CH431545A - Verfahren zur Herstellung von Diazacycloalkanen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Diazacycloalkanen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-(3-R-3-Ph-propyl)-N'-Xdiazacycloalkanen, worin R eine verätherte Hydroxygruppe, Ph und X je einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X zudem einen monocyclisch-heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeuten und worin die Stickstoffatome des Diazacycloalkanringes durch je 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder ihrer Salze.
Die Erfindung betrifft hauptsächlich die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ph für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R' für Niederalkyl stehen, jede der Gruppen Z1 und Z2 einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, und X einen Phenylrest oder einen monocyclisch-heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, und ihre Salze.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck nieder in der Beschreibung im Zusammenhang mit organischen Gruppen oder Verbindungen solche Gruppen oder Verbindungen, welche höchstens 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Ph bedeutet einen unsubstituierten Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest mit einem oder mehreren Substituenten gleicher oder verschiedener Art; die Substituenten sind z. B. Niederalkylreste, wie MethyI, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, freies Hydroxyl, veräthertes Hydroxyl, insbesondere Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, wie auch Niederalkenyloxy, wie Allyloxy, 2-Methylallyloxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, verestertes Hydroxyl, insbesondere Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Mercapto, veräthertes Mercapto, insbesondere Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto, Äthylmercapto, Nitro, Amino, wie Tertiäramino, insbesondere Diniederalkyl-amino, wie Dimethylamino, Di äthylamino oder Trifluormethyl.
Der in oben angegebener Formel mit R'bezeichnete Niederalkylrest hat 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- oder tert.-Butyl, wie auch n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Jede der Gruppen Z1 und Z2 bedeutet einen Alkylenrest, welcher die zwei Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, wie 1,2-Athylen oder 1 ,3-Propy- len. Die Kohlenstoffatome der Alkylenreste Z1 und Z können durch Alkylreste, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert. Butyl, substituiert sein.
Die Gruppe X steht in erster Linie für einen Rest Ph der oben angegebenen Bedeutung. Der Rest X bedeutet aber auch einen monocyclisch-heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere einen monocyclisch-azacyclischen Rest, insbesondere Pyridyl, wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, ferner auch substituierte Pyridylre ste, wie (Niederalkyl)-pyridyl, in welchen die Niederalkylgruppe z. B. eine Methyl-, Athyl-, n-Propyl oder Isopropylgruppe bedeutet. Andere monocyclisch heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind z. B. monocyclisch-oxacyclische Radikale wie Furyl, z. B. 2-Furyl, oder monocyclisch-thiacyclische Reste, wie Thienyl, z. B. 2-Thienyl.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B. Essig-, Propion-, GIykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2-Phenoxy-benzoe oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder von organischen Sulfon säuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy äthansulfon-, ;.than-1,2-disulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. Hiervon können Monooder Polysalze gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen adrenolytischen Effekt und können als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaudsche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen wirken auch gegen solche Verbindungen, die einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Neben nierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von Blutdruck steigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken.
Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel
EMI2.1
worin R' für einen Niederalkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, steht, jedes der Radikale R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und jede der Gruppen Ra, Ru, Re und Rd für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit dem Atomgewicht zwischen 19 und 80 und Trifluor- methyI steht, und ihre pharmazeutisch anwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel
EMI2.2
in der R' und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere das 1 -[3-Äthoxy-3-(4-methyl-phenyl)-pro- pyl]-3-methyl-4-phenyl-piperazin, oder ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze weisen hervorragende adrenolytische Eigenschaften auf und zeigen keinen bemerkenswerten Effekt auf den Blutdruck.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden, welche diese Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein zweimal reaktionsfähig verestertes N,N-Di (Iiydroxy-alkyl)-N-(3-R-3 Ph-propyl)-amin, worin R und Ph die oben angegebene Bedeutung haben und die reaktionsfähig veresterten Hydroxygruppen durch je 2 oder 3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt sind, insbesondere eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin Ph, R', Z1 und Z2 die vorher gegebene Bedeutung haben und Y für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel X-NH2, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt werden.
