylhydrazine, wobei man die folgenden
N-[2-substit.-Phenoxy)-äthylamino]-guanidine erhält :
EMI6.1
RI R2 Schmelzpunkt des Hydrogensulfats CHsO-H-118-120 CH3- H- Cl-H-192-194 Cl-Cl-214 CHs-CH3-214-216
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI7.1 in der RI und R2 Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, eine Hydroxylgruppe oder Fluor, Chlor, Brom oder Jod ; R3 und R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe einer niedrigen Fettsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen be deuten ;R5 Wasserstoff oder eine Aminogruppe, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und die Gruppe-(CH2) n- eine gerade oder verzweigte Kette darstellt, oder deren Säureaddiitionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenoxyalkylhydrazin der Formel EMI7.2 mit einem S-Alkylisothiuroniumsalz, Isothioharnstoff oder einem 5-Methylthiosemicarbazoniumsalz umsetzt.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Umsetzung zwischen Phenoxy- alkylhydrazin und S-Alkylisothiuroniumsalz in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmit- tellgemisches vornimmt.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zwischen 20 und 200 vornimmt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man das bei der Umsetzung von Phenoxy- alkylhydrain und S-alkylisothiuroniumsalz erhaltene Aminoguanidin-Säureadditionssalz durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zur freien Base umsetzt.4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Allkalimetalllhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd, umsetzt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenoxyalkylhydrazin der Formel EMI7.3 in der Rt, R2 und n die obige Bedeutung besitzen, als Ausgangsmaterial verwendet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB999862A GB1011286A (en) | 1962-03-15 | 1962-03-15 | Amino guanidines |
| GB2807562 | 1962-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH427777A true CH427777A (de) | 1967-01-15 |
Family
ID=26243320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH330763A CH427777A (de) | 1962-03-15 | 1963-03-15 | Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylaminoguanidinen |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH427777A (de) |
| DE (1) | DE1468479A1 (de) |
| DK (1) | DK107418C (de) |
| ES (1) | ES286123A1 (de) |
| FR (1) | FR3337M (de) |
| SE (1) | SE310359B (de) |
-
1963
- 1963-03-14 DK DK117163AA patent/DK107418C/da active
- 1963-03-14 DE DE19631468479 patent/DE1468479A1/de active Pending
- 1963-03-15 FR FR928173A patent/FR3337M/fr not_active Expired
- 1963-03-15 CH CH330763A patent/CH427777A/de unknown
- 1963-03-15 ES ES286123A patent/ES286123A1/es not_active Expired
- 1963-03-15 SE SE2836/63A patent/SE310359B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR3337M (fr) | 1965-05-31 |
| DE1468479A1 (de) | 1968-11-28 |
| DK107418C (da) | 1967-05-29 |
| ES286123A1 (es) | 1963-07-01 |
| SE310359B (de) | 1969-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD202152A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten | |
| DD148050A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer n-aryl-bzw.benzimidazolione | |
| DE1668420A1 (de) | N-substituierte Perfluoralkylsulfonamide | |
| DE1720019A1 (de) | Pyrrylaminoketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3102769A1 (de) | "bis-moranolinderivate" | |
| DE2155132A1 (de) | l-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder-phenylthic~propyl)-piperazin-Derivate | |
| DE2060614C3 (de) | 9a-Methyl-23,9,9a-tetrahydro- oxazolo- [3,2,-a] indole | |
| DD140041B1 (de) | Verfahren zur herstellung von langkettigen n-alkyldimethylmorpholinen | |
| CH427777A (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylaminoguanidinen | |
| DE2942832C2 (de) | Carbamoylpiperazinderivate | |
| DE2144077C3 (de) | Neue Hydroxyäthylaminoalkylpiperazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2512702C2 (de) | Substituierte 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2166270B2 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| CH474490A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe | |
| AT298457B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen | |
| DE1220434B (de) | Verfahren zur Herstellung von am kernstaendigen Stickstoffatom substituierten 2-Sulfamyl-4-trifluormethylanilin-Verbindungen | |
| AT257058B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen bis-Pyridylmethyl-disulfids | |
| AT334341B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen | |
| DE1493994A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsaeureverbindungen | |
| DE1620206C (de) | N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| AT247353B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-4-azaphenthiazinderivate | |
| DE2515548A1 (de) | Quaternaere ammoniumsalze von n-dialkylaminoalkyl-n-(2-indanyl)-anilinen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT338768B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxyalkansaureamiden | |
| AT359479B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoe- saeuren und deren estern und salzen | |
| AT228798B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen |