CH432539A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen tertiären Aminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen tertiären AminenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Die Erfindung betrdfft ein Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter tertiärer Amine. Sie entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
In dieser Formel bedeutet X Wasserstoff oder 1 bis
3 SubstLtuenten, nämlich Halogen, Alkyl-, Amino-oder
MNitrogruppen. Mit Ausnajhme von 4-Hydroxy-3-meth- oxy-oder von 3, 4-Dimethoxygruppen kann X auch Alkoxy- oder Hydroxgruppen bedeuten, R1 und Ra können gleich oder verschieden sein und Alkyl-, Oxy alkyl-, Aryl-oder Aralkylguppen be, deuten ader mit oder ohne weiteres Heteroatom zu einem heterocyclischen Ring verbundem sein.
Y bedeutet einen geradlinigen oder verzweigten Alkylnest, einen Aryl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest.
Das erfindungsgemasse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Acetonitrle der allgemeinen Formel
EMI1.2
in wasserfreiem organischem Lösungsmittel mit einem Grignarderagens der allgemeinen Fromel hal-Mg-Y um- setzt und das Reaktionsprodukt durch Ansäuern zersetzt, oder Aminoacetonitriele der allgemeinen Formel
EMI1.3
in. wasserfreien organischen Lösungsmitteln mit Phenyl- magnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel
EMI1.4
umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Ansäuern zer- setzt.
In der deutschen Patentschrift 963 424 sind tertiäre
Amine genannt, die durch Umsetzung von Amine aceto, nitrilen mit Organomagnesiumhalogeniden darge- stellt werden. Es sind, analkgeitsch und spasmoytisch wir kende Substanzen. Bei, den erfindungsgemäss hergestell- ten Substanzen handelt es sich um wertvolle blutdruck- steigernde Verbindungen, teilweise ohne anderen blut- drucksteigernden Therapeutika anhaftende unerwünschte
Nebenwirkungen.
In der deutschen Patentschrift Nr. l 088 962 sind tertiäre Amme genannt, die durch Umsetzung von Benz- ylmagnesiumhalogeniden mit Pyrrolidino-carbonsäure nitrilen dargestellt werden. Sie unterscheiden sich von den erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen dadurch, da. sich PhenylrestundtertiäreAminogruppen nicht am gleichen Kohlenstoffatom befinden. Die der vorlie genden Erfindung gemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich bei ausgeprngter blutdrucksteigernder Wir kung durch eine geringe Toxizität aus.
Hierbei kann die blutdrucksteigende Wirkung zwar mit einer starken zentral stimulierenden Wirkung einhergehen, doch wurden auch erimdungsgemäss hergestellte Substanzen aufge funden, denen bei starker blutdrucksteigernder Wirkung dieser in der Therapiehäufigunerwünschtezentral er regende Effekt fehlt.
Für die therapeutische AnwendXg ist es möglich und vielfach notwendig, die erhaltenen tertiären Amine in an sich bekannter Weise mit Säuren oder quaternisie renden Mitteln zu behandeln.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläu- tern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 I-Pyrrolidino-l-p-tolylbutan
Zu 3, 8 g Magnesiumspänen werden 19, 7 g n-Propyl- bromid in 15 cm3 absolutem Äther langsam zugetropft.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man unter Eisküh lung 26, 9 g g Pyrrolidino-p-tolylacetonitril in 10 cm3 ab solutem Äther zufliessen. Nach Abklingen der heftigen
Reaktion wird noch 3 Stunden erhitzt. Man lässt ab kühlen und zersetzt das Reaktionsprodukt mit Eis und
Salzsäure. Die ätherische Schicht wird noch mit Salz säure ausgeschüttelt und verworfen. Die vereinigten slaz sauren Schichten werden mit Natronlauge. alkalisch ge macht. Das sich. abscheidende Öl wird in Äther aufge- nommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verjagen des Äthers wird die Base. im Vakuum destil- liert. Man erhält 17,9 g eines fast farblosen Öls. Kp0,5 =
114-125 . Das Hydrochlorid schmilzt bei 189 .
Für die Base : berechnet ( /o) : C 82, 88 H 10, 67 N 6, 45 gefunden(%) : C 82, 94 H 10, 58 N 6, 84
Beispiel 2 1-Piperid3no-1-phenylbutan
Zu 1, 9 g Magnesiumspänen lässt man 12, 6 g Brombenzol in 20 cm3 absolutem Ätjher langsam zufliessen.
