CH428738A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzolsulfonylsemicarbazidenInfo
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Description
Verfalwen zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff- Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8, 1958, Seiten 444-454).
Es wurde nun gefunden, dal3 Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel
EMI1.1
worin X ein Halogenatom oder einen 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta-Stellung und-Z-Z'-eine 6-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch niedrigmolekii- lare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von derartigen Benzolsulfonylsemicarbaziden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man veine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
umsetzt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.
Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Reaktion entsprechend substituierte
Benzolsulfonamide mit N, N-Alkylenimino-isocyanaten zur Reaktion bringen. Anstelle der Benzolsulfonyliso cyanate sowie der N, N-Alkyleniminosiocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung fin den, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl carbamidsäureester bzw. entsprechende -monothiocarb aminsäureester, die in der Esterkomponente einen nied rigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit
N, N-Alkylen-hydrazien oder in umgekehrter Weise
N, N-Altkylenhydrazino-N'-kohlensäureester, die in der
Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Phenylrest enthalten bzw. entsprechende Hydra zinomonothiokohlensäursester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehealogenide lassen sich mit Erfolg verwenden.
So kann man die ge- wünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend sub stituierten Benzolsulfonyl-carbonminsäurehalogeniden und
N, N-Alkylerihydrazinen bzw. umgekehrt aus N, N-Alky lenghydrozino-N'-kohlensäurehlageniden und entspre chenden Benzolsulfonamiden erhalten.
Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der Sulfonylgruppe abge wandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmoekulare Alkylreste oder Arylreste ein oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. Anstelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N Benzolsulfonyl-N-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (benzol- sulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe finir die Umsetzung mit geeigncten N,N-Alkylen-hydrazinen verwendbar.
Weiterhin ist es möglich, von N1,N1-Alkylen-semicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N4-Stickstoffatom durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren ge- mäss der Erfindung o-und m-Halogenbenzol-bzw. ound m-Alkylbenzolsulfonsäure-Derviate, wie entsprechende Amide, Carbominsureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Beispielsweise seien genannt : o, m-C :
hlorbenzolsulfonsäureamid, o, m-Brombenzolsulfonamid, o, m-Fluor-benzolsulfgonsäureamid, o, m-Methyl-benzolsulfonsäureamid, o, m-Äthyl-benzolsulfonsäureamid, o, m-(n)-Propyl-benzolsulfonsäureamid, o, m-isopropyl-bezolsulfonsäureamid, o, m-halogenbenzolsulfonyl-carbominsäureester, o, m-Alkyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester, o, m-Halogen-benzolsulfonyl-harnstoffe, o, m-ALkyl-benzolsullfonyl-harnstoffe, o, m-Halogen- oder Alky. lbenzolsulany1-isocy. anate.
Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.
Zur Umsetzung mit den vererwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der Formel
EMI2.1
in Betracht, wobei Z Z'eine 6 bis 7 Kohlenstoffatome Enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet. Vorzugsweise werden herangezogen :
N, N-Hexamethylen-hydroazi,
N, N-Heptamethlen-hydrain und
N, N-a-Methyl-hexamethylen-hydrazin.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingangen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durch gefiihrt werden.
Um die Voerfahrenspedukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden BenzolsuTfonamiden notwen ding, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kans, dans man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfil triert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe orga nischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die ge- wünschte Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen Benzolsu, lfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutZukersenkende Wirksamkeit von sehr langer Dauer bei geringer Toxizität auszeichenen. So wurden nach peroraler Verabreichung von 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine tiefe und lang anhaltende Senkung des Blutzuckers ermittelt, die nach 6 Std. 50 %, nach 24 Std'. 30 % und selbst nach 48 Std. noch 20 % betrug.
Der finir den bekannten N- (4-methylbenzolsulfonyl)- N'-n-bulharnstdff am Kaninchen bei der gleichen Dosierung gemessene Maximalwert für die Blutzuckersen- kung liegt bei etwa 40%. Auch bei einer sehr kleinen Dosierung von 5 mg/kg zeigte des neue 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid beim Hund nach 24 Std. noch eine Blutzuckersenkung von 32%. Hervorzuheben finir die erfindungsgemäss dargestell- ten Verbindungen ist die durch sic bewirkte ausserordent- lich lange Dauer der Blutzuckersenkung.