Dieses Verfahren kann in bekannter Weise durchgeführt werden. In den Ausgangsstoffen bedeutet Y vornehmlich ein Halogenatom mit einem Atomgewieht zwischen 35 und 80, wie z. B. Chlor oder Brom. Falls notwendig, wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss, in der Atmosphäre eines Inertgases und/oder in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe, nämlich die zweimal reaktionsfähig veresterten N,N-Di-(hydroxy-alkyl)-N-(3-R-3 -Ph- propyl)-amine können z. B. durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters des 3-R-3-Ph-propanols, insbesondere einer Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R', Ph und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem N,N-Di-(hydroxy-alkyl)-amin, in welchem die Hydroxylgruppen durch je 2 oder 3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt sind, insbesondere mit einer Verbindung der Formel
EMI2.5
worin Z1 und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben, und durch Umwandlung der freien Hydroxygruppen im erhaltenen N,N-Di-(hydroxy-alkyl)-N-(3 -R-3 Ph-propyl)- amin mit einem geeigneten Reagens, z. B.
Thionylchlorid, in reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen, z. B. Halogenide, wie Chloride, erhalten werden.
Erhaltene Salze können in die freien Basen, z. B. durch Behandlung mit einem basischen Mittel, wie z. B. ein Alkalimetall-hydroxyd, wie Lithium-hydroxyd, Na triumhydroxyd oder Kalium-hydroxyd, ein Alkalimetall karbonat, wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder -hydrogenkarbonat, Ammoniak oder mit einem Ionenaustauscher, wie Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.
Von den freien Basen können mit Säuren, insbesondere den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren, Salze, z. B. therapeutisch anwendbare Additionssalze, hergestellt werden. Die Umsetzung der Base mit der Säure oder Säurelösung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch. Nach der Isolierung erhält man Mono- oder Polysalze, die auch in der Form ihrer Hydrate vorliegen oder Kristallwasser enthalten können. Die Salze können auch zur Reinigung der Basen hergestellt werden.
Erhaltene Isomerengemische können in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. So kann man z. B. das Gemisch der diastereoisomeren Verbindungen auf Grund von physikochemischen Unterschieden, z. B.
Löslichkeitsunterschieden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, zerlegen. Racemate können in die optisch aktiven d- und l-Formen, nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lö sungsmittels, mit einer der optisch aktiven Formen einer Säure mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, aufgetrennt werden. Für diesen Zweck sind insbesondere die D-Wein-(l-Wein)- und L-Wein-(d-Wein)-säuren, ferner die optisch aktiven Formen der Apfel-, Mandel-, Campher-1O-sulfon- oder Chininsäure geeignet. Die erhaltenen Salze lassen sich in die freien und optisch aktiven Basen und eine optisch aktive Verbindung in ein Säureadditionssalz, gemäss den oben beschriebenen Methoden, überführen.
Vornehmlich werden solche Ausgangsstoffe verwendet, die zu solchen Endprodukten führen, die anfangs als bevorzugte Verbindungen genannt sind.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 8,85 g N,N-Di-(2-chlor-äthyl)-N- [3-(4-chlor-phenyl)-3-äthoxy-propyl]-amin und 4,7 g Anilin in 50 ml Methanol wird in Gegenwart von überschüssigem Natriumkarbonat unter Rühren 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Das feste Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 1-[3-(4-Chlor-phenyl)-3- äthoxy-propyl]-4-phenyl-piperazin, welches bei 1680/ 0,1 mm destilliert wird. Eine Lösung der Base in Äthanol wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Sitha- nol behandelt. Man erhält das 1-[3-(4-Chlor-phenyl) 3 -äthoxy-propyl] -4-phenyl-piperazin-dihydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Äthanol bei 2080 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird z. B. durch Erhitzen eines Gemisches von 3-(4-Chlor-phenyl)-3-äthoxy-propyl amin und Äthylenoxyd im Einschmelzrohr auf 1200 während 12 Stunden und Umsetzung des erhaltenen N [3-(4-Chlor-phenyl)-3-äthoxy-propyl]-N, - di - (2 - hy - droxy-äthyl)-amins mit einer Suspension von pulverisiertem Phosphorpentachlorid in trockenem Chloroform bei erhöhter Temperatur hergestellt.