Nach Beendigung der Spontanreaktion wird zu Vollendung der Umsetzung einige Zeit unter Rückfluss erhitzt. man lässt abkühlen und fügt 11 g α-Piperidno-valeroni- tril, in absolutem Äther gelöst, hinzu. Man erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluss und arbeitet dann das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf.
Man erhält 9,2 g eines elicht gelbilchen Öls. Kp0,2 = 95
110 Das Hydrochlorid ist eine farblose Substanz vom Fp. = 227 .
Für das Hydrochlorid ber. (%) : C 70, 96 H 9, 99 N 5, 52 Cl 13, 95 gef. (%) : C 70,08 H 9, 75 N 5, 81 Cl 13, 90
Beispiel 3
1-Pyrrolidino-1-p-chlorphenylpropan
Zu der aus 24,9 g Magnesiumspänen und 113,6 g Äthylbromid in 165 cm3 absolutem Ätjher hergestellten Grignardverbindung werden 114, 5 g Pyrrolidino-p- chlorphenylaceto'nitril in 130 cm absolutem Äther zu- getropft. Nach Abklingen der heftigen Reaktion wird noch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
Der Kip,,, der leicht gelblichen Base beträgt 114-115 .
Man erhält eine Ausbaute von 82 g (70, 7%). Das farblose Hydrochlorid schmilzt. bei 200 , nach zweimaligem Um kristallisieren bei 205 .
Fiir das Hydrochlorid be.(%) : C 60, 02 H 7, 30 Cl 27, 30 N 5, 38 gef.(%): C 59, 80 H 7, 49 Cl 27, 6, 7 N 5, 13
Beispiel 4 1-(3-Hydroxypiperidino-)-l-phenylpropan
Zu dem ; aus 2, 7 g Magnesiumspänen und 12g Äthylbromid in 32, 6 cm ? wasserfreiem Äther bereiteten Grig- nardreagens lässt man 28,3 g 3-Hydroxypiperidinophenylacetonitril in 44 cm3 wasserfreiem toluol langsam zufliessen. Sobald die sehr heftige Reaktion nachlasst, wird noch 15 Minuben, erhitzt. Dann wird der Äther abdestilliert und noch 11/2 Stunden lang erhitzt. Die wei- tere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben.
Kp0.15 = 142-145 .
Beispiel 5 1- (4-Methylpiperazino-)-l-phenylbutan
Zu 3,7 g mangesiumspänen werden 18,9 g n-Propylbromid in 11,4 cm3 absolutem Äther langsam zugetropft.
Sobald die Reaktion nachlässt, lässt man 27,8 g Methylpiperazino-phenylacetonitril in 51,5 cm3 wasserfreiem Toluol zufliessen. Nach Beendigung der sehr heftigen Reaktion wird noch 15 Minuten erwärmt. Der Äther wird dann abdestilliert. Das violett gefärbte Reatkonsgemsich wird dann noch 1¸ Stunden unter Rückfluss gekocht und wie in beispiel 2 aufgearbeitet. Kp0,1 = 106 120 .
Für die Base berechnet ( /o) : C 77, 5 H 10, 42 N 12, 66 gefunden (%) : C 76, 52 H 10, 46 N11, 89
Beispiel 6
1-Diäthylamino-1-phenylpropan
Zu der aus 3, 9 g Magnesiumspänen und 17, 6 g Athylbromid in 25 cm3 absolutem Ather hergestellten Grignardveribundung lässt man 26, 7 g diäthylamino phenylacetomitrilin20cmÄtherzufliessenundkocht nach Beendigung der heftigen Reaktion noch 3 Stunden lang unter Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt, wie bei Beispiel 2 beschrieben. Kpl2 = 107-119 . Ausbeute : 15, 7 g.
Beispiel 7
1-Hexamethylenimino-1-phenylpropan
Man bereitet aus 1,9 g magnesiumspänen und 8,6 g Äthylbromid eine Grignardverbindung in 15 cm3 absolutem Äther und lässt 14,3 g hexamethylenimino-phenylacetonitril in 10 cm3 ? wasserfreiem Äther zufliessen. Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich. Kp0,05 = 98 .