Diese Langzeitwirkung der Verfahrensprodukte ist therapeutisch von besonderem Intéresse, da sie eine lange anhaltende Blutzuckersenkung bereits durch Verabreichtung von zeitlich weit auseinanderliegenden Einzelgaben ermöglicht.
Die an der Maus gemessene akute Toxizität (LDSO) beträgt nach peroraler Gabe finir das 4- (3-Methyl-benzol- sulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfo- nyl3-N'-n-butyl-hlarnstoff liegt der entsprechende Wert bei 2, 5 g/kg. Die Verfahrenserzeugnisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Pria- paraten mit hypoglykömischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semi- carbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen,
die zu einer Salzbildung führen, verwendet werd ! en können.
Zur Salzbildung können z. B. herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate,-bicarbonate sowie physi'ologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoff säuren, Bromwasserstoffsäure, Schwofelsäure und Amido- sulfonsäure. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tablette in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die übl'ichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel 1
4-(2-Chlor-bezolsulfonyl)-1,1-hexamethylen semicarbazid
5, 0 g N- (2-Chlor-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester werden im 100-ml-Erlenmeyerkolben in ein auf 110 C vorgeheiztes Bad gegeben und in einem Guss mit 2, 28 g (2, 5 ml) l-Amino-hexamethylenimin versetzt, wobei heftig gerührt wird. Nach 15 min kühlt man den Kolbeninhalt ab und reibt mit einigen ml Äthanol die viskose Substanz kristallin. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man den 4- (2-Chlor-benzalsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 164-166 C (unter Zersetzung) ; Aus bette 2, 8 g (40 % der Theorie).
Beispiel 2
4- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 27 g N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester und 12, 5 g 1-Aminohexamethylenimin 20 min lang bei einer Temperatur zwischen 110 und 115 C gehalten. Bei gleicher Aufarbeitung und nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 10, 0 g 4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-l, l-hexamethylen- semicarbazid in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 155 C (unter Zersetzung).
4-(2-Brom-benzolsulfonyl-1, 1-hexamethylen semicarbazid
5, 88 g (0, 02 Mol) N-(2-Brom-benolsulfonyl)-carbaminisäuremethylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Aminohexa- methylenimin behandelt und 12 min lang bei einer Tem peratur von 110 C gehalten. Man e : ehdlt nach Umkristallisieren aws ithanol 3, 5 g (47 %) 4- (2-Brom-benzol- sulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 174-176 C (unter Zersetzung) in Form weisser, gedrungener Prisme.
Beispiel 4
4- (3-Brom-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
5, 88 g N- 3-Brom-bezolsulfonyl)-Carbominsäuremethylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Aminohexamethylenimin umgesetzt und 20 min lang bei einer Temperatur von 130 C gehalten. Man erhält 2, 2 g 4-(3-Brom-ben Zolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid in Form weisser rhombischer Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol oder Methanol/Wasser beträt der Schmelzpunkt 159-161 C (unter Zersetzung).
Beispiel 5
4-93-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
23 g N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester werden in 100 ml trokenem Xylol suspen- diert und nach Zugabe von 4, 2 g Natriumamid 2 Std. unter Rühren auf 90 erhitzt. Man gibt dem Eaktionsgemisch tropfenweise 12 g 1,1-hexamethylenhydrazin zu und erhitzt eine Stunde auf 120-130 C. Dabei destil liera das bei der Reaktion gebildete Methanol ab. Nach abkühlen giesst man das Xylol ab und säuert den schmierigen Rückstand mit Eisessig an. Das halbfeste Produit wird in 1 % igem Ammoniak gelöst. Nach Behandlung mit Koh. le wird das Filtrat mit Eisessig angesäuret.
Das kristallin erhaltene 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1hexamethylen-semicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 141-142 C.
Beispiel 6
4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l-hexamethylen- semicarbazid
23 g N-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1, $trockenem $unter Rühren $90 erhitzt. $Reaktions- $tropfenweise methylester und 4,2 g Natriumamid werden in 100 ml trockenem Xylol unter Rühren 2 Stde. Auf 90 C erhitzt.