In analoger Weise lassen sich z.B. die folgenden Verbindungen herstellen: 1 - 3 Äthoxy-3 (4-methyl-phenyl)-propyl]-3 -methyl-
4-phenyl-piperazin, Kp. 182-1840/0,2 mm, dessen
Dihydrochlorid bei 190-1920 schmilzt ; 1 -(3-Äthoxy-3 -phenyl-propyl)-3 -methyl-4-phenyl piperazin, Siedepunkt 168-1700/0,075 mm. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 1940; 1 [3-(4-Chlor-phenyl)-3-äthoxy-propyl]-3-methyl-4 phenyl-piperazin, Siedepunkt 210-2150/0,27 mm.
Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 174-1760; 1 -[3 (Chlor-phenyl)-3 -methoxy-propyl]-3 -methyl-
4-phenyl-piperazin, Siedepunkt 170-1780/0,05 mm.
Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 1840; 1-[3-Isopropyloxy-3-(4-methyl-phenyl)-propyl]-3- methyl-4-phenyl-piperazin, Siedepunkt 146-1540/
0,04 mm. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 1690; ferner 1 -[3-Äthoxy-3-(4-fluorhenyl)-propyU-3- methyl-4-phenyl-piperazin, 1 -[3-(3 -Brom-phenyl)-3 -äthoxy-propyl]-3 -methyl-
4-phenyl-piperazin, 1-[3-(4-Methoxy-phenyl)-3-n-propyloxy-propyl]-3- methyl-4-phenyl-piperazin oder 1 - [3 -Äthoxy-3 -(4-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-3 methyl-4-phenyl-piperazin; 1 -(3 -Äthoxy-3 -phenyl-propyl)-4-phenyl-piperazin,
Kp. 1600/0,15 mm, dessen Dihydrochlorid bei 202-2030 schmilzt;
1 -[3-(4-Chlor-phenyi)-3-methoxy-propyU-4-phenyl piperazin, Kp. 178-1800/0,1 mm, dessen Dihydro chlorid bei 212-2130 schmilzt; 1 -[3-Äthoxy-3-(4-methyl-phenyl)-propyl]-4-(2- pyridyl)-piperazin, Kp. 162-1630/0,25 mm. Sein
Trihydrochlorid schmilzt bei 194-1950; 1-[3-Athoxy-3-(4-methyl-phenyl)-propyl]-4-phenyl
1 ,4-diazacycloheptan; 1-(3-Isopropyloxy-3-phenyl-propyl)-5-phenyl-
1 ,5-diazacyclooctan; 1-[3-Athoxy-3-(2,4-dimetyl-phenyl)-pr (4-chlor-phenyl)-piperazin oder 2, 6-Dimethyl-4-(3-methoxy-3-phenyl-propyl)-1- phenyl-piperazin.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-(3 -R-3 -Ph-propyl)- N'-X-diazacycloalkanen, worin R eine verätherte Hydroxygruppe, Ph und X je einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X zudem einen monocyclischheterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeuten und worin die Stickstoffatome des Diazacycloalkanringes durch je 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes zweimal reaktionsfähig verestertes N,N-Di-(hydroxy-alkyl)-N-(3 -R-3 -Ph-propyl)-amin mit einem Amin X-NH2 umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N,N-Di-(halogen- alkyl)-N-(3-R-3-Ph-propyl)-amin, worin R und Ph die in Patentanspruch angegebene Bedeutung haben, verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-NH2, worin Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R' Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen und Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeuten, jede der Gruppen Z1 und Z2 einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Koh Ienstoffatomen bedeutet, welcher das Stickstoffatom von der Gruppe Y durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, und X die in Patentanspruch angegebene Bedeutung hat, umsetzt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R' für einen Niederalkylrest mit 14 Kohlenstoffatomen steht, jedes der Radikale R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und jede der Gruppen Ra, Rb, Re und Rd für Wasserstoff, Niederalkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einem Atomgewicht zwischen 19 und 80 und Trifluormethyl steht und Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R', Ra und Y die in Unteranspruch 3 angegebene Bedeutung haben, mit Anilin umsetzt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.4 worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit Anilin umsetzt.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.5 worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit Anilin umsetzt.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenji zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.6 worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit 2-Amino-pyridin umsetzt.8. Verfahren nach Patentanspruch oder nach einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.9. Verfahren nach Patentanspruch oder nach einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
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- 1962-03-13 GB GB967062A patent/GB995036A/en not_active Expired
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