Beispeile weiterer nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestelter Amine sind folgende: 1-Pyroolidino-1-phenylbutan Kp0,02 = 84-85
Hydrochlroid Fp = 198-200 1-Pyrrolidino-1-phenyläthn Kp0,4 = 80-87
Hydrochlorid Fp = 158 1-Pyrrolidino-1-tolylpropan Kp2,5 = 127-137 1-Pyrrolidino-1-p-chlorphenyläthan Kp0,3 = 100-111 .
hydrochlorid Fp = 186,5 1-Pyrrolidino-1-p-chlorphenylbutan Kp0,1 = 108-110
Hydrochlorid Fp = 209 1-Pyrrolidino-1-o-chlorphenyläthan Kp0,1 = 90-98 1-Pyrrolidino-1-o-chlropheylpropan Kp0,4 = 102-108 1-Pyrrolidino-1-o-chlorphenylbutan Kp0,6 = 110-118 1-Pyrrolidino-1-o-chlorphenylpentan Kp0,03 = 121-125
Hydrochlorid Fp = 236,5 1-Pyrrolidino-1-p-chlorphenyl-2-methylpropan
Kp1 = 116-125
Hydrochlorid Fp = 205 1-Pyrrolidino-1-p-tolylpropan Kp0,02 = 105-118
Hydrochlorid Fp = 234 1-Pyrrolidino-1-o-chlorphenylpropan Kp0,01 = 103-108
Hydrochlordi Fp = 250 1-Pyrrolidino-1-anisylpropan Kp0,3 = 111-114
Hydrocyhlorid Fp = 149 1-Morpholino-1-phenylpropan Kpl, 4 = 124-130 HydroehloridFp = 212 1-(2-(methylpiperidno-)-1-phenylpropan
Kp0.0 = 109-111 1-Pyrrodlidino-1-phenylpentan Kp0,1 = 106-110
Hydrochlorid Fp = 178 1-Pyyrolidino-1-phenhylisobutan Kp0,
4 = 91-98
HydrochloridFp = 196, 5 l-Pyrrolidino-1-p-chlorphenyl-3-methylbutan
Kp0. = 118-120
Hydrochlorid Fp = 246 1-Pyrrolidino-1-m-chlorphenpropan Kp0,2 = 107-110 HydrochloridFp==146 l-Pyrroliduio-l-.phenyl-3-me.thyIbutanKpia=149-151
Hydrochlorid Fp 252 l-Piperidino-l-p-chlorphenylpropan Kpo l = 115-118 Hydro.oM.oridFp = 228 1-Pyrrolidino-1-p-chlrophenylbuten Kp0,2 = 112-122
Hydrochlrodi Fp = 245 l-Piperidmo-l-p-chlorph & iiyl-3-!m:
ethylpropan
Kp0,2 = 127-130
Hydrochlorid Fp = 225 1-Pyrrolidino-1-o-chlropehnyläthan Kp0,1 = 91-93 hydrochlorid Fp = 177 1-Piperidino-l-phenylpentanKpoi = 113-117 HydrochloridFp=198 1-Pyrrolidino-1-p-methoxy-phenylpropan
Kp0.