Dem Reaktionsgemisch werden 12 g 1,1-hexamethylenhydrain Zugetraopft. Man erhitzt 1 Std. auf 120-130 C, wobei unter methanolentwicklung Reaktion eintritt.
Nach Abkühlen wird mit 50 ml Petroliither versetzt und mlt verdünnter Essigsäure angesäuert. Das kristallin ausfallende 4-(2-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen semicarbazid wird durch Umfällen mit verdiinntem Ammoniask/Essigsäure gereinigt. Nach Umkristallisieren zus Metanol schmilzt die Verbindung bei 155-156 C.
Beispiel 7 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-l, 1-hexamefflylen- semicarbazid
9,8 g 3-Methyl-benzolsulfonylisocyanat werden in 30 ml absolutem Äther gelöst und langeam unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5, 8 g N, N Hexamethylenhydrazin in etwa 30 ml absolutem Äther getropft. Man 10t nach Beendigung des Eintropfens noch etwas stehen, saugt dann das abgeschiedene
4- (3-Methylwbenzolsulf onyl)-1, 1-hexamethylen- semicarbazid ab und kristallisiert aus Methanol um ; Schmelzpunkt 141-142 C.
Beispiel 8 4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
25, 6 g N-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff werden mit 11, 5 g N, N-Hexamethylenhydrazin vermischt und 20 min auf 130 C erhitzt. Das Reak tionsprodukt wird in der Wäreme in 1 % igem Ammoniak gel6st und über Kohle filtriert ; das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert. Man saugt das 4-(2-Methylbenzolsulfo0 nyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazïd ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um. SchmelzpunUkt 155-156 C.
Beispiel 9
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen semicarbazid
23, 5 g N- (2-Chlor-benzol-sulfonyl)-harnstoff werden in 250 ml Dioxan mit 22, 8 g N, N-Hexamethylenhydra- zin 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Man destilliert das Dioxan im Vakuum ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit 1 % Ammoniak, filtriert tuber Kohle und sdu, ert das Filtrat mit Essigsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des 4-(2-Chlor-ben zolsulfonyl')-1, 1- hexamefhylen-5emicarbazids beträgt 164-166 C (unter Zersetzung).
Beispiel 10 4-(3-Chl'or-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
10, 7 g 3-Chlorbenzolsulfonamid-natrium und 7, 9 g Hexamethylen-semicarbazid werden gut miteinander vermengt und 3 Std. auf 130 C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Man löst den Rückstand in Wasser, fil- triert über Kohle und säuert das Filtrat an. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das 4- (3-Ch-lor-ben- zolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid bei 155 C.
Beispiel 11
4-(3-Brom-benolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
11 g N, N-Hexamethylenhydrazin-N'-carbonsäure- methylester werden mit 20 g 3-Brombenzolsulfonamid und 9, 5 g pulveristertem Kaliumcarbonat in 30 ml Triglycol unter Rühren und im Vakuum 1 Std'. auf 90 C und 7 Std. auf 110 C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert ; der Niederschlag wird abgesaugt und unter Rühren in 250 ml 10% ige Natriumbeicarbonatlösung eingetragen.
Man saugt ab und säurert das Filtrat an. Nach zweimaligem Umkristallisiern aus Sithylalkohol schmilzt das 4- (3-Brom-benzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semie ca, rbazid bei 159-161 C (unter Zersetzung).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semi- carbaziden der Formel EMI4.1 worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 6 Kohlen- stoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta Stellung und-Z-E-eine 6 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die durch niedrigmolekulare Alkylreste Substitutiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 mit einer Verbindung der Formel EMI4.3 umsetzt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.UNTERANSPRUCH 10 Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dans man die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit physiologiesch verträglichen Säuren oder Basen in ihre Salze überführt.
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|---|---|---|---|
| DEF34893A DE1204676B (de) | 1961-09-09 | 1961-09-09 | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden |
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| Publication Number | Publication Date |
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ID=7095767
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| CH438324A (de) | 1967-06-30 |
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