CH438323A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff Derivate   blutzuckersenkende    Eigen, schaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8, 1958, Seiten   444-454).   



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel
EMI1.1     
 worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho oder meta Stellung   und -ZZ¯    eine 6 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze   blützuckersenkende    Eigenschaften besitzen.



   Man erhält die Benzolsulfonylsemicarbazide mittels des Verfahrens gemäss der Erfindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende   l-Benzol      sulfonyl-3-alkylenriminoparabansäuren    hydrolytisch spaltet.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit von sehr langer Dauer bei geringer Toxizität auszeichnen. So wurde nach peroraler Verabreichung von    4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-l,    l-hexamethylen semicarbazid an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine tiefe und lang anhaltende Senkung des Blutzuckers ermittelt, die nach 6 Stunden   50%,    nach 24 Stunden   30%    und selbst nach 48 Stunden noch   20%    betrug.



   Der für den bekannten   N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-    N'-n-butylharnstoff am Kaninchen bei der gleichen Dosierung gemessene Maximalwert für die Blutzuckersenkung liegt bei etwa   40 S.    Auch bei einer sehr kleinen Dosierung von 5 mg/kg zeigte das neue    S (3-Methylsbenzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-    semicarbazid beim Hund nach 24 Stunden noch eine Blutzuckersenkung von   32%.    Hervorzuheben für die erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen ist die durch sie bewirkte ausserordentlich lange Dauer der Blutzuckersenkung. Diese Langzeitwirkung der Verfahrensprodukte ist therapeutisch von besonderem Interesse, da sie eine lange anhaltende Blutzuckersenkung bereits durch Verabreichung von zeitlich weit auseinanderliegenden Einzelgaben ermöglicht.

   Die an der Maus gemessene akute Toxizität (LD50) beträgt nach peroraler Gabe für das    (3-Methyl-berzolsulfonyl)- 1,1 -hexamethylen    semicarbazid mehr als 10 g/kg. Für den bekannten   N-(SMethyl-      benzolsulfonyl)-Nt-n-butyl4Darnstoff    liegt der entsprechende Wert bei 2,5 g/kg. Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die   Sulfonyi-semicarbazide    sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können z.

   B. herangezogen werden: alkalische Mittel, wie   Alkali- oder    Erdalkali  hydroxyde, -carbonate, -bicarbonate    sowie physiologisch verträgliche organische Basen; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure. Als medizinische Präparate kommen vorzugweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfsund Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat, enthalten.  



   Beispiel    4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1 hexamethylen-    semicarbazid a) 21,1 g (0,1 Mol) Hexamethyleniminoparabansäure (hergestellt aus   1,1 -Hexamethylensemicarbazid    und Oxalylchlorid, F.   1611630 C aus Methanol/Wasser)    werden in 250   ml    Benzol suspendiert und mit 10 g (0,1 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei Lösung eintritt.



  Man gibt 19,1 g (0,1 Mol) o-Methyl-benzolsulfochlorid zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss. Die   ausge    schiedenen Kristalle werden nach längerem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene    1-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-3-hexamethylen-    iminoparabansäure schmilzt bei   17P1770 C    (Ausbeute   32%).    b) 3,65 g   (I/loo    Mol)
1-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-3-hexamethylen iminoparabansäure werden mit 80 ml in Natronlauge versetzt und 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach etwa 2 Minuten tritt Lösung ein, später scheiden sich Kristalle ab. Nach Absaugen wird mit Aceton gut ausgewaschen. Die Ausbeute an
4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1,   1-hexamethylen-    semicarbazid-Natriumsalz beträgt 92 %.

   Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure wird in annähernd quantitativer Ausbeute das freie    (2-Methy1-benzolsulfonyl)-1., 1-hexamethylen    semicarbazid vom Schmelzpunkt   155-156     C erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der Formel EMI2.1 worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkylrest in ortho- oder meta Stellung und -ZZ'- eine 6 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man im Benzolkern entsprechend substituierte 1-Benzolsulfonyl-3-alkylenimino- parabansäuren hydrolytisch spaltet.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit physiolbgisch verträglichen Basen oder Säuren in ihre Salze überführt.