= 114-116 l-(2Methylpiperidmo-)-l-phenylbutan
Kp0.04 = 104-105 Hydrochlorid Fp = 207 1-MorphoImo-l-ochlorphenyläthanKpig==156 HydrochloridFp = 216, 5 1-(2-Methylpiperidino-)-l-phenylpentan Kpo os = 102 l-(2-Mefhylpiperidino-)-1-o-ohlorphenyläthan
Kpl4 = 95-105 1-Diäthylamino-l-o-chlorphenylpropan Kp0,1 = 88-90 1-HexamethyIenimmo-l-ochlorphenyläth.aii
Kp0,07 = 99-101 1-Pyrrolidino-1-p-methoxyphenylbutan Kp0,
2 = 110 HydroohloridFp = 209 1-Pyrrolidino-1-m-chlorphenylbutan Kpo 4 = 115-116
Hydrochlorid Fp = 215 1-Pyrrolidino-1-p-methoxyphenylpropan Kpo2 = 120 lPiperidino-m-'chlorph & nylbutanKpa==144-147
Hydrochlorid Fp = 209 1-(4-Methylpiperdiino-)-1-phenylpropan
Kp0,1-0,2=105-110
Hydrochlorid Fp = 196 l-i (4-Methylpiperidino-)-1-p-chlrophenylpropan
Kp0,3 = 140-149
Hydrochlroid Fp = 243 1-(4-Methylpiperdino-)-1-p-chlrophenylbutan Kapo, = 165-167
Hydrochlorid Fp = 248 8 1-(3-Methylpiperdino-)-1-p-chlrophehylproapn Kpo, = 118-126
Hydrochlorid Fp = 204 1-1 (3-.M & thylpiperi)dino-)-l-p-chlorphe)
iylbutan
Kp0,05 = 126-127 HydrocMoridFp=219 1-Morpholino-l-phenylbutan Kp0,1 = 107-109
Hydrochlorid Fp = 228, 5 1-Morpholino-1-o-chlrophenylpopran Kp0,1 = 122 l-Morpholino-l-o-chlorphenylbutan Kp 0,2 = 141 l-Morpholino-l-p-chlorphenylpropan Kpo, 2 = 147-151
Hydrochlorid Fp= 231
Claims (1)
1-Diäthylamino-1-p-chlrophenvläthan Kp4 = 131-135 1-Diäthylamino-l-p-chlorphenylpropan Kpo, 2 = 88 HydrocbloridFp = 150 1-Diäthylamino-dp-tolylpropanKp = 130-135 hydrochlroid Fp = 149
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur HerstellungtertiärerAmme und deren Salze der allgemeinen Formel
EMI3.1
in der X Wasserstoff oder 1 bis 3 Suihstituenten, näm- lich Halogen, Alkyl-, Amino-oder Nitro, gruppen und, mit Ausnahme von 4-Hydroxy-3-methoxy-oder von 3, 4-DimethoxygruppenauchAlkoxy-oder Hydroxy gruppen bedeutet,
wobei Ri und R2 gleich oder ver schieden sind und Alkyl-, Oxyalkyl-oder Aralkylgrup- pen bedeuten oder mit oder ohne weiteres Heteroatom zu einem heterocyclischen Ring verbunden sind, wobei ferner Y einen geradlinigenoderverzweigten Alkylrest, emen Aryl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest bedeutet, da- durch gekennzeichnet,
dass man entweder Acetonitrile der allgemeinen Formel
EMI3.2
in wasserfreiem organischen Lösungsmittel mit einem Grignaidreagens der allgemeinen Formel Hal-Mg-Y um- setzt und das Reaktionsproduht durch Ansäuern zersetzt oder Aminoaeetonitrile der alAgemeinen Formel
EMI3.3
in wasserfreiem organischen Lösungsmittel mit Phenyl- magnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel
EMI3.4
umsetzt und das ReaktionsproduktdurchAnsäuern zersetzt.
UNTERANSPRUCH Verfahren nach Palentanjspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene tertiäre Amin mit Säu- ren behandelt.
PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten tetiären Aminen zur Herstellung entsprechemder quatemärer Ammoniumsalze, da- durch gekennzeichnet,dass man die tertiären Amine mit Quartemisierungsmittem behandelt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEH0042619 | 1961-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH432539A true CH432539A (de) | 1967-03-31 |
Family
ID=7154922
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH444266A CH432539A (de) | 1961-05-17 | 1962-05-17 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen tertiären Aminen |
| CH599062A CH421127A (de) | 1961-05-17 | 1962-05-17 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen tertiären Aminen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH599062A CH421127A (de) | 1961-05-17 | 1962-05-17 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen tertiären Aminen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH432539A (de) |
| DE (1) | DE1445074A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2173648A1 (de) * | 1972-01-14 | 1973-10-12 | Bottu |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2052922A1 (en) * | 1969-03-14 | 1971-04-16 | Sarath | 2-alpha morpholino benzylanilines - tranquillisers |
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- 1961-05-17 DE DE19611445074 patent/DE1445074A1/de active Pending
-
1962
- 1962-05-17 CH CH444266A patent/CH432539A/de unknown
- 1962-05-17 CH CH599062A patent/CH421127A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2173648A1 (de) * | 1972-01-14 | 1973-10-12 | Bottu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH421127A (de) | 1966-09-30 |
| DE1445074A1 (de) | 1968-12-05 |